Vías de señalización por encima

mTOR representa un punto de control para el crecimiento y la proliferación celular. Para ello es necesaria la integración de diferentes señales intracelulares y extracelulares

en esta proteína. Entre estas señales se encuentran el estado energético de la célula, d

de nutrientes, presencia o ausencia de factores de crecimiento y estrés celular (Figura 7). mTORC1 integra diferentes vías de señali

energético, niveles de aminoácidos y estrés celular.

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entes estímulos externos (Figura 7), regulación que se ejerce principalmente mediante la (Kim y Guan, 2011).

El complejo mTORC2, el cual se caracteriza por ser un complejo insensible al compuesto rapamicina, está conformado por mTOR, rapamycin-insensitive companion

protein observed with RICTOR 1-proline-rich protein 5; también denominada

(Sabatini, 2006).

la proteína RICTOR, que participa en la regulación de la a

en la interacción con los sustratos. Por otra parte, es clave en la unión de mSin1 a mTOR. está implicada en la unión a los sustratos y es requerida para la interacción de (Jacinto et al., 2006). PPR5, a diferencia de las proteínas anteriores, no interacciona directamente con mTOR, pero se une al complejo a través de RICTOR

idad quinasa (Woo et al., 2007). En lo que respecta a

stas cumplen papeles similares a los realizados en el complejo mTORC1, con la diferencia que mLST8 interacciona con RICTOR en lugar de RAPTOR, permitiendo su unión a mTOR

por encima de mTOR

mTOR representa un punto de control para el crecimiento y la proliferación celular. Para ello es necesaria la integración de diferentes señales intracelulares y extracelulares,

en esta proteína. Entre estas señales se encuentran el estado energético de la célula, d

presencia o ausencia de factores de crecimiento y estrés celular (Figura 7). mTORC1 integra diferentes vías de señalización en respuesta a factores de crecimiento e insulina, balance energético, niveles de aminoácidos y estrés celular.

Figura 7. mTORC1 es capaz de responder ante estímulos extracelulares promoviendo el crecimiento celular por inducción o inhibición de procesos anabólicos y catabólicos, respectivamente.

entes estímulos externos (Figura 7), regulación que se ejerce principalmente mediante la

El complejo mTORC2, el cual se caracteriza por ser un complejo insensible al compuesto

of mTOR (RICTOR),

denominada PRR5 (PROCTOR-

en la regulación de la actividad quinasa e en la interacción con los sustratos. Por otra parte, es clave en la unión de mSin1 a mTOR. los sustratos y es requerida para la interacción de . PPR5, a diferencia de las proteínas anteriores, no se une al complejo a través de RICTOR, actuando como . En lo que respecta a las proteínas stas cumplen papeles similares a los realizados en el complejo mTORC1, con la

permitiendo su unión a mTOR.

mTOR representa un punto de control para el crecimiento y la proliferación celular. Para ello las cuales convergen en esta proteína. Entre estas señales se encuentran el estado energético de la célula, disponibilidad presencia o ausencia de factores de crecimiento y estrés celular (Figura 7). mTORC1 zación en respuesta a factores de crecimiento e insulina, balance

. mTORC1 es capaz de responder ante estímulos extracelulares promoviendo el crecimiento celular por inducción o procesos anabólicos y respectivamente.

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Factores de crecimiento

Los factores de crecimiento activan mTORC1 a través de la vía PI3K-AKT, como se explicó en el apartado 1.6.2.1Vías de señalización a partir de IGF-1.

Balance energético

La actividad de mTORC1 está regulada por los niveles de energía celulares. Bajos niveles de energía involucran un bloqueo de la actividad. Esta regulación se lleva a cabo a través de la activación de la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK) (Hall, 2008). Esta quinasa es activada en respuesta a bajos niveles de energía desencadenando diversos procesos celulares que tienen como finalidad restablecer el equilibrio energético, inhibiendo procesos anabólicos y activando procesos catabólicos. Adicionalmente a la regulación autonoma ejercida por los niveles celulares de energía, se ha descrito que la actividad AMPK también es regulada por numerosas hormonas y citoquinas, como leptina, adiponectina, grelina, canabinoides y hormonas tiroideas (Hardie, 2011).

Aminoácidos

mTORC1 es regulado por la presencia o ausencia de nutrientes. Elevados niveles de aminoácidos activan mTORC1, compensando un balance energético negativo o la ausencia de factores de crecimiento. Sin embargo, la existencia de un balance energético favorable no necesariamente puede suplir la activación por nutrientes (Hall, 2008), otorgándole un papel fundamental a los aminoácidos en la activación de mTORC1.

Los mecanismos por los cuales la presencia o ausencia de ciertos niveles de aminoácidos regulan mTORC1 aún no han sido aclarados completamente. Estudios recientes demuestran la implicación de componentes situados en la superficie de los lisosomas. Las GTPasas Rag han demostrado cumplir un papel importante en esta vía de señalización. En mamíferos, se ha demostrado la existencia de cuatro proteínas Rag (RagA, RagB, RagC y RagD). RagA y RagB pueden formar complejos heterodiméricos con RagC y RagD. La formación de estos complejos localizados en la superficie de la membrana lisosomal resulta esencial en la activación de mTORC1. Los dos miembros del heterodímero parecen tener estados opuestos de carga de nucleótidos, de manera que, cuando RagA/B esta unido a guanosina trifosfato (GTP), RagC/D está vinculado a guanosina difosfato (GDP). Esta forma activa permite al heterodímero interactuar con el componente raptor de mTORC1, produciendo la translocación del complejo hacia la membrana lisosomal (Sancak et al., 2008).

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Las GTPasas Rag se encuentran en la superficie de la membrana lisosomal debido a su interacción con el complejo pentamérico Ragulator, compuesto por las proteínas p18 late

endosomal/lysosomal adaptor and MAPK and MTOR activator 1 (LAMTOR1), p14 (LAMTOR2), MP1

MEK-binding partner 1 (LAMTOR3), C7orf59 (LAMTOR4) y hepatitis B virus X-interacting protein

(HBXIP o LAMTOR5). Ragulator se ancla a la membrana lisosomal a través de la proteína p18. Este complejo actúa como intercambiador de guanina para la subunidad RagA/B del dímero RagA/B- RagC/D, promoviendo el intercambio de GDP por GTP y, por tanto, favoreciendo su conformación activa (Jewellet al., 2013).

Estrés celular

Las células son capaces de responder al estrés ambiental, como por ejemplo, situaciones de hipoxia, generando diferentes señales que regulan la actividad de mTORC1, ya que se trata de situaciones que requieren reducir el consumo de energía y frenar el crecimiento. Esto se logra mediante la sobreexpresión de dos proteínas homologas, REDD1 y REDD2, cuya expresión esta controlada por el factor de transcripción HIF1. Su sobreexpresión activa el complejo TSC1-TSC2, que a su vez inhibie la señalización de mTORC1 ( revisado por Wullschlegeret al., 2006).

Otras señales de estrés que regulan negativamente la señalización de mTOR resultan de daños a nivel de material genético, situación que activa el gen supresor de tumores p53, el cual produce la inhibición de mTORC1 a través de AMPK (Fenget al., 2005).