Los principales motivos para iniciar el trata- miento son la reducción de la morbilidad y mortalidad asociada a la infección por VIH-1, la mejoría de la calidad de vida, la restaura- ción y preservación de la función del sistema inmunológico, la supresión completa y dura- dera de la replicación del VIH-1 y la preven- ción de la transmisión del virus. Es importante hacer una valoración individualizada del mo- mento de inicio del TAR y de los fármacos que deben formar parte del régimen inicial, sope- sando las ventajas e inconvenientes de cada una de las opciones.
La disposición y la motivación del paciente es un factor crítico a la hora de tomar la decisión de cuándo empezarlo.
4.1. Cuándo iniciar el TAR
Se dispone de combinaciones de FAR que bloquean de forma duradera la replicación viral en plasma y tejido linfático permitiendo la restauración, al menos parcial, del sistema inmunológico1-3. En ediciones previas de estas guías se hacía énfasis en la influencia en el balance riesgo/beneficio del TAR de la toxici- dad a medio-largo plazo de los FAR, los pro- blemas de adherencia, la aparición de resis- tencias, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida4. Aunque todos estos factores siguen siendo muy importantes, es justo reconocer que el número de opciones terapéuticas, la eficacia, la seguridad y la sim- plicidad de las combinaciones de antirretrovi- rales han aumentado marcadamente durante los últimos cinco años5. Además, debido fun- damentalmente al uso de IP/r, el problema de la resistencia a múltiples clases de antirretro- virales ha disminuido considerablemente.
Gracias al TAR se ha reducido drásticamente el riesgo de progresión y muerte de los pa- cientes con infección por el VIH-1. A pesar de todos estos avances, la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH-1 en tratamien- to está acortada con respecto a la de la pobla- ción general6, 7. Sin embargo, en aquellos pa- cientes que han recibido TAR durante al me- nos 6 años y han alcanzado una cifra de CD4 >500 células/L, la supervivencia podría ser similar a la población general8.
El aumento de la eficacia, seguridad y simpli- cidad del TAR junto con el reconocimiento de que aún existe margen de mejora en el au- mento de la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH-1 ha vuelto a plantear el debate sobre un inicio más temprano del TAR. Riesgo de progresión
La CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marca- dores independientes de progresión de la infección por el VIH-19, 10.
Los resultados de diferentes ensayos clínicos demuestran claramente el beneficio del inicio del TAR en pacientes cuya cifra de linfocitos CD4 es inferior a 350 células/µL11, 12.
El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TAR con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350 células/µL. Los datos que sustentan este debate provienen de cohortes de pacientes en las que se ha eva- luado la mortalidad, la progresión a sida, la incidencia de enfermedades no definitorias de sida, la recuperación inmunológica y la toxici- dad del tratamiento en función de la cifra de linfocitos CD4 al inicio del TAR. Los estudios de cohortes tienen importantes problemas metodológicos como el sesgo de prescripción que hacen que la calidad de la evidencia sea
menor que la proveniente de ensayos clínicos aleatorizados.
Respuesta clínica (progresión a sida o muer- te)
Hay datos muy limitados sobre la compara- ción de la mortalidad y/o progresión a sida en pacientes que empiezan TAR por encima o por debajo de 350 CD4/µL.
En un análisis conjunto de varias cohortes que incluyó más de 21.000 pacientes, la progre- sión a sida o muerte fue significativamente mayor en los que iniciaban el TAR entre 251- 350 CD4/µL (HR, 1,28, IC 95% entre 1,04 y 1,57) que en los que lo empezaron entre 351- 450. Igualmente en el primer grupo se obser- vó una mayor mortalidad y aún mayor dife- rencia cuando se analizaba conjuntamente sida o muerte (HR 1,13; IC 95% entre 0,80 y 1,60)13. Sin embargo no hubo diferencias sig- nificativas cuando se compararon los estratos 351-450 y 451-550
En la cohorte PISCIS el riesgo de progresión a sida tras inicio de TAR fue significativamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de CD4 ≥350 células/µL que en los que empezaron entre 200-350 CD4/µL (HR 1,85; IC 95%, 1,03 a 3,33), o <200 CD4/µL (HR 2,97; IC 95%, 1,91 a 4,63)14.
En un subanálisis de los pacientes con >350 CD4/µL del ensayo SMART que no estaban recibiendo TAR al inicio del estudio, los alea- torizados a demorar el TAR hasta alcanzar la cifra de 250 CD4 /µL tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportunistas y/o muerte por causas no directamente relacionadas con sida que quienes iniciaron TAR inmediatamente con cifras de CD4 ≥ 350 células/µL11.
Por último, en un análisis paralelo de 17.517 pacientes con infección por VIH-1 asintomáti- ca en EE.UU y Canadá (estudio NA-ACCORD), se estratificaron los pacientes en función de la cifra de linfocitos CD4 (>351 a 500 células/µL o > 500 células/µL) en el momento de iniciar el TAR. En cada grupo se comparó el riesgo relativo de muerte de los pacientes que inicia- ron tratamiento cuando la cifra de CD4 era superior a cualquiera de los dos puntos de corte (tratamiento precoz) con el de los pa-
cientes que difirieron el tratamiento hasta que la cifra de CD4 cayó por debajo de dichos puntos de corte (tratamiento diferido). El pri- mer análisis incluyó 8362 pacientes, 2084 (25%) que iniciaron tratamiento entre 351 y 500 células/µL y 6278 (75%) que difirieron el tratamiento. Tras ajuste por año de trata- miento, cohorte, y características clínicas y demográficas se halló un incremento del ries- go de muerte del 69% comparando el grupo de tratamiento precoz con el de tratamiento diferido (RR en el grupo de TAR diferido: 1,69; IC 95%, 1,26 a 2,26; p <0,001). En un segundo análisis con 9155 pacientes, 2220 (24%) inicia- ron TAR precozmente (>500 células/µL) y 6935 (76%) difirieron el TAR. Se halló un in- cremento del riesgo relativo de muerte en el grupo de TAR diferido del 94% (RR 1,94; IC 95%, 1,37 a 2,79; p <0,001)15.
Por último, en un ensayo clínico, controlado, aleatorizado, abierto, llevado a cabo en Haití se incluyeron 816 pacientes mayores de 18 años a iniciar TAR (AZT+3TC+EFV) entre 200 y 350 células CD4/µL o diferirlo hasta 2 sema- nas después del diagnóstico clínico de sida o que su cifra de CD4 descendiera por debajo de 200 células/µL. El estudio fue interrumpido prematuramente tras un análisis interino pla- neado que mostró 6 muertes en el grupo de 200 a 350 células/µL frente a 23 en los pacien- tes que difirieron el TAR. Además, en el grupo de TAR diferido se diagnosticaron el doble de casos de tuberculosis que en el grupo de inicio inmediato12.
En el ensayo clínico multinacional HIV Preven- tion Trials Network (HPTN) 052 se incluyeron 1763 parejas serodiscordantes en las que el miembro infectado por VIH-1 tenía una cifra de CD4 entre 350 y 550 células/µL. Los miem- bros infectados fueron aleatorizados a recibir TAR de forma inmediata o a diferirlo hasta que la cifra de CD4 descendiera por debajo de 250 células/µL o apareciera un evento rela- cionado con el VIH-1. Este ensayo clínico no solo pretendía investigar si el tratamiento del miembro infectado reducía la transmisión del VIH-1 al no infectado sino también si el TAR precoz reducía el desarrollo de eventos clíni- cos en el infectado (tuberculosis pulmonar, infecciones bacterianas graves o evento defi- nitorio de estadio 4 de la OMS). Durante el
estudio, desarrollaron un evento clínico 105 pacientes; 40 en el brazo de TAR precoz y 65 en el brazo de TAR diferido con una reducción de eventos clínicos cerca del 40% en el grupo de TAR precoz (HR 0,40: IC 95%, 0,40 a 0,88; p=0,01)16.
En resumen, existen pruebas consistentes que indican que el riesgo de progresión y/o muer- te es mayor cuando se inicia el TAR con cifras de CD4 inferiores a 350 células/µL que cuando se inicia con cifras superiores.
Incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH-1
Recientemente los estudios de cohortes han puesto énfasis en el riesgo de aparición de enfermedades que hasta el momento no se habían considerado relacionadas con la inmu- nosupresión. Estas enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, ictus), afectación de órganos (insuficiencia renal, hepatopatía descompensada) y aparición de cánceres no definitorios de sida.
Hay que resaltar que los pacientes que empie- zan TAR con más de 200 CD4/µL tienen la misma probabilidad de tener una enfermedad no relacionada con el VIH-1 que una entidad definitoria de sida17. Por lo tanto, es muy rele- vante investigar estrategias encaminadas a disminuir la incidencia de los dos tipos de complicaciones y no sólo de las relacionadas clásicamente con la inmunosupresión. El TAR podría ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no-sida mediante el control del estado pro inflamatorio y la activación inmune que se asocian a la replicación viral persistente.
En la cohorte D.A.D.18 y en la cohorte CASCA- DE19 se ha comunicado que existe una dismi- nución progresiva del riesgo de enfermedades no relacionadas con el VIH-1 a medida que aumenta la cifra de células CD4. Los pacientes que presentan el menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida son los que mantienen una cifra de CD4 mayor de 350 células/L.
En el ensayo clínico SMART20 la incidencia de enfermedades no relacionadas con sida au- mentó significativamente en el grupo de pa-
cientes que suspendieron el TAR cuando la cifra de CD4 era menor de 350 células/L. En el ensayo clínico FIRST17 también se ha puesto de manifiesto una relación entre la cifra de CD4 y el riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida, siendo menor el riesgo en aquellos pacientes que mantuvieron la cifra de CD4 por encima de 350 células/L. Subgrupos con mayor riesgo de progresión En diferentes estudios se ha observado que determinados subgrupos de pacientes, como los usuarios de drogas por vía parenteral, los coinfectados por virus de la hepatitis C, los varones y los de edad avanzada, tienen mayor riesgo de mortalidad y/o progresión a sida independientemente de la cifra de CD4 al iniciar el TAR14, 21-23. Aunque no se ha estable- cido claramente un corte de edad a partir del cual sea más beneficioso iniciar TAR, los estu- dios observacionales sugieren que el riesgo de progresión está aumentado por encima de los 55-60 años de edad24.
En un estudio con pacientes con CD4 entre 200 y 350 células/µL, se observó una relación independiente entre el porcentaje de CD4 al inicio del TAR y la supervivencia25; tomando como referencia a los pacientes cuya propor- ción de CD4 era 15%, la supervivencia fue más corta en los que tenían porcentajes <5% (HR 4,46) y 5-14% (HR 2,43). Sin embargo, en la cohorte PISCIS el porcentaje de CD4 no fue un factor independiente asociado al riesgo de progresión14.
Respuesta inmunológica
Hay datos contradictorios sobre si existe un límite en la reconstitución inmunológica de los pacientes que reciben TAR. Los trabajos al respecto llevados a cabo en la cohorte del Hospital Johns Hopkins y en la cohorte ATHE- NA25, 26, ambas con una mediana de segui- miento de los pacientes de hasta 7 años des- pués del inicio de TAR, sugieren que la posibi- lidad de alcanzar cifras de CD4 normales de- pende de la cifra de partida. En estas dos cohortes, sólo aquellos pacientes que inicia- ron TAR con un cifra de CD4 >350 células/L se aproximaron a la normalización cuantitati-
va de CD4; sin embargo, los datos de la cohor- te Eurosida sugieren que se puede normalizar el número de CD4, independientemente del nadir alcanzado, si la replicación viral persiste suprimida por debajo de 50 copias/mL de forma prolongada27. En el ensayo clínico HPTN 052 comentado anteriormente, la media de CD4 en la visita basal del estudio fue de 449 células/µL en ambos brazos de tratamiento; sin embargo, en la visita de seguimiento del mes 45 (casi cuatro años de seguimiento) la media de CD4 era de 742células/µL en el gru- po de TAR precoz (entre 350 y 550 CD4/µL) y 400 células/µL en el grupo de TAR diferido (<250 CD4/µL)16.
Toxicidad del TAR
Un argumento para diferir el TAR es evitar la toxicidad asociada al empleo de antirretrovi- rales. Sin embargo, en un estudio reciente con más de 2.000 pacientes seguidos durante más de 3 años se observó una menor incidencia de neuropatía periférica, anemia, insuficiencia renal y lipodistrofia en los pacientes que ini- ciaron el TAR con cifras de CD4>350 CD4/L que en los que lo empezaron entre 200 y 350 CD4/L28.
TAR para reducir la transmisión del VIH-1 Estos aspectos se tratan en el capítulo de Pre- vención de la transmisión