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IV.- DISCUSIÓN
Los anticuerpos monoclonales constituyen una alternativa prometedora para el tratamiento de enfermedades que afectan a una parte importante de la población mundial y que hoy en día, no poseen cura. En la actualidad existen comercializados aproximadamente veinte anticuerpos monoclonales en el tratamiento de algunos tipos de enfermedades autoinmunes, cardiovasculares, tratamiento del rechazo de órganos trasplantados, enfermedades pulmonares, infecciosas, degeneración macular y ciertos tipos de cáncer. La gran esperanza que sustentan los anticuerpos monoclonales para el tratamiento de estas patologías se basa en la combinación de estos agentes con otros fármacos o estrategias terapéuticas. 17
La importancia de las RAMs radica en la morbilidad a la que se asocian. Se ha estimado que podrían ocupar entre el cuarto y sexto lugar de causas más frecuentes de muerte.2,3
En el estudio nacional sobre los efectos adversos ligados a la hospitalización (ENEAS) 2005, se señala una incidencia de estos efectos en el 9,3% de los pacientes hospitalizados y lo que es más importante, más de un tercio de ellos serian potencialmente evitables.18
En Julio del 2011 el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos de Colombia (INVIMA) lanzó una alerta por las reacciones adversas presentadas durante el uso de rituximab, un fármaco utilizado para el tratamiento de artritis reumatoide y linfoma no Hodgkin. Esta alerta surgió porque el INVIMA recibió 109 reportes de reacciones adversas por el uso de este medicamento, de las que 48 se encuentran relacionadas con síntomas de hipersensibilidad y anafilaxia.19
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En el presente trabajo de investigación durante la monitorización de la administración de rituximab en pacientes de los servicio de consulta externa de hematología y reumatología se puedo observar que el 70% de pacientes a los que se les administró el fármaco presentaron alguna reacción adversa. (FIGURA 01).
La población de pacientes que presentaron reacciones adversas estuvo conformada en mayor cantidad por mujeres (70%) observándose que el mayor porcentaje de reacciones adversas detectadas fue entre los 46 a 65 años (51%). En el caso de los hombres el mayor porcentaje que alcanzan con un 14% se da entre los 65 a 75 años. Sin embargo, pese a ser mayor la cantidad de mujeres que varones en este estudio, según referencias la mujer tiene una probabilidad mayor que el hombre para desarrollar reacciones adversas. (FIGURA 02)
Los investigadores de National Jewish Health han descubierto un tipo de células que pueden contribuir a las enfermedades autoinmunes y a que estas sean más frecuentes en mujeres que en hombres. El equipo de investigación descubrió un tipo de célula no descrita anteriormente de células B, que expresa la proteína de CD11c en la superficie celular. La proteína es una integrina, que ayuda a las células se adhieren a otras células o de una matriz extracelular. Estas células aumentan con la edad en ratones sanoshembras, pero se mantienen en niveles constantes bajos en los ratones machos sanos. Los investigadores también encontraron niveles más altos de este nuevo tipo de células B en ratones jóvenes y viejos que son propensos a las enfermedades autoinmunes. Se puede detectar los niveles elevados de éstas células antes de que la enfermedad desarrollados, e incluso antes de la aparición de los anticuerpos, lo que implicaría la detección temprana de la enfermedad20.
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Los investigadores también encontraron un tipo casi idéntico de células en la sangre de muchos pacientes autoinmunes humanos. En las mujeres con artritis reumatoide de la presencia de estas células aumenta con la edad.
Según el estudio intitulado “Estudio Farmacoepidemiológico a Largo Plazo Sobre Dispensación de Fármacos por la Oficina de Farmacia en AP rural “Influencia de Edad y Sexo” de Bernárdez se analizó edad, sexo, número de visitas a la farmacia, de medicamentos, origen de la prescripción y reacciones adversas. La prescripción por receta médica fue del 96,7%, siendo los ancianos y las mujeres los que tuvieron índices mayores de dispensaciones y reacciones adversas frente a jóvenes y hombres. 21
Sin embargo la revista Med-Ephv Pharmacovigilance muestra que tanto hombres y mujeres reportan el mismo número de reacciones adversas relacionadas con los medicamentos, pero las reacciones reportadas para las mujeres son más graves. Hay un número de factores potenciales que podrían explicar el mayor riesgo de reacciones adversas graves en las mujeres, tales como las diferencias relacionadas con el sexo en la fisiología y la forma en que los fármacos son absorbidos, metabolizadas y eliminados por el cuerpo. Las diferencias básicas fisiológicas entre hombres y mujeres pueden influir en sus reacciones a los medicamentos.
Las diferencias de sexo en las reacciones adversas también pueden estar causadas a nivel molecular. Las hormonas sexuales también parecen influir en los efectos de muchos fármacos. El ciclo menstrual, el embarazo y la menopausia pueden afectar la fisiología de la mujer reacciona a los medicamentos. 22, 23
De la población en estudio que reportaron reacciones adversas se observó que las reacciones adversas presentadas con mayor frecuencia fueron cefalea y de fiebre en
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un 28.85% y 19.23% respectivamente, seguidas de escalofríos – temblor (19.23%), hipotensión (17.31%), vómitos- nauseas (11.54) y con menor frecuencia debilidad de cuerpo y rash (1.92%). Además de debe tener en cuenta que todas las reacciones adversas presentadas fueron leves. (FIGURA 03)
Los datos de seguridad para rituximab en función de los distintos ensayos clínicos realizados han permitido establecer que los efectos adversos más frecuentes son durante la infusión del fármaco. En conjunto, la toxicidad del rituximab en combinación con quimioterapia es bien tolerada, y a excepción de la reacción de infusión y la mayor toxicidad hematológica, no añade mucha más toxicidad relevante al régimen de quimioterapia utilizado.23, 24
No se conoce totalmente el mecanismo de estas reacciones, habitualmente las reacciones adversas vinculadas a la infusión aparecen en las dos primeras horas y parecen relacionarse más a la liberación de citoquinas que a una hipersensibilidad mediada por IgE donde se producen anticuerpos antiquiméricos que podrían tener importancia en la aparición de algunos efectos adversos. En la mayoría de los casos la fiebre inducida por este tipo de fármacos aparece por un mecanismo de hipersensibilidad mediado por inmunoglobulinas E (IgE), aunque a veces la droga induce directamente la degranulación del mastocito (célula de la sangre) con la subsiguiente liberación de mediadores. 25, 26
Según la clasificación de RAMs por la OMS utilizando el método de “WHO- ART” donde se agrupo las reacciones adversas presentadas por la población según el órgano o sistema afectado se muestra que los Desordenes Generales del Cuerpo se presentaron en un 69.23%; el sistema cardiovascular estuvo afectado en un 17.31%;
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En la revista Científica de América Latina y el Caribe se encuentra una publicación de Franklin Aldeoca intitulada “Anticuerpo Monoclonales como parte de la Terapia Antineoplásica” donde clasifica las reacciones adversas del rituximab según órgano afectado y nos muestra que el 65% se dio en Desordenes Generales del Cuerpo y un 15% en cardiovasculares el resto en otros órganos en pequeñas cifras.28
Una vez identificadas las reacciones adversas presentadas por la población en estudio, se buscó estimar la probabilidad de atribuirle al medicamento rituximab las reacciones adversa observadas durante la administración. La valoración de la causalidad de los casos intenta disminuir la ambigüedad de los datos y estimular un uso sensible del reporte espontáneo por lo cual se han desarrollado este tipo de procedimientos de evaluación, o algoritmos lógicos, para evaluar la probabilidad de una RAMs. El algoritmo De Karch y Lasagna es el más difundido y se recomienda en Cuba por el Sistema Nacional de Farmacovigilancia y que hoy en día ha sido modificado y la DIGEMID ha respaldado esta modificación. 29,30
Según esta escala los pacientes en estudio presentaron en su mayoría un grado de causalidad Probable (58%) frente a un menor grado de Posible (42%). Este resultado
pone de manifiesto algunas de las limitaciones del algoritmo a la hora de establecer la relación de causalidad entre una supuesta reacción adversa y el medicamento sospechoso de producirla. Así por ejemplo, en nuestro estudio hubo sospechas de RAM que pudieron ser clasificadas como máximo de probables y no como definitivas, aún en ausencia de otras causas alternativas inmediatas. Sucede que para que una sospecha sea catalogada como una RAM definitiva además de manifestarse con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del
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fármacos o sustancias, tiene que aparecer necesariamente tras la reexposición lo cual en el presente estudio no se dio el caso.31 (FIGURA 05)
En las Guías Clínicas de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de la Sociedad Española de Medicina Interna se hace mención a la prevalencia de reacciones adversas relacionadas con la administración de rituximab, donde se dice que las reacciones de hipersensibilidad pueden observarse sobre todo en la primera infusión (35%) y se reduce en la segunda infusión (10%). 32
Por lo cual se han elaborado protocolos de administración de este medicamento en el cual indican una Pre-medicación en la cual antes de cada infusión se deberá siempre administrar paracetamol y clorfenamina. Además se sugieren que la administración de algún corticoide como dexametasona o metilprednisolona por vía intravenosa con lo cual se podría reducir hasta un 30% tanto la frecuencia como la gravedad de reacciones adversas relacionadas con la infusión, un hecho especialmente importante en la primera infusión del fármaco.33
En este estudio al confrontar la cantidad de fármaco administrado en una hora frente a al número de veces de administración del fármaco se pudo observar que el 52.3% de pacientes que se le administró por primera vez en un rango de 45 a 70 mg/h presentaron reacciones adversas al rituximab y estos porcentajes fueron disminuyen de acuerdo a las veces de exposición que tenía el paciente al fármaco. (FIGURA 06)
En el estudio intitulado “The efficacy and adverse effects of rituximab with CHOP or THP-COP in old-old and extremely old patients with diffuse large B cell lymphoma” mostró que los pacientes presentaron efectos adversos relacionados a su primera infusión y que desaparecieron al reducir o detener la infusión.Habitualmente las
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reacciones adversas vinculadas a la perfusión aparecen en las dos primeras horas tras haber iniciado la infusión, y se resuelven disminuyendo la velocidad de infusión o interrumpiendo la misma, precisando en ocasiones de medidas de soporte farmacológico.34
De acuerdo a todo esto se puede decir que el mayor porcentaje de reacciones adversas por rituximab se dan durante la primera infusión como reporta la mayoría de estudios a pesar de la pre-medicación que todos estos pacientes reciben.
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V.-ENUNCIADO RESUMEN
1) El 70% de pacientes de consulta externa de Hematología y Reumatología a los que se les administro Rituximab presentaron sospecha de reacciones adversas durante su administración.
2) Los pacientes cuyas edades estuvieron comprendidas entre 56 a 65 años (33%) y 46-55 años (28 %) presentaron una mayor incidencia de sospecha de reacciones adversas durante la administración de rituximab , encontrándose que en la población en estudio el sexo femenino fue mayor con un de 61 % del total.
3) La sospecha de reacciones adversas que presentaron los pacientes de consulta externa de Hematología y Reumatología durante la administración de Rituximab fueron en un 28% cefalea seguida de un 19% de fiebre escalofríos – temblor y un 17% sufrieron episodios de hipotensión.
4) Según la clasificación “WHO-ART” de la OMS los órganos sistemas afectados con mayor número de sospechas de RAM fueron principalmente los Desordenes Generales del Cuerpo (69.23%) (cefalea, fiebre, escalofríos- temblor); seguidas de alteraciones cardiovascular (17.31%) (hipotensión) y gastrointestinales (vómitos- nauseas).
5) Según la categoría de causalidad, en sospechas de reacciones adversas durante la administración el 58 % fue probable y un 42% de posible en un
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gastrointestinales; además también se observó un mayor porcentaje a desordenes generales del cuerpo.
6) Se determinó la relación entre la velocidad de administración y la aparición de las reacciones adversas según las veces de exposición al fármaco donde se observó que el 52.3 % de pacientes a los que se le administró por primera rituximab a una velocidad de infusión 45 a 70 mg/h presentaron reacciones adversas a éste; las mismas que disminuyendo progresivamente de acuerdo a las veces de exposición a rituximab fármaco.
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FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS Información del paciente
1. Iniciales paciente. 2.Nº S.S 3. Fecha consulta 4. Fecha de nacimiento 5. Género M F 6. Talla____cm 7. Peso____ kg 8. Historia médica (incluye condiciones médicas preexistentes
por ejemplo: diabetes, hipertensión, embarazo, consumo de cigarro, consumo de alcohol, disfunción renal/hepático, etc) duración
9. Terapia concominte (excluir los que usan para tratar el efecto adversos
Fecha de medicación concomitante ( si se conoce, indicar duración Fecha de inicio Continuidad Fecha de inicio a)
b) c) d)
10. Historia de Hipersensibilidad/ alergias: Si No Desconocido Si la respuesta es sí, explicar______________________
11. Diagnóstico/ Indicación: Linfoma no Hodgkin de células B Artritis reumatoide Otros____ 12. Estadio: I II III IV No aplica Otro 13. Terapia: Monoterapia Combinación con: CHOP CVP Metotr exate Otros
CICLOS PLANEADOS PARA ADMINISTRACIÒN DE RITUXIMAB PARA ESTE PACIENTE
15. Total de dosis para este ciclo____________ 16. Fecha de inicio: / / 17. Hora de Inicio________ 18. Velocidad de infusión: 19. Hora de tèrmino ¡El paciente sufrió algún efecto adverso? Si No *Si la respuesta es si, por favor pase al punto 21
20. Describir el efecto adverso Relación entre el efecto adverso y el rituximab
Causa de efecto adverso diferente a rituximab
Fue un efecto adverso serio
Hipotensión Fiebre Fecha de inicio Probada Enfermedad en estudio
Rash Neutropenia Fecha de termino Probable Condición médica Si