TNF-α e IL-1 no muestran relación estructural entre sí ni tienen los mismos receptores, pero biológicamente desempeñan la misma función en la inmunidad natural. Los IFN cumplen también un importante papel en la inmunidad frente a virus. De todos modos, son citoquinas involucradas en el inicio de la inmunidad celular y humoral.
TNF-α e IL-1 realizan diversas funciones en el organismo no relacionadas con la inmunidad como la promoción directa del creci- miento y diferenciación de las células B, activación de neutrófilos y macrófagos, estimulación de la hematopoyesis y de otras líneas celulares.
Inmunológicamente son muy importantes por su acción pro-inflamatoria y por la activación de linfocitos Th cuando estas cito- quinas son liberadas por la APC. Las citoquinas actúan además de manera autocrina sobre la APC induciendo la expresión de diversas moléculas de adhesión como IFNγ y HLA-II que incrementan la eficiencia en la unión APC-Th y en consecuencia mejoran la activación de los linfocitos Th. Además, también las citoquinas actúan paracrinamente sobre Th aumentando la secreción de IL-2 y la externalización de los receptores para IL-2 e IFNγ; en definitiva, estos mecanismos buscan iniciar las respuestas tanto inmunes como celulares.
Uno de los principales efectos de estas citoquinas es la inducción de la respuesta de fase aguda, cuyos efectos se ven aumenta- dos por la acción sinergista de IL-6, que de por sí produce efectos mayores que el de las otras dos citoquinas. La acción de TNF-α e IL-1 produce la liberación de glucocorticoides por interacción con la vía endocrina hipofisiaria.
TNF-α
El prototipo de citoquina de inmunidad innata es el TNF-α (Factor de Necrosis Tumoral). Esta molécula fue descubierta por Ehr- lich, quien observó que cuando un tumor de un animal se trasplantaba a otro, el tumor proliferaba también en el segundo ani- mal, pero también observó que en algunos animales el tumor era suprimido, por lo que concluyó que existía alguna clase de respuesta inmune que destruía al tumor.
Tomó tumores rechazados de animales, los machacó e inyectó el suero en tumores de otros animales, observando que estos se necrosaban. A la molécula que supuestamente obraba la destrucción del tumor la denominó factor de necrosis tumoral. Más tarde se descubrió que esta molécula realmente no actuaba tal y como se pensaba, y su misión no era la de destruir tumores. De hecho, dentro de la superfamilia de los TNF podemos encontrar moléculas tales como el CD40 y el FasL.
Su misión es neutralizar los primeros momentos de las infecciones bacterianas, privando de nutrientes al patógeno. En el labora- torio se puede realizar la reacción hemorrágica localizada de Shwartzman: se inocula LPS en un tejido con macrófagos, que ante este antígeno liberan TNF-α. Esta citoquina produce la liberación de prostaglandinas e IL-6, lo que causa la formación de trombos y el corte del suministro sanguíneo local. Posteriormente, los restos tisulares son fagocitados por neutrófilos procedentes de capilares adyacentes. Una reacción similar es realizada por IL-1.
El TNF-α activa las respuestas de las siguientes células:
Neutrófilos
Linfocitos T
Linfocitos B
Tejido adiposo → lipolisis INF
Los interferones (INF) son producidos por monocitos/macrófagos y células infectadas por virus. No actúan sobre partículas víri- cas, sino sobre células infectadas por virus convirtiendo la célula huésped en inhóspita para la replicación viral.
La unión del INF con su receptor produce un aumento en la síntesis moléculas de HLA-I en células infectadas (autocrino) para que sean reconocidas por linfocitos T para su destrucción. Además, los INF producen un aumento en la secreción de INF-γ en una vía independiente de IL-2 para aumentar la acción de macrófagos y linfocitos T.
También producen un aumento en la síntesis de moléculas que interfieren la replicación vírica en las células vecinas: 2´- 5´oligoadenilato sintetasa (2-5A) y la Proteínas Kinasa Dependiente de RNA o RNA PKR.
En concreto, el INF-γ es una citoquina inmunorreguladora de gran importancia. Es secretada característicamente por linfocitos Th1, aunque también es posible que sean secretadas por linfocitos T y NK, entre otras. Induce la externalización de MHC-II en las APC profesionales y activa potentemente macrófagos, NK y células endoteliales. Su función es sinergista del TNF-α y bloquea la
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acción de la IL-4 inhibiendo la producción desde los linfocitos Th2 y bloqueando directamente los efectos de IL-4 sobre las células vecinas. En este caso el INF-γ es una citoquina que activa la respuesta inmune adaptativa, al igual que la IL-2, por ejemplo.
IL-2
La IL-2 es un factor de crecimiento paracrino y autocrino secretado por linfocitos T activados cuya función es esencial para la proliferación tipo clonal de linfocitos T, secreción de citoquinas y activador de las funciones de linfocitos B, macrófagos y NK; por ello, es imprescindible para iniciar los procesos de inmunidad adquirida. Al mismo tiempo, es una citoquina que limita las res- puestas de esta inmunidad y produce la apoptosis de linfocitos T que se hayan activado repetida o prolongadamente. Por ello, inicia las respuestas inmunes pero las limita en tiempo e intensidad. Su acción es muy corta en el tiempo, por lo que su acción suele estar limitada a ser paracrina o autocrina.
Son principalmente secretadas por linfocitos Th, aunque también se secretan discretamente en linfocitos Tc y NK. IL-2R
El receptor de IL-2 o IL-2R es de alta afinidad y se compone de 3 subunidades integrales de membrana: α, β, γ. De por sí, la cade- na α tiene una afinidad media por IL-2, pero es incapaz de transmitir señales, mientras que β y γ sí son capaces de realizarlo independientemente aunque sus afinidades son bajas e indetectables, respectivamente. Por ello, en la célula se expresa el hete- rodímero β/γ, capaz de transmitir la señal teniendo una alta afinidad por la IL-2 ;lo mismo ocurre con el heterodímero α/β, pero en la célula T en reposo sólo aparece el primer heterodímero. Así, la célula T en reposo expresa sólo el heterodímero β/γ, hasta que un antígeno o mitógeno policlonal active al linfocito T y se produzca la externalización de la subunidad α; entonces, se en- samblan las 3 subunidades y se forman trímeros de alta afinidad durante 2-3 días, el tiempo que dura el pico proliferativo de los linfocitos T. Se dejan de expresar los receptores pasados unos días para garantizar que las células se vuelvan refractarias a IL-2 para terminar de por sí la proliferación clonal.
Los NK expresan el IL-2R; en caso que se una IL-2, aumenta su actividad citotóxica y la liberación de citoquinas y quimiocinas.
Los linfocitos B también expresan el IL-2R que, al unir IL-2 produce la liberación de grandes cantidades de Ig (hasta 2 o 3 veces más de la cantidad requerida para obtener respuestas de los linfocitos T).
IL-12
Es producida básicamente por las APC (monocito/macrófago y células dendríticas). Estimula la proliferación y la función citotóxi- ca de los Tc y NK y la conversión de Th0 en Th1. Pertenece a la inmunidad adaptativa celular, aunque también forma parte de la inmunidad innata.
IL-4
Estimula a los linfocitos B y favorece la síntesis de Inmunoglobulinas (desplaza la respuesta hacia el componente humoral). Aun- que básicamente la producen los Th, los basófilos / mastocitos también pueden producirla.
IL-6
Promueve la síntesis de anticuerpos en las células plasmáticas y también en linfocitos B. También tiene efectos en otras células como los hepatocitos. Su principal acción es sinergista a TNF-α e IL-1.
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IL-13
Promueve específicamente la síntesis de IgE.
IL-10
Básicamente inhibitoria; (aunque puede favorecer las respuestas humorales de IgA), inhibe tanto las respuestas celulares como la síntesis del resto de las inmunoglobulinas; es liberada por los linfocitos TR.
TGF-β
Inhibe tanto las respuestas humorales como las celulares. Además de TR, también la pueden secretar células no inmunológicas.