(ii) Receptor GABA A : El GABA y el enzima responsable de su síntesis, la ácido glutámico
6. TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD ESOFÁGICA
Los trastornos motores de la porción esofágica de músculo liso pueden clasificarse de diversas maneras: (i) por la presencia de hipo- ó hipermotilidad; (ii) en función del síntoma principal; (iii) por el síndrome clínico; (iv) por hallazgos de motilidad esofágica; (v) por transporte esofágico del bolus; (vi) por fisiopatología; ó (vii) por la zona anatómica de mayor implicación. Las clasificaciones más recientes utilizan los elementos fisiopatológicos que causan estas alteraciones como mecanismo de ordenación.
También, en la actualidad, se ha descrito la Clasificación de Chicago para los trastornos motores esofágicos diagnosticados con manometría de alta resolución (Bredenoord et al., 2012). Esta clasificación se encuentra actualmente en fase de validación y aunque abre un extraordinario campo de interés para la motilidad esofágica a nivel clínico, no es objeto de discusión en esta tesis.
6.1 Clasificación fisiopatológica de los
trastornos de la porción de músculo
liso esofágico
Basados en el tipo de inervación afectada, los trastornos de la motilidad esofágica pueden clasificarse, en líneas generales:
(i) Trastornos de la inervación inhibitoria (nitrérgica); ó (ii) Trastornos de la inervación excitatoria (colinérgica ó no-colinérgica).
(i) Trastornos de la inervación inhibitoria: son aquellos trastornos asociados con una función reducida ó incrementada de la misma: i.1) Una función nerviosa inhibitoria disminuida/reducida incluye tanto al espasmo esofágico difuso cuando la reducción es parcial y está implicado, principalmente, el EB, como a la acalasia, cuando la reducción es completa y están implicados el LES y el EB; i.2) Una función incrementada de los nervios inhibitorios nitrérgicos se manifiesta mediante las relajaciones transitorias del esfínter
esofágico inferior (TLESR) y LES hipotenso.
Ambas anormalidades están asociadas con la
enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD).
(ii) Trastornos de la inervación excitatoria: son aquellos que pueden incluir aquellos trastornos asociados con una función reducida ó incrementada de la misma: ii.1) Manifestaciones de una función nerviosa excitatoria disminuida/reducida son similares a aquellas que presentan una función miogénica disminuida. Incluyen la peristalsis
“hipotensiva” en el esófago y LES hipotenso y LES con un reflejo contráctil pobre. Todas estas
anormalidades están asociadas con el GERD; ii.2) Los nervios excitatorios con una función incrementada, podrían ser responsables de las
contracciones peristálticas esofágicas hipertensas / hipertensivas (esófago en cascanueces) ó LES hipertensivo y LES hiper contráctil (Paterson et
al., 2006) (Figura 13).
Figura.13-Clasificación fisiopatológica de los trastornos motores de la porción esofágica de músculo liso. DES, espamo esofágico difuso; TLESR, relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (Adaptada de Paterson et al., 2006).
Síntomas Trastornos clínicos Diagnosis Manométrica Tránsito Esofágico Fisiopatología Localización anatómica Disfagia y
dolor torácico Acalasia Acalasia Muy lento
↓Nervios
Inhibitorios
Esófago torácico, LES
DES DES Lento ↓Nervios
Inhibitorios Esófago torácico Peristalsis Hipotensiva Lento (posicional) ↑Nervios Inhibitorios ↓Nervios Excitatorios ↓Miogénico Esófago torácico Ardor de estómago y regurgitación
GERD TLESR Reflujo
↑Nervios Inhibitorios LES LES Hipotensivo Reflujo ↑Nervios Inhibitorios ↓Nervios Excitatorios ↓Miogénico LES Reflejo de contracción de LES disminuido Reflujo ↓Nervios Excitatorios ↓Miogénico LES Peristalsis Hipotensiva Lento (posicional) ↑Nervios Inhibitorios ↓Nervios Excitatorios ↓Miogénico Esófago torácico Dolor torácico (¿disfagia?) Peristalsis Hipertensiva (Esófago en cascanueces) Normal ↑Nervios Excitatorios Esófago torácico LES hipertensivo Normal ↑Nervios Excitatorios LES LES hipercontráctil Normal ↑Nervios Excitatorios LES
Tabla.1- Muestra la correlación entre la presentación/tipo clínico del trastorno motor (primario ó secundario) y las vías motoras afectadas propuesta por William G Paterson (Porción esofágica de músculo liso) (Adaptada de Paterson et al., 2006).
6.1.1
Trastornos
de
la
inervación
inhibitoria
ACALASIA
La acalasia es un trastorno motor causado por una degeneración de las neuronas del MP intramural. Se debe a una influencia neuronal inhibitoria deficiente que implica tanto al EB como al LES.
Se caracteriza por la presencia de contracciones no-peristálticas en el segmento de músculo liso esofágico, pérdida de la secuencia peristáltica de las contracciones esofágicas debido a la pérdida del gradiente de latencia de las mismas.
Así como de una relajación del LES ausente o incompleta como respuesta a la deglución, hecho que la distingue de otros trastornos con aperistalsis (Clavé & Castellvi, 2004).
Está causada por una pérdida de neuronas en el MP. En las fases iniciales de la enfermedad se pierden, predominantemente, las neuronas inhibitorias que contienen VIP (Aggestrup et al., 1983; Sigala et al., 1995) y la sintasa de NO (Lui et al., 1997; Mearin et al., 1993), pero cuando la enfermedad está en una fase avanzada también se perderían las neuronas excitatorias que contienen ACh (Wattchow & Costa, 1996).
Las causas propuestas para la acalasia
degeneración neuronal, infección viral, herencia genética y enfermedad autoinmune. Se ha sugerido que la lesión inicial del esófago, quizá una infección viral o algún factor medioambiental, produciría la inflamación del MP. Dicha inflamación causaría una respuesta autoinmune en la población susceptible predispuesta genéticamente. Posteriormente, la inflamación crónica destruiría las células gangliónicas mientéricas inhibitorias produciendo un síndrome clínico de acalasia
idiopática (Park & Vaezi, 2005).
Los síntomas que presenta son disfagia, dolor torácico y regurgitación.
DES (Diffuse esophageal spasm)
El espasmo esofágico difuso (DES) es un trastorno de los nervios inhibitorios que causa una inhibición deglutoria deficiente induciendo contracciones simultáneas no-peristálticas en la porción esofágica de músculo liso. Pueden darse de forma espontánea ó en respuesta a la deglución. Las contracciones inducidas por deglución pueden tener una tensión normal, incrementada ó disminuida. La relajación del LES suele ser normal, aunque puede producirse una disfunción de la misma en menor grado (Paterson et al., 2006).
No se conoce bien la patología del DES. Los pocos estudios histopatológicos disponibles muestran una degeneración neuronal irregular localizada en los procesos nerviosos, y no en los cuerpos celulares nerviosos (como es el caso de la
acalasia). Konturek et al., demostraron que los
pacientes con DES presentaban una disfunción en la síntesis o degradación del NO endógeno (Konturek et al., 1995). También se desconoce su etiología. Se piensa que, al menos en algunos pacientes, podría representar el estadio inicial de una enfermedad de denervación del MP, ya que este trastorno puede evolucionar a acalasia clásica.
Los síntomas más usuales son disfagia a sólidos y líquidos y dolor torácico.
TLESR (Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation)
Se denomina TLESR al reflejo de las
relajaciones transitorias del LES (TLESR) que se
produce de forma no asociada a la deglución ó a peristalsis esofágica. Es un reflejo vago-vagal mediado centralmente, se activan las vías sensitivas que van hacia el núcleo del tracto solitario (NTS) y se activa después la vía eferente del núcleo motor dorsal (DMV) del nervio vago que inerva al MP, donde hace sinapsis con las MNs inhibitorias y excitatorias que inervan el LES.
El TLESR es el mecanismo fisiológico por el que se permite eliminar los gases del estómago (eructo) y por el que se produce el reflujo gastroesofágico en la población sana (reflujo
fisiológico). Sin embargo, cuando la frecuencia de las TLESR se ve incrementada puede conducir a la
enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD).
Las TLESR están asociadas, más a menudo, con episodios de reflujo gastroesofágico en presencia del LES con un tono reducido (hipotenso) (Clavé et al., 1998).
6.1.2
Trastornos
de
la
inervación
excitatoria y del músculo liso
Hipertensivo
PERISTALSIS ESOFÁGICA HIPERTENSIVA
(ESÓFAGO EN CASCANUECES),
LES HIPERCONTRÁCTIL Y LES HIPERTENSO La peristalsis hipertensiva (también conocida como Esófago en cascanueces, “nutcracker esophagus”), la hipertensión del LES
aislado y el LES hipercontráctil son diagnósticos
manométricos que presentan una importancia clínica no suficientemente clara.
Se diagnostican cuando la amplitud de las contracciones peristálticas, la post-contracción (after-contraction) del LES ó la presión basal del LES excede los valores normales.
El gradiente de latencia está preservado, así que no es probable que estos trastornos impliquen una pérdida de inervación inhibitoria nitrérgica sino que se debe a una hiperactividad de los nervios excitatorios ó a una hiperactividad de respuesta del músculo liso a los nervios excitatorios. El estudio inmunohistoquímico de pacientes con esófago en cascanueces demostró que presentan un número de
neuronas mientéricas inmunoreactivas a la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) mayor de lo habitual, la ratio ChAT/NOS era significativamente mayor tanto en el MP como en el músculo circular. Existe un desequilibrio entre la inervación excitatoria e inhibitoria del esófago (Kim et al., 2008).
Es importante subrayar que, tanto la
peristalsis hipertensiva como la hipertensión del LES aislado, son anomalías manométricas y no
entidades clínicas con secuelas funcionales predecibles. De hecho, pueden ser fenómenos transitorios relacionados con el estrés. Aunque la anomalía manométrica más común encontrada en pacientes con dolor torácico sea la peristalsis
hipertensiva, raramente coincide el dolor torácico
con los incrementos en la amplitud de la contracción. Se cree que las contracciones hipertensivas son un probable epifenómeno, ó un indicador de hipersensibilidad o un esófago hiper- reactivo (Paterson et al., 2006).
Hipotensivo
PERISTALSIS ESOFÁGICA HIPOTENSIVA
El esófago hipotensivo se caracteriza por una presión basal del LES reducida y unas contracciones peristálticas esofágicas de baja amplitud (< 30 mmHg), por debajo de ese valor el tránsito esofágico y el aclarado de contenido refluido son inefectivos. El tono basal reducido del LES favorece el reflujo gastroesofágico causando
GERD. A menudo, las contracciones peristálticas
hipotensivas están asociadas con contracciones no- peristáticas hipotensivas. Las contracciones esofágicas hipotensivas también se conocen recientemente como motilidad esofágica inefectiva, particularmente en el contexto de pacientes con reflujo gastroesofágico.
La fisiopatología de la peristalsis hipotensiva o de las contracciones no-peristálticas
puede implicar la supresión de la actividad excitatoria colinérgica o una fuerza defectuosa de la contracción del músculo circular (atrofia muscular). Una influencia colinérgica reducida causa tanto reducciones en la fuerza de la contracción como la pérdida de la secuencia peristáltica. Entre el 25-40% de los pacientes con GERD presentan peristalsis con alteraciones secundarias de la motilidad del cuerpo esofágico caracterizadas por ondas esofágicas de magnitud disminuida ó por la interrupción de la progresión de la onda peristáltica esofágica hasta el esófago distal (breaks).
No se sabe si es el resultado o la causa de la esofagitis por reflujo. Causas secundarias de las
contracciones esofágicas hipotensivas incluirían el
uso de fármacos con efectos anticolinérgicos, enfermedad vascular del colágeno (incluyendo
escleroderma) y enfermedades infiltrativas (amiloidosis).
El síntoma que presentan es disfagia a sólidos debido a un tránsito defectuoso de la comida deglutida porque las contracciones peristálticas no tienen la fuerza necesaria para ocasionar una propulsión esofágica eficaz (Paterson et al., 2006). LES HIPOTENSIVO
Se caracteriza por un tono basal del LES reducido, de manera que el gradiente de presión entre el fundus gástrico y el LES es menor de 10mmHg. Esto puede causar reflujo del ácido gástrico hacia el esófago cada vez que la presión del estómago sobrepasa la del LES. Aunque la causa de la hipotensión del LES puede ser una disfunción del mecanismo colinérgico que regula la presión del LES (Higgs et al., 1976), muchos casos están causados por un tono miogénico del LES defectuoso. Puede producirse por miotomía quirúrgica ó dilatación para la acalasia, por inflamación (esofagitis) asociada al reflujo. Los
casos graves de GERD presentan, a menudo, LES
hipotenso (Paterson et al., 2006).
6.1.3 Esófago Escleroderma
El esófago escleroderma es parte de un trastorno del tejido conectivo, que lleva a la atrofia del músculo liso esofágico con la consiguiente pérdida del tono del LES y de la peristalsis esofágica. De lo trastornos motores secundarios que afectan al esófago, es uno de los más importantes.
La patología se caracteriza por una atrofia del músculo liso del esófago y del LES con una deposición de colágeno asociada entre las fibras de músculo liso. Se desconoce su etiología, pero se cree que debe ser de naturaleza autoinmune.
Existen evidencias de disfunción neuronal en la fase inicial del esófago escleroderma, posiblemente debido a la microcirculación defectuosa hacia las neuronas intramurales. Posteriormente, se da una marcada atrofia del músculo liso esofágico con una fibrosis importante. Ésto produce una pronunciada hipotensión del LES y una pérdida de las contracciones peristálticas en el segmento de músculo liso esofágico. Debido al escaso tono del LES y al defectuoso aclarado esofágico, normalmente, se produce reflujo.
Los pacientes pueden presentar síntomas ó no presentarlos, ó tener síntomas de reflujo, dolor torácico y regurgitación de ácido. También es común la disfagia. Muchos pacientes tienen asociado el fenómeno Raynaud. También pueden tener síntomas respiratorios (Paterson et al., 2006).
6.1.4 LES incompetente y GERD
El LES incompetente es una de las causas más importante de los mecanismos de barrera antirreflujo defectuosos en la unión gastroesofágica (GEJ), y de desarrollo de la enfermedad por
reflujo gastroesofágico (GERD).
La incompetencia del LES puede deberse a su hipotensión, a una elevada presión intraabdominal que desborda a un cercano LES normal y a TLESR. Otros factores que pueden desempeñar un papel importante en el reflujo gastroesofágico serían una reducida respuesta contráctil del diafragma crural y la presencia de una hernia de hiato.
GERD
La enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) se produce debido a una
complicación de las defectuosas barreras anti- reflujo en la GEJ. Las barreras anti-reflujo inefectivas pueden ser vulnerables debido a la hipotensión y a las relajaciones transitorias del LES que se producen con una frecuencia mayor en pacientes con GERD y además se asocian más frecuentemente a episodios de reflujo.
La dislocación del LES en el tórax y la hernia de hiato también pueden perjudicar la competencia del LES, dado que permiten la disociación entre los componentes extrínseco (diafragma crural) e intrínseco del LES.
El aclarado esofágico defectuoso de los contenidos gástricos refluidos debido a contracciones hipotensivas ó no-peristálticas puede empeorar el daño en la mucosa esofágica causado por el reflujo del ácido.
La enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) está asociada con
síntomas de pirosis (sensación de ardor en la región del esternón) y regurgitación. Algunos casos presentan síntomas debidos a factores laríngeos y faríngeos y síntomas pulmonares debido a la lesión del ácido gástrico. En los casos más graves pueden darse sangrado esofágico, constricción péptica y metaplasia intestinal con sus complicaciones asociadas.
RELAJACIONES TRANSITORIAS DEL LES (TLESR) La deglución está asociada con una relajación transitoria del LES y con contracciones peristálticas esofágicas. Las TLESRs están inducidas por un reflejo vagal en el que la información aferente de los receptores en el fundus gástrico y la faringe se integra a nivel del sistema nervioso central (CNS) y las descargas eferentes mediadas por el vago activan las neuronas inhibitorias para relajar el LES (Mittal et al., 1995). Las TLESRs se producen tras las comidas y la distensión gástrica ó la estimulación faríngea, y son el mecanismo fisiológico que permite eructar (Dent et al., 1980; Mittal et al., 1995; Schoeman et al., 1995). La frecuencia postprandial de las TLESRs también puede modularse mediante diferentes propiedades de la ingesta, como la composición de grasa y la liberación de CCK (Clavé et al., 1998). Si aumenta la frecuencia del reflejo de relajación del LES de manera que se incrementan los episodios de TLESR puede derivar en la enfermedad de reflujo
gastroesofágico (GERD).
DISMINUCIÓN TONO LES
Como el LES es la principal barrera anti- reflujo, cuando presenta una presión reducida permite el paso del contenido gástrico hacia el esófago, siempre que la presión del estómago sobrepase a la del LES. Esto sucede en una pequeña proporción de casos de GERD.
VACIAMIENTO GÁSTRICO RETARDADO
El vaciamiento gástrico retardado supone que el volumen del fluido gástrico se ve incrementado. Se cree que el vaciamiento gástrico retardado contribuye en una pequeña proporción de casos de GERD debido a un incremento del fluido
disponible para refluir. (Cadiot et al., 1997; Yamashita et al., 2003).
ACLARADO ESOFÁGICO INEFECTIVO
El aclarado esofágico inefectivo de la comida ó de otros contenidos puede darse con contracciones hipotensivas ó con contracciones no- peristálticas (espasmo difuso esofágico) ó en ausencia de contracción peristáltica debido a la pérdida del reflejo deglutorio. Las contracciones peristálticas con amplitud < 30 mmHg son inefectivas para propulsar contenidos esofágicos. Puede asociarse con síntomas de disfagia que, tras una deglución líquida, se produzca un incremento en la frecuencia de las contracciones peristálticas de baja amplitud ó de las contracciones no-peristálticas en el esófago distal. Sin embargo, son anomalías manométricas comunes encontradas en pacientes con esofagitis por reflujo, y también en pacientes sin indicios de enfermedad por reflujo (Paterson et al., 2006).