Rafael Bañares, María-Vega Catalina, Cristina Ripoll Hospital General Universitario Gregorio Marañón Universidad Complutense
Madrid
Centro de Investigación Biomedica en Red de Enfermedades Hepaticas y Digestivas (CIBEREHD)
Introducción
Necesidad de tratamiento y dianas terapéuticas
Alternativas para el tratamiento de la hipertensión portal
Pacientes con cirrosis sin varices
La hemorragia digestiva por varices esofagogástricas (HTP) es una grave complicación de la cirrosis hepática que implica un cambio relevante en la historia natural de la enfermedad a lo largo de la cual se desarrollan diferentes escenarios terapéuticos en función del momento evolutivo de la enfermedad y del grado de riesgo de cada evento en cada situación. Así, se pueden definir tres momentos esenciales: la prevención de la primera hemorragia en pacientes con varices y que no han sangrado nunca (profilaxis primaria), el tratamiento de la hemorragia aguda y la prevención de los episodios de recidiva hemorrágica en aquellos pacientes que sobreviven al primer episodio de hemorragia (profilaxis secundaria) . Si bien estos tres escenarios están claramente establecidos, es posible que se puedan plantear en el futuro otros distintos encaminados a la prevención del desarrollo de varices en aquellos pacientes sin varices o con varices de pequeño tamaño sin signos de riesgo (tabla 1). En la figura 1 se detalla la historia natural de la presencia de varices esofágicas y del desarrollo de hemorragia. En este capítulo se analizarán las estrategias de prevención dejando para otro capítulo de esta monografía el tratamiento de la hemorragia aguda.
Uno de los aspectos más llamativos de la historia natural de la hemorragia por varices esofágicas es su marcada influencia pronóstica. De hecho, la presencia de hemorragia por varices condiciona un incremento en el estadio evolutivo en la historia natural de la cirrosis de acuerdo a la clasificación propuesta recientemente . Así, a pesar de la mejoría en el pronóstico de la hemorragia por varices la mortalidad sigue siendo superior al 20 %. Por lo tanto, el objetivo esencial del tratamiento es la prevención del primer o de los sucesivos episodios de hemorragia. Sin embargo, es importante señalar que existen dianas hemodinámicas que se asocian de manera marcada no sólo con la prevención del riesgo de presentar hemorragia, sino también con una disminución del riesgo de desarrollo de otras complicaciones de la hipertensión portal y con una mejoría de la supervivencia. En este sentido varios estudios aleatorizados y dos revisiones sistemáticas con metanálisis han determinado que en pacientes en tratamiento farmacológico la disminución del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) por debajo de 12 mmHg o la reducción al menos de un 20 % con respecto al valor basal se asocian a un menor riesgo de hemorragia y a un incremento de la supervivencia. Por tanto la obtención de una reducción significativa de la presión portal es un marcador subrogado de eficacia.
Básicamente, existen tres alternativas de tratamiento en estos pacientes. La primera es el tratamiento farmacológico, encaminado fisiopatológicamente a disminuir la presión portal y la presión de las varices esofágicas. Los fármacos más empleados son los bloqueantes beta adrenérgicos (propranolol, nadolol) con o sin la adición de nitrovasodilatadores (5-mononitrato de isosorbida). La segunda alternativa es el tratamiento endoscópico que se basa en la obliteración mecánica de las varices mediante la inyección de sustancias esclerosantes o la colocación de bandas elásticas. Por último, la tercera alternativa es la realización de un cortocircuito de derivación portosistémica a través de una intervención quirúrgica o bien mediante la instalación de una prótesis intrahepática (derivación portosistémica percutánea intrahepática: DPPI)
Las diferentes estrategias de tratamiento se configuran a partir de estas alternativas generales, aplicadas de forma aislada o de manera combinada. Para cada uno de los escenarios clínicos se indicará la información más relevante concluyendo con las recomendaciones actuales de acuerdo a las más recientes guías o reuniones de consenso . En la tabla 1 se resumen las recomendaciones y actitudes más importantes.
En este caso se pretende responder a la pregunta de si es necesario tratar a los pacientes antes de que desarrollen varices para prevenir no sólo su aparición sino sus consecuencias. Existe un único estudio aleatorizado y doble ciego que comparó el tratamiento con timolol (un beta-bloqueante no cardioselectivo) con placebo en pacientes con cirrosis, hipertensión portal (GPVH>5 mmHg) y sin varices. La variable principal del estudio era la aparición de varices o hemorragia por varices. No hubo diferencias en la incidencia acumulada de aparición de varices en los pacientes tratados con timolol con respecto al placebo; además la tasa de efectos adversos fue superior en los pacientes que recibieron tratamiento activo. Sin embargo, los pacientes (en ambos grupos) en
los cuales se produjo un descenso de un 10 % o superior en el GPVH presentaron una menor probabilidad de aparición de varices siendo este evento hemodinámico mucho más frecuente en los pacientes tratados con timolol. Por otra parte, la probabilidad de desarrollar varices es muy baja cuando el GPVH es inferior a 10 mmHg. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con betabloqueantes no cardioselectivos en este escenario. No obstante, la existencia de una diana hemodinámica con clara relevancia clínica, sugiere la realización de futuros estudios con fármacos con un efecto más universal sobre la presión portal en esta indicación.
De este estudio principal han surgidos dos estudios de cohorte anidados en el proyecto principal que demuestran la trascendencia del grado de hipertensión portal en la descompensación de este grupo seleccionado de pacientes con enfermedad compensada. En el primero de los estudios se pudo comprobar que el GPVH era la más potente variable predictora de descompensación , reforzando de manera evidente esa diana terapéutica. Por otra parte, el GPVH también fue capaz de predecir de manera independiente el desarrollo de carcinoma hepatocelular .
El seguimiento endoscópico de estos pacientes debe incluir la realización de una endoscopia cada 3 años si no ha habido descompensación clínica o el GPVH es inferior a 10 mmHg y cada año si la ha habido o si el gradiente es superior a 10 mmHg .
En estos pacientes se pueden contemplar dos diferentes objetivos: la prevención de la primera hemorragia o la prevención del crecimiento de las varices. Con respecto al primer objetivo, es importante señalar que la incidencia de primera hemorragia en estos pacientes es muy baja (7 % a los 2 años) de tal manera que es marcadamente difícil demostrar una reducción significativa del riesgo. Este aspecto se ha evaluado en tres estudios con betabloqueantes frente a placebo , cuyo metanálisis indicó una reducción no significativa del riesgo de hemorragia.
En relación con el segundo objetivo se han publicado dos estudios comparando el tratamiento betabloqueante (propranolol o nadolol) frente a placebo, con resultados contradictorios . El primero de ellos tiene grandes problemas metodológicos, fundamentalmente derivados de la inusualmente elevada proporción de sangrado en los pacientes del grupo activo y la elevada proporción de pérdidas durante el seguimiento (superior al 30 %), lo que limita gravemente la validez interna y externa del estudio. En el segundo estudio la administración de nadolol disminuyó de manera significativa la transición de varices pequeñas a grandes (de bajo riesgo a alto riesgo) del 37 % a tres años al 11 % a tres años. La proporción de efectos adversos que obligaron a interrumpir el tratamiento fue superior en el grupo de terapia activa. Por tanto, se puede recomendar con un grado de evidencia moderada la administración de betabloqueantes no cardioselectivos en pacientes con varices pequeñas sin signos de riesgo. Es importante destacar que los pacientes con varices pequeñas con factores de riesgo asociados (signos endoscópicos o deterioro de la función hepática) deben ser tratados como los pacientes con varices de gran tamaño.
En pacientes con varices pequeñas que no reciben betabloqueantes y no han sangrado nunca se debe realizar endoscopia cada 2 años, si no hay descompensación y cada año si la hubiera. En pacientes con varices pequeñas que reciben tratamiento betabloqueante, no es necesario realizar endoscopias durante el seguimiento.
Este escenario representa una situación frecuente y de gran importancia clínica y realmente constituye la profilaxis primaria de la hemorragia por varices. Existen numerosos estudios de alta calidad metodológica que proporcionan información clínica de gran valor.
Existen 11 estudios aleatorizados cuyo metanálisis indica que el tratamiento con betabloqueantes no cardioselectivos se asocia a una reducción estadística y clínicamente significativa del riesgo de primera hemorragia (30 % frente a 14 %; NNT 10). Un estudio publicado en forma de resumen indica asimismo una reducción significativa de la mortalidad en los pacientes tratados con betabloqueantes , que por otra parte han demostrado ser coste-efectivos . Sin embargo, un 15 % de los pacientes presentan contraindicaciones o intolerancia al tratamiento con una incidencia de abandono de tratamiento cercana al 10 %. Los efectos adversos más frecuentes son astenia y disnea de esfuerzo. Es posible que el nadolol tenga un perfil de tolerancia superior al del propranolol, si bien no existen estudios comparativos entre ambos fármacos. La eficacia del tratamiento se asocia de manera marcada con la respuesta hemodinámica, de tal manera que los pacientes que alcanzan una reducción significativa de la presión portal (ver más arriba) presentan una marcada disminución del riesgo de hemorragia. La dosis de betabloqueantes a utilizar debe ser cuidadosamente individualizada hasta alcanzar la máxima dosis tolerada, dado que la variable más intensamente asociada con la respuesta hemodinámica eficaz fue la dosis recibida.
El tratamiento mediante ligadura endoscópica con bandas supera claramente en términos de eficacia y seguridad a la escleroterapia endoscópica, lo que ha motivado la actualización del papel de la profilaxis primaria mediante técnicas endoscópicas. Se han
Pacientes con cirrosis con varices de pequeño tamaño sin signos endoscópicos de riesgo y sin deterioro de la función hepática
Pacientes con cirrosis y varices de tamaño medio o grande que no han sangrado nunca
Terapias recomendables
1.- Tratamiento farmacológico con betabloqueantes
publicado 15 estudios aleatorizados comparando ligadura endoscópica con betabloqueantes en esta indicación. Diferentes metanálisis han sugerido en general un efecto beneficioso sobre la aparición de un primer episodio de hemorragia, sin efecto significativo sobre la mortalidad. La presencia de numerosos estudios de pequeño tamaño y de baja calidad y, fundamentalmente, el escaso tiempo de seguimiento, condiciona limitaciones en la interpretación de los resultados. En este sentido, los metanálisis difieren en sus resultados. En uno de ellos, la estimación global de los efectos no cambió cuando se excluyeron del metanálisis los estudios no publicados en forma completa . Sin embargo, una revisión sistemática más reciente que incorpora estudio con metaregresión sugiere que la estimación global del efecto está artefactada por la inclusión de los estudios publicados en forma de resumen y por aquellos con insuficiente control de sesgos. Además, los estudios de mayor tamaño muestral y el estudio más reciente , no sugieren beneficio del tratamiento con ligadura. Por otra parte en un reciente estudio en el que se ha comparado la eficacia de carvedilol frente a ligadura endoscópica se ha documentado un efecto beneficioso del tratamiento farmacológico con respecto al endoscópico, posiblemente asociada a la mayor eficacia del carvedilol en la reducción de la presión portal . Es importante destacar que la magnitud y gravedad de los efectos adversos asociados a ligadura endoscópica son superiores a los comunicados en pacientes tratados con betabloqueantes aunque los actuales dispositivos multibanda posiblemente disminuyan la gravedad de los efectos asociados clásicamente a la ligadura endoscópica. Otro aspecto a considerar es la preferencia de los pacientes y de los médicos prescriptores. En un estudio preliminar publicado recientemente no parece demostrarse un claro patrón de preferencias. Por último, los análisis de coste-eficacia han dado lugar a resultados contradictorios en función de la variable de resultado seleccionada . Por tanto, la ligadura endoscópica puede recomendarse en esta indicación pero sin poder considerarse como el tratamiento de elección. La decisión de recibir tratamiento con ligadura endoscópica o betabloqueantes debe por tanto realizarse en función de la presencia de contraindicaciones, la preferencia de los pacientes y las facilidades del centro donde se aplica el tratamiento (Tabla , figura 2). Finalmente se ha sugerido que sigue siendo pertinente la realización de estudios de alta calidad en esta indicación . En resumen, en pacientes con varices de gran tamaño se pueden considerar ambas alternativas como equivalentes; en aquellos enfermos con contraindicaciones para los betabloqueantes o con pobre cumplimentación del tratamiento, parece razonable realizar ligadura endoscópica; en pacientes con varices pequeñas con signos de riesgo o en pacientes con varices fúndicas el tratamiento betabloqueante es el de elección .
Varios estudios han analizado si la combinación de betabloqueantes y nitrovasodilatadores (5-Mononitrato de isosorbide), cuyos efectos hemodinámicos son más acusados que los del tratamiento betabloqueante aislado, incrementa la eficacia preventiva. A pesar de los resultados favorables de estudios iniciales , datos posteriores de un estudio doble ciego y de gran tamaño muestral, no indican una mayor eficacia y sí un incremento de los efectos adversos . Por tanto, esta combinación no está recomendada en la prevención primaria. Igualmente la combinación de betabloqueantes y espironolactona no ha demostrado eficacia adicional .
A pesar de que la administración aislada de nitrovasodilatadores induce un descenso de la presión portal, su eficacia en la prevención primaria de la hemorragia por varices, no ha sido probada. Así, en un estudio doble ciego aleatorizado frente a placebo en pacientes con contraindicaciones al tratamiento betabloqueante el tratamiento con 5-mononitrato de isosorbide no demostró un beneficio en la incidencia de primera hemorragia
Un reciente estudio evaluó la eficacia de la asociación de tratamiento endoscópico y farmacológico frente a tratamiento endoscópico. Los resultados del estudio no demostraron incremento de la eficacia del tratamiento combinado. Por otra parte, la incidencia de efectos adversos fue superior en los pacientes con tratamiento combinado . Llamativamente, los pacientes que recibieron tratamiento farmacológico presentaron una menor recurrencia de las varices tras la ligadura endoscópica.
Al igual que con la cirugía derivativa, en la cual los estudios publicados indican un incremento de la mortalidad y del desarrollo de encefalopatía, no se recomienda la realización de derivación portosistémica intrahepática en la profilaxis primaria de la hemorragia por varices .
El riesgo de hemorragia en pacientes que han superado un episodio de hemorragia por varices esofágicas es mucho mayor que el de primera hemorragia por lo que es esencial el tratamiento de estos pacientes. Como en el caso de la profilaxis primaria se dispone de información de gran valor procedente de estudios de alta calidad
A diferencia de lo que ocurre en la profilaxis primaria, la combinación de betabloqueantes no cardioselectivos y nitrovasodilatadores es más eficaz que la monoterapia con betabloqueantes en la prevención secundaria, con una reducción marcada del riesgo de
Terapias no recomendables
Tratamiento farmacológico combinado
Tratamiento farmacológico con vasodilatadores aislados
Tratamiento endoscópico y farmacológico combinado
Tratamiento derivativo
1.- Tratamiento farmacológico
hemorragia . Sin embargo, la combinación de fármacos incrementa la proporción de efectos adversos y disminuye la tolerabilidad del tratamiento. La obtención de un descenso relevante de la presión portal (ver más arriba) durante el tratamiento farmacológico se asocia a una disminución claramente significativa del riesgo de hemorragia (RR 0.35, CI 0.16–0.80), por lo que la monitorización hemodinámica puede ser recomendada en estos pacientes. Como en la profilaxis primaria es esencial el ajuste cuidadoso de la dosis. En el caso del 5 mononitrato de isosorbide se recomienda la administración de 20 mg dos veces al día, dejando un intervalo prolongado libre de fármaco durante la noche (p.ej. 20 mg. A las 9 y a las 17 h)
La ligadura endoscópica es el tratamiento endoscópico de elección con una reducción significativa del riesgo de recidiva hemorrágica. Se recomienda la realización de sesiones de ligadura cada 7-15 días hasta su obliteración. Teniendo en cuenta la elevada probabilidad de recurrencia de las varices, deben repetirse exploraciones endoscópicas (y nueva aplicación de bandas si procede) cada 3-6 meses durante el seguimiento . La eficacia y seguridad de la ligadura es claramente superior a la de la escleroterapia, por lo que ésta debe abandonarse en esta indicación.
La comparación entre tratamiento farmacológico optimizado y tratamiento endoscópico ha sido evaluada en tres estudios con resultados contradictorios. En uno de ellos el tratamiento farmacológico fue superior , en otro superior, con diferencias no significativas , y en otro inferior , por lo que no es posible determinar en el momento actual el beneficio de una u otra técnica , fundamentalmente por la heterogeneidad del tratamiento farmacológico observada entre los diferentes estudios.
La comparación entre tratamiento combinado o tratamiento aislado con una u otra de las alternativas terapéuticas se ha evaluado en 22 estudios aleatorizados publicados desde 1986 hasta la actualidad. El metanálisis de estos estudios sugiere un beneficio significativo del tratamiento combinado frente a cada uno de las otras alternativas aplicadas aisladamente. Este beneficio se comprueba también cuando se analizan únicamente los estudios en los que se realiza ligadura como técnica endoscópica. Por tanto, es posible que el tratamiento de elección en esta indicación sea el tratamiento combinado. Esta afirmación es indudablemente válida para los que pacientes que han tenido su primera hemorragia en presencia de tratamiento profiláctico con una u otra alternativa.
Es importante señalar que en un reciente estudio multicentrico cuidadosamente diseñado, el tratamiento combinado no demostró ser superior al tratamiento farmacológico intensivo y, llamativamente, no disminuyó la recidiva hemorrágica en pacientes no respondedores al tratamiento farmacológico .
Al igual que con la cirugía derivativa la realización de una DPPI se asocia a un marcado descenso en el riesgo de recidiva hemorrágica; sin embargo el metanálisis de los 11 estudios aleatorizados publicados comparando DPPI frente a tratamiento endoscópico no se demuestra un beneficio significativo sobre la supervivencia a pesar de la reducción significativa del riesgo de hemorragia. Además la DPPI incrementa el riesgo de encefalopatía. A su vez, el único estudio que ha comparado DPPI con tratamiento farmacológico optimizado demuestra resultados similares (menor recidiva hemorrágica, mayor encefalopatía e igual supervivencia) . Por tanto la DPPI no debe considerarse como una estrategia de primera elección en la profilaxis de la recidiva hemorrágica por varices. Es importante destacar que la información disponible en este sentido procede de estudios en los que se han utilizado prótesis no recubiertas para la DPPI. Sin embargo, en un reciente estudio aleatorizado la utilización de prótesis recubiertas con PTFE se asocia a un mejor control de las complicaciones de la hipertensión portal y a una menor tasa de encefalopatía, por lo que las estimaciones previamente comentadas pueden cambiar en el futuro .
Un reciente estudio aleatorizado ha comparado dos procedimientos de derivación portosistémica (DPPI con prótesis no recubiertas frente a derivación esplenorrenal distal de Warren). Los resultados de este estudio indican que ambas alternativas tienen tasas similares de recidiva hemorrágica, encefalopatía y supervivencia. Sin embargo la experiencia necesaria para la realización de la técnica quirúrgica no está (ni probablemente estará) generalizada en los diferentes centros, por lo que es probable que la DPPI sea la técnica derivativa de elección.
En el momento actual se dispone de alternativas terapéuticas de gran eficacia adecuadamente evaluadas para la prevención de la hemorragia por varices que deben ser cuidadosamente seleccionadas para cada escenario terapéutico. Teniendo en cuenta que