VALORACIÓN DE LA PROBABILIDAD DE DETECTAR MUTACIÓN

La proporción de cáncer de mama debido a alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es muy baja, y el cribado de mutaciones muy costoso, por lo que es necesario disponer de un buen criterio para una correcta selección de las pacientes a las que se realizará el estudio. Son fundamentales estudios que ayuden a establecer mejor los grupos de riesgo para conseguir una óptima relación entre las ventajas que supone el diagnóstico genético y las actuales limitaciones técnicas para su elaboración.

Hoy en día, en las familias con un número importante de casos de cáncer de mama, familias en las que aparece el cáncer de mama combinado con casos de cáncer de ovario, familias con algún varón afecto de cáncer de mama, o familias de origen judío, es en las que se está realizando un cribado de mutaciones con un fin diagnóstico. Es en este grupo en el que, se ha encontrado una prevalencia mayor de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.

En las familias con un riesgo moderado, no parece haber una asociación tan clara con BRCA1 y BRCA2 sino más bien, parece que la enfermedad en estos casos es debida a la combinación de varios factores genéticos de baja penetrancia actuando simultáneamente y/o factores ambientales (Nathanson y Weber. 2001, Pharoah y cols. 2002).

Un seguimiento de estas pacientes con mutación en BRCA nos va ha permitir la detección temprana del cáncer, lo cual es fundamental para

aumentar la supervivencia. Por tanto, es importante el estudio de familiares cuando se produce la detección de una alteración presuntamente patogénica en una paciente de una familia, con el fin de localizar los familiares portadores y descartar los no portadores.

Un problema importante que se plantea a la hora de realizar el informe a los pacientes, es como tratar las variantes génicas que no truncan la proteína pero provocan cambios en ésta con consecuencias desconocidas. El hecho de que una determinada mutación esté localizada en un residuo conservado de la proteína, cosegrege con la enfermedad en la familia, no se encuentre en población general, suponga un cambio brusco de aminoácido y se encuentre pérdida de heterozigosidad para el gen en el tumor, son algunos de los indicios que pueden reflejar la importancia de una alteración de este tipo (Deffenbaugh y cols. 2002).

Respecto a la interpretación de un resultado positivo (identificación de una mutación) depende del tipo de mutación, si ha sido encontrada en familias con cáncer de mama/ovario, y de si ha sido encontrada en la población general no afecta de cáncer de mama. Si una paciente con cáncer de mama/ovario es portadora de una mutación el riesgo de desarrollar la enfermedad se incrementa según el número de familiares que también son portadores de la mutación. La presencia de mutación indica una probabilidad mayor (pero no cierta) de desarrollar cáncer de mama u ovario. La ausencia de mutación en BRCA1 y BRCA2 no reduce el riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario esporádico a lo largo de su vida.

En familias donde una mutación todavía no ha sido identificada, un resultado negativo puede significar que el cáncer no es hereditario, las técnicas del laboratorio no son las adecuadas, o que el gen mutado es diferente a BRCA1 o BRCA2.

Respecto a las estrategias y métodos para llevar a cabo el cribado de mutaciones: Single Strand Conformation Polimorphims (SSCP), Denature Gradient Gel Electrophoresis (DGGE), Protein trucation test (PTT), secuenciación directa, Southern Blot… Todas ellas tienen sus ventajas e inconvenientes, pero ninguna es efectiva al 100%. El uso de cualquiera de estas técnicas ya sea en solitario o combinadas, no asegura la detección de todas las mutaciones. Hay mutaciones que se localizan en regiones no codificantes y debido a que estas zonas intrónicas no son normalmente analizadas en su totalidad, estas mutaciones escapan del cribado. Por otra parte, para la detección de grandes reordenamientos debe utilizarse una estrategia basada en Southern Blot o PCR largo, técnicas que también tienen sus limitaciones. En conclusión, un resultado negativo en la búsqueda de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 no asegura la ausencia de mutaciones, y este dato es importante que sea conocido por la paciente a la que se realiza el estudio.

Las mujeres suelen sobreestimar su riesgo de padecer cáncer de mama o cáncer de ovario, por lo que se debe realizar una valoración correcta del riesgo en las familias con varios miembros afectos. Hoy en día, cada mujer presenta un riesgo del 12.5% de padecer cáncer de mama a lo largo de su vida, y un 1.5% de riesgo de padecer cáncer de ovario (Jemal y cols. 2004).

Los dos factores de riesgo más importantes para desarrollar un cáncer de mama/ovario son la edad y la historia familiar. Tener un familiar de primer o segundo grado con cáncer de mama, puede significar un aumento en el riesgo de desarrollar cáncer de mama (Hoskins y cols. 1995).

Existen dos modelos muy conocidos para estimar el riesgo de padecer cáncer de mama. Son los modelos de Gail y de Claus. Ambos se utilizan para calcular el riesgo de desarrollar cáncer de mama.

El modelo de Gail utiliza cinco variables para calcular el riesgo: la edad al diagnóstico, edad del primer embarazo, edad de la menarquia, número de familiares de primer grado con cáncer de mama, y número de biopsias de mama realizadas. Con estas variables se calcula el riesgo específico por edad. El modelo de Gail no valora bien el riesgo en todos los casos ya que no considera la presencia de cáncer de mama en los familiares de segundo grado, y tampoco tiene en cuenta la presencia de cáncer de ovario en la familia (Gail y cols. 1989).

El modelo de Claus se podría aplicar mejor a las mujeres con cáncer de mama hereditario porque se basa en la historia familiar de cáncer de mama, teniendo en cuenta la edad al diagnóstico. También considera la edad en que los familiares son diagnosticados de cáncer. Tampoco tiene en cuenta la historia familiar de cáncer de ovario (Claus y cols. 1991).

Ambos modelos infraestiman el riesgo individual de cáncer de mama en familias portadoras de mutación BRCA, mientras sobreestiman el riesgo en no portadoras. Sin embargo, otros modelos han sido estudiados para estimar la probabilidad de que una mujer concreta sea portadora de mutación en BRCA1 o en BRCA2, los más utilizados son los modelos de Couch, Frank y el BRCAPRO. En España se ha desarrollado un modelo probabilístico en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid.

El modelo de Couch

El modelo de Couch se basa en la edad media del cáncer de mama en la familia de la probando (Couch y cols. 1997). Otros factores que se introducen son la historia familiar de cáncer de mama sólo o de

cáncer de mama y ovario. El problema respecto a este modelo es que se realizó con una media de casos en las familias de 3.5, la muestra seleccionada se basa en un número relativamente pequeño de familias (164 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama), sólo se escogieron mujeres caucasianas (se excluyen por tanto las mujeres de origen Ashkenazi), y sólo predicen las mutaciones en BRCA1. Detecta mutación en BRCA1 sólo en el 16% de las mujeres con historia familiar de cáncer de mama, y en el 7% de las familias con historia de cáncer de mama. La mutación en BRCA1 no se asocia con la presencia de cáncer de mama bilateral ni con el número de familiares afectos. Este modelo estima la probabilidad de encontrar una mutación en una familia con al menos dos casos de cáncer de mama.

El modelo de Frank

El modelo de Frank, coordinado por Myriad Genetics, estima la probabilidad de que una mujer con cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años, sea portadora de mutación en BRCA1 o en BRCA2 basándose exclusivamente en la historia familiar. Este modelo se desarrolló a partir de una muestra de 238 mujeres con cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años, o con cáncer de ovario, y al menos un familiar de 1° o 2° grado. Es útil para predecir la probabilidad de encontrar una mutación en una familia, determinando el grado de relación con la probando. Así, los familiares de primer grado no afectos tienen la mitad de probabilidad de padecer cáncer de mama, respecto al familiar afecto; los familiares de segundo grado tienen un 25% de probabilidad, etc (Frank y cols. 1998). Este modelo es más aplicable a familias con varias mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 50 años o con cáncer de ovario a cualquier edad, excluyendo a las mujeres con cáncer de mama diagnosticadas después de los 50 años.

El modelo BRCAPRO

Este modelo se desarrolló por Berry y Parmigiani (Berry y cols. 1997, Euthus y cols. 2002). Utiliza un método matemático probabilístico basado en la herencia mendeliana y aplica las bases del teorema de Bayes. Estima la probabilidad individual de ser portador de una mutación en

BRCA1 o BRCA2, según la historia familiar. Este modelo se basa en la edad

y la incidencia acumulada de cáncer de mama y ovario en pacientes portadoras de mutación BRCA, comparado con la incidencia en las pacientes no portadoras. El cálculo de la probabilidad final incorpora la edad y la información de la historia familiar de cáncer de los familiares de 1° y 2° orden, según la herencia Mendeliana de los genes autosómicos dominantes. La limitación de este estudio se debe a la que muestra seleccionada se compone de mujeres con una importante historia familiar de cáncer de mama y de ovario. Por tanto, este modelo predice de forma correcta cuando cuando la familia estudiada tiene un alto riesgo de presenta mutación en BRCA1 o BRCA2.

El modelo de la Hoya (Hospital Clínico San Carlos de Madrid)

Estima la probabilidad de presentar mutación en BRCA1 o BRCA2 mediante el desarrollo de una regresión logística. Se seleccionaron 102 familias españolas con al menos 3 casos de cáncer de mama y/o cáncer de ovario (con al menos uno diagnosticado antes de los 50 años). Este modelo tiene en cuenta el número de casos de cáncer de ovario, la existencia de cáncer de mama y ovario en una misma persona, la presencia de cáncer de mama bilateral, el cáncer de mama en varones y la edad media del diagnóstico de cáncer de mama. Los autores estiman que su valor predictivo positivo es de 77.4% y el valor predictivo negativo de 79% (de la Hoya y cols. 2002).

Ningún modelo matemático, ha sido convenientemente validado. Por tanto, muchos especialistas en cáncer familiar optan por definir criterios de riesgo para la recomendación del análisis genético. A este respecto la literatura de estos últimos años demuestra que no existe consenso para definir criterios de riesgo de cáncer de mama hereditario.

6. MEDIDAS PROFILÁCTICAS Y TERAPEÚTICAS EN PACIENTES CON