Versión diastereoselectiva de la reacción de Mannich

Al producirse la reacción en ausencia de base o catalizador, la síntesis de β- aminoácidos enantiopuros estaría restringida al empleo de iminas o malonatos quirales enantioméricamente puros, bien empleando auxiliares quirales o haciendo uso de una fuente quiral o chiral pool (Esquema 35)51.

Esquema 35: Posibles estrategias asimétricas

El empleo de pronucleófilos quirales en la reacción de Mannich asimétrica ha sido ampliamente explorado y ha proporcionado resultados satisfactorios empleando enolatos de imidas52, amidas53, cetonas54 o de ésteres quirales55, generados por tratamiento con base.

Una de estas metodologías ha sido descrita por nuestro grupo de investigación utilizando como compuesto carbonílico enolizable la metil cetona sintetizada a partir de acetileno y alcanfor (Esquema 36a). Así, la reacción del enolato de litio de la metilcetona con α-amido sulfonas aquirales conduce a las β-aminocetonas correspondientes con buenos rendimientos y relaciones diastereoméricas superiores a 96:4. El método permite obtener por escisión oxidativa con CAN los correspondientes β-aminoácidos y recuperar el alcanfor empleado como fuente de quiralidad (Esquema 36)54a.

52 _{Oxazolidinonas como auxiliares quirales para formar enolatos de imida: a) I. Abrahams, M. Motevalli, A. J.} Robinson, P. B. Wyatt, Tetrahedron, 1994, 50, 12755–12772; b) P. Bravo, S. Fustero, M. Guidetti, A. Volonterio, M. Zanda, J. Org. Chem. 1999, 64, 8731–8735; c) Z. Ma, Y. Zhao, N. Jiang, X. Jin, J. Wang,

Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3209–3212; d) E. M. Fersti, H. Venkatesan, N. B. Ambhaikar, J. P. Snyder, D. C. Liotta, Synthesis, 2002, 14, 2075–2083; e) X.-R. Li, C.-F. Lu, Z.-X. Chen, Y. Lin, G.-C. Yang, Tetrahedron: Asymmetry, 2012, 23, 1380–1384.

53 _{Pseudofedrinas como auxiliares quirales para formar enolatos de amida: a) J. L. Vicario, D. Badía, L. Carrillo,}

J. Org. Chem. 2001, 66, 9030–9032; b) J. L. Vicario, L. Carrillo, D. Badía, Anales de la Real Sociedad Española de Química, 2005, 2,22–30; c) A. Iza, J. L. Vicario, L. Carrillo, D. Badía, Synthesis, 2006, 23, 4065–4074. 54_{Alcanfor como auxiliar quiral para formar enolatos de cetona: ver ref. 16b y c.}

Esquema 36: Reacción de Mannich asimétrica utilizando enolatos quirales.

Frente a dicha estrategia, más clásica, nos pareció interesante instalar la fuente de quiralidad en el componente electrófilo de la reacción. La protección/activación de las iminas con grupos enantioméricamente puros es una opción muy atractiva ya que, por un lado la protección del grupo azometino es un requisito imprescindible y, por otro, constituye una aproximación menos empleada.

De los escasos ejemplos descritos empleando la estrategia comentada, cabe destacar el primer procedimiento efectivo descrito por el grupo de Kunz en 198956,57. La reacción de azometinos quirales (generados por condensación entre la 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-D- galactopiranosilamina y aldehídos aromáticos o alifáticos) con trimetilsililenol ésteres, promovida por ácidos de Lewis, proporcionó los correspondientes aductos de Mannich con buenos rendimientos y relaciones diastereoméricas de 99:1 para la mayoría de los casos

56 _{a) Ref. 28; b) H. Kunz, D. Schanzenbach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1068–1069; c) H. Kunz, A.} Burgard, D. Schanzenbach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 386–387.

57 _{Para el empleo puntual de cloruros de N-aciliminio quirales en reacciones de Mannich, ver: a) R. Müller, H.} Goesmann, H. Waldmann, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 184–187; b) R. Müller, H. Röttele, H. Henke, H. Waldmann, Chem. Eur. J. 2000, 6, 2032–2043.

ensayados. El auxiliar quiral se escindió de los aductos obtenidos por tratamiento con ácido y pudo ser reciclado tras un tratamiento adicional (Esquema 37).

Esquema 37: Reacción de Mannich diastereoselectiva.

Por otro lado, la protección del nitrógeno del azometino con sufinilamidas quirales ha proporcionado resultados satisfactorios para un importante número de transformaciones químicas58. El grupo de Davis, pionero en el desarrollo de p-toluen N-sulfinil iminas quirales59, las empleó por primera vez en la reacción de Mannich entre el acetato de metilo y la (S)-(+)-benciliden-p-toluensulfinimina en presencia de base60. El grupo de Ellman describió, posteriormente, la síntesis de terc-butil N-sulfinil iminas quirales61 y, desde entonces, han aparecido diferentes trabajos que han demostrado su efectividad como auxiliares quirales en reacciones de Mannich asimétricas (Esquema 38)62.

58 _{Para revisiones del empleo de sulfinil iminas quirales, ver: a) F. A. Davis, P. Zhou, B.-C. Chen, Chem. Soc.}

Rev. 1998, 27, 13–18; b) F. A. Davis, P. Zhou, B.-C. Chen, Tetrahedron, 2004, 60, 8003–8030; c) C. H. Senanayake, D. Krihsnamurthy, Z.-H. Luy, I. Gallou, Aldrich. Chim. Acta, 2005, 38, 93–104;d) D. Morton, R. A. Stockman, Tetrahedron, 2006, 62, 8869–8905.

59 _{Para trabajos pioneros en la obtención de p-toluensulfiniminas quirales enantiopuras, ver: a) F. A. Davis, T. R.} Reddy, R. E. Reddy, J. Org. Chem. 1992, 57, 6387–6389; b) F. A. Davis, R. E. Reddy, J. M. Szewcyk, G. V. Reddy, P. S. Portonovo, H. Zhang, D. Fanelli, R. T. Reddy, P. Zhou, P. J. Carrol, J. Org. Chem. 1997, 62, 2555– 2563.

60 _{F. A. Davis, R. E. Reddy, J. M. Szewcyk, J. Org. Chem. 1995, 60, 7037–7039.} 61 _{T. P. Tang, J. A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12–13.}

62 _{Para ejemplos representativos del uso de sulfiniminas quirales en la reacción de Mannich, ver: a) ref. 6a; b)} T. Fujisawa, Y. Kooriyama, M. Shimizu, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3881–3884; c) T. P. Pang, J. A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12–13; d) M. F. Jacobsen, T. Skrydstrup, J. Org. Chem. 2003, 68, 7112–7114; e) F. A. Davis, B. Yang, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8398–8407; f) Y. Wang, Q.-H. He, H.-W. Wang, X. Zhou, Z.-Y. Huang, Y. Qin, J. Org. Chem. 2006, 71, 1588–1591.

Esquema 38: Reacciones de Mannich diastereoselectivas empleando N-sulfinil iminas quirales

Sin embargo, en nuestro caso, la transformación más efectiva se había obtenido al emplear el grupo carbamoilo como grupo protector del nitrógeno de la imina (Tabla 3), por lo que procedimos a la búsqueda de condiciones que permitieran acceder a la síntesis de N- carbamoil iminas quirales enantioméricamentes puras. Las N-carbamoil iminas se generan, habitualmente, al tratar con base N-carbamoil α-amino sulfonas63_{, obtenidas por reacción}

entre el carbamato y el aldehído correspondiente en medio ácido (Esquema 39)64.

Esquema 39: Preparación de N-carbamoil iminas.

Para efectuar la síntesis de los carbamatos quirales 15, se eligieron alcoholes quirales, secundarios y terciarios, comerciales y baratos (Figura 5).

63 _{Para revisiones sobre α-amido sulfonas, ver: a) ref. 16a; b) B. Yin, Y. Zhang, L.-W. Xu, Synthesis, 2010, 21,} 3583–3595.

64 _{a) T. Mecozzi, M. Petrini, J. Org. Chem. 1999, 64, 8970–8972; b) F. Chemla, V. Hebe, J. F. Normant,}

Synthesis, 2000, 1, 75–66; c) A. G. Wenzel, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964–12965; d) C. Rampalacos, W. D. Wulff, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1785–1790.

Figura 5: Alcoholes quirales comerciales.

La reacción del (-)-mentol con cianato sódico y ácido trifluoroacético en diclorometano condujo de forma cuantitativa el correspondiente carbamato 15a tras 12 horas de reacción (Esquema 40)65. El mismo resultado se obtuvo al utilizar el (-)-borneol y el (S)-1-feniletanol para producir 15b y 15c, respectivamente, también de manera cuantitativa. OH NaOCN, CF₃COOH CH₂Cl_2,0 ºC t.a., 12 h O NH₂ O 15a cuantitativo

Esquema 40: Síntesis del carbamato 15a a partir del (-)-mentol.

Sin embargo, el procedimiento empleando alcoholes terciarios, produjo los correspondientes carbamatos con muy bajos rendimientos. Este inconveniente pudo solventarse tratando el alcohol terciario con isocianato de tricloroacetilo e hidrolizando la correspondiente imida en medio básico (Esquema 41)66.

Esquema 41: Síntesis de carbamatos 15d y 15e.

65 _{B. Loev, M. F. Kormendy, M. M. Goodman, Org. Synth, 1973, Coll. Vol. 5, 162.}

66 _{J. J. Rohde, M. A. Pliushchev, B. K. Sorensen, D. Wodka, Q. Shuai, J. Wang, S. Fung, K. M. Monzon, W. J.} Chiou, L. Pan, X. Deng, L. E. Chovan, A. Ramaiya, M. Mullally, R. F. Henry, D. F. Stolarik, H. M. Imade, K. C. Marsh, D. W. Beno, T. A. Fey, B. A. Droz, M. E. Brune, H. S. Camp, H. L. Sham, E. U. Frevert, P. B. Jacobson, J. T. Link, J. Med. Chem. 2007, 50, 149–164.

Una vez obtenidos los carbamatos quirales, se procedió a sintetizar las N-carbamoil α- amino sulfonas quirales correspondientes 16, empleando la metodología habitual, descrita en el Esquema 39, en la que se emplea una combinación de p-toluensulfinato sódico y ácido fórmico en cantidades estequiométricas. Sin embargo, al efectuar la reacción sobre el carbamato 15a, se observó que la reacción era reversible y poco reproducible a pesar de modificar la temperatura y los tiempos de reacción. Finalmente, fue posible obtener las N- carbamoil α-amino sulfonas adicionando directamente el ácido sulfínico, generado previamente a partir del sulfinato sódico67. Partiendo de las sulfonas quirales 16, la síntesis de las N-carbamoil iminas por el procedimiento habitual transcurrió satisfactoriamente (Esquema 42).

Esquema 42: Síntesis de las N-carbamoil iminas 17a-e.

Una vez sintetizadas las N-carbamoil iminas quirales provenientes del benzaldehído, se estudió su reacción con el malonato de tiofenilo (11) en diclorometano. El mayor impedimento estérico originado por el volumen del grupo quiral en el nitrógeno de la imina, requirió un incremento en el tiempo de reacción para obtener transformaciones aceptables. En la Tabla 6 se encuentran recogidos los resultados obtenidos, que demuestran que la reacción es general y transcurre de forma eficiente y con buenos rendimientos químicos (64−74%).

Tabla 6: Reacción de Mannich diastereoselectiva entre las N-carbamoil iminas quirales 17 y el malonato de tiofenilo (11)a.

Entrada Imina OR* Producto Rdto.(%) r.d. b

1 17a 18a 65 60:40c 2 17b 18b 68 50:50 3 17c 18c 65 60:40 4 17d 18d 74 60:40 5 17e 18e 64 60:40

Reacciones llevadas a cabo a escala de 0.5 mmol empleando 1.2 equiv. de malonato de tiofenilo (11) en CH2Cl2 seco (2 mL). b Determinado por 13C RMN. c Se obtuvo la misma relación 70:30 al efectuar la reacción a −20 ºC durante 24 h.

La relación diastereomérica pudo ser determinada únicamente por 13C RMN ya que en el espectro de 1H RMN no se detectaron desdoblamientos apreciables en ninguno de los productos obtenidos. Desafortunadamente, la inducción asimétrica obtenida resultó ser nula o prácticamente inexistente, incluso al efectuar la reacción a más baja temperatura (entrada 1). A modo representativo, en la Figura 6 se muestran los espectros de 13C RMN para los aductos 18a y 18b, registrados a temperatura ambiente, en la que se puede apreciar la presencia de dos señales para alguno de los carbonos.

Figura 6: Espectros de 13_{C RMN registrados en CDCl}

3 a temperatura ambiente para 18a y 18b.

O O NH * Ph COSPh COSPh 18a

Asimismo, se sintetizó la N-carbamoil imina proveniente del (-)-mentol y el 4- metoxibenzaldehído y al someterla a las condiciones de reacción mostradas en la Tabla 5, se obtuvo una relación diastereomérica 60:40, idéntica a la obtenida para 18a a temperatura ambiente y a −20 ºC (entrada 1). Estos resultados, nos hicieron dudar de las relaciones determinadas, ya que éstas también podrían deberse a la existencia de isómeros conformacionales a temperatura ambiente.

Ante la imposibilidad de poder registrar los espectros de 13C RMN a temperaturas altas para descartar esta última observación, decidimos escindir el auxiliar quiral de los aductos y determinar el exceso enantiomérico en las correspondientes aminas protegidas. En la Tabla 7, se encuentran recogidas las condiciones de reacción que se aplicaron sobre los aductos de Mannich 18. El tratamiento con ácido clorhídrico concentrado del aducto proveniente del mentol 18a produjo la escisión del auxiliar quiral, sin embargo, la neutralización con base para su posterior tratamiento con anhídrido de terc-butoxicarbonilo provocó la descomposición del sustrato. Para los aductos 18c y 18e el comportamiento fue similar al emplear el mismo ácido, no pudiendo obtenerse los productos deseados. Para el caso del aducto proveniente del (S)-feniletanol 18c, la hidrogenación catalítica en condiciones habituales condujo a una mezcla en la que no pudo ser identificado el producto deseado.

Tabla 7: Desprotección del auxiliar quiral:

Las dificultades encontradas, tanto para determinar de forma fehaciente los excesos diastereoméricos como para efectuar la escisión del auxiliar quiral, hicieron que en este

R1 HN COSPh COSPh OR O * * 18 1) Desprotección 2) Boc₂O Ph NHBoc COSPh COSPh * Aducto 18a 18c, 18e 18c Condiciones

HCl_conc, HBr/HCOOH, HCl/HCOOH, CF₃COOH HCl_conc

punto nos centráramos en otros proyectos que se estaban desarrollando de forma paralela con mayor éxito y que se comentarán a continuación.

Como conclusión, puede decirse que se ha puesto a punto un procedimiento que permite llevar a cabo la reacción de Mannich directa, en ausencia de promotores, con muy buenos rendimientos, aunque queda pendiente la optimización de la versión diastereoselectiva que permitiría la obtención de compuestos β-amino carbonílicos altamente enantioenriquecidos.