Las fuentes de contaminación de hepatitis viral en HD se asocian a contaminación directa a través de la transfusión de productos sanguíneos contaminados u otras formas por vía parenteral. Durante las últimas décadas se ha reducido la prevalencia tanto de la he- patitis C y de la hepatitis B por el screening del VHB y VHC en productos sanguíneos122 y también por la
reducción del uso de transfusiones por la disponibili- dad de eritropoyetina recombinante para el manejo de la anemia en pacientes hemodializados123. En el caso
de la hepatitis B, la vacunación efectiva, como medida de prevención, está disponible desde fines de los años setenta y ha logrado reducir el riesgo de infección por VHB en HD124.
Sin embargo, la contaminación por los virus de hepatitis viral sigue existiendo en los centros de HD, a pesar de la ausencia del riesgo parenteral teórico asociado a transfusiones sanguíneas.
El impacto en la morbilidad y mortalidad del VHB en diálisis es aún controversial. Menos del 5% de los pacientes infectados por VHB en diálisis mueren a causa de enfermedad hepática127. Sin embargo, se ha
demostrado en algunos estudios que la mayor inciden- cia de carcinoma hepatocelular acortaría la sobrevida de estos pacientes128,129. La aparición de las compli-
caciones de la infección crónica con VHB y VHC en HD, como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular, requieren de largos años de infección persistente, y esto probablemente no alcanza a ser evidente, con la menor sobrevida global que tienen los pacientes en diálisis con respecto a la población general127.
Luego del trasplante renal, la sobrevida de los pacientes con infección por VHB comparada con los pacientes no infectados está acortada después de la primera década de seguimiento, por la aparición y/o progresión de la enfermedad hepática y carcinoma hepatocelular130 .
En la hepatitis crónica por VHB, en pacientes que reciben trasplante renal, la sobrevida está disminuida por la progresión acelerada de la enfermedad hepática que se produce como consecuencia de la utilización
de los inmunosupresores. La cirrosis por VHB es una contraindicación para realizar trasplante renal en estos pacientes y se postula el trasplante combinado hígado- riñón como una alternativa127.
La prevalencia de infección crónica por VHB en HD varía según la localización geográfica, siendo menos de 3% en Estados Unidos y Europa occidental hasta alrededor de 20% en Asia y algunas regiones de África131,132. En Chile en 2005, la infección por VHB
en los pacientes en diálisis, alcanzaba una prevalencia de 0,3%, manteniéndose estable en alrededor de 0,3- 0,4% desde 1995 hasta la actualidad133.
La historia natural de la hepatitis por VHB en diálisis muestra que la infección aguda puede ser subclínica y que frecuentemente esta infección puede llegar a ser crónica127. Característicamente, al igual
que en VHC, las aminotransferasas en pacientes con infección crónica por VHB en diálisis presentan un nivel más bajo, incluso dentro del rango normal a pesar de existir actividad inflamatoria en la biopsia he- pática127. En el caso del VHB, esto ha sido atribuido a
una depresión de la inmunidad celular con aumento de la relación CD4/CD8 que se observa en los pacientes en HD134. Las enfermedades cardiovasculares y sepsis
constituyen la mayor causa de muerte de los pacientes en diálisis, y la cirrosis hepática no es una condición frecuente, sólo entre el 1,5 y 2% de los pacientes en HD tienen cirrosis hepática135. Sin embargo, los pa-
cientes con cirrosis tienen un 35% mayor mortalidad que los pacientes sin cirrosis en diálisis127.
El verdadero impacto en la sobrevida de la in- fección por VHB en diálisis es controversial. De la misma forma como ocurre con el VHC, la sobrevida acortada de los pacientes en HD en relación a la po- blación general, hace que las complicaciones clásicas de la infección por VHB, como son la cirrosis hepáti- ca y el carcinoma hepatocelular no tengan tiempo de expresarse en estos pacientes127.
La infección por VHB después de trasplante renal es más agresiva, y se asocia a una enfermedad hepáti- ca progresiva, que condiciona una significativa mayor morbilidad y mortalidad127.
La utilización de inmunosupresores, en especial los corticoides, en pacientes HBsAg (+), aumentan la replicación viral, a través del incremento en la trans- cripción de genes de VHB127. En general el trasplante
renal es una contraindicación en pacientes con cirrosis por VHB. Sin embargo, la evaluación con biopsia he- pática podría ayudar a tomar la decisión de trasplante en pacientes con mínima o leve actividad inflamatoria hepática.
La infección crónica por el VHB se asocia a mayor riesgo de enfermedades renales como la glomerulo- patía membranosa y glomerulonefritis, también otras enfermedades como la poliarteritis nodosa mediada por complejos inmunes92. El tratamiento de la he-
patitis crónica B en estos pacientes puede mejorar la función renal. Existe evidencia que el interferón puede ser utilizado en los casos de enfermedad renal asociad a VHB47. Se han publicado solo casos aislados
de beneficio de enfermedad renal asociada a infección por VHB, tratados con lamivudina136. El adefovir se
asocia a deterioro de la función por lo que debe ser evitado. Todos análogos de nucleósidos que se usan en el tratamiento de hepatitis crónica por VHB deben ser ajustados por función renal47.
El objetivo del tratamiento antiviral en pacientes con VHB en HD, es intentar la erradicación viral y evitar que la progresión de la enfermedad. En los pa- cientes candidatos a trasplante renal, se intenta evitar la aparición de cirrosis y cáncer. La recomendación de tratamiento en infección crónica por VHB en HD, debe ser considerada en pacientes HBsAg positivos con HBeAg o ADN-VHB positivo asociado aumento persistente de aminotransferasas127. Pero, menos de un
10% de estos pacientes tienen las aminotransferasas elevadas, por lo tanto, se recomienda seleccionar a los pacientes con hepatitis crónica activa a través de una biopsia hepática138,139.
El interferón-α es mal tolerado en HD y no puede utilizarse después del trasplante renal, por se asocia a mayor incidencia de rechazo agudo celular122. La
lamivudina ha sido utilizada antes y después del tras- plante renal como monoterapia, por 3-4 años, logran- do supresión de la replicación viral, pudiendo prevenir de esta forma la progresión de la enfermedad hepática y la mortalidad, sin embargo la alta aparición de resis- tencia en su uso por tiempo prolongado la hacen no elegible idealmente48,139. En estos casos el entecavir o
tenofovir podrían ser la elección, pero existe poca o nula experiencia en HD y trasplante renal46,48. Otros
antivirales aprobados para VHB, como la telbivudina aún debe estudiarse en pacientes con insuficiencia renal crónica en HD.
Las dosis habitualmente utilizadas de vacuna recombinante intramuscular para pacientes adultos en HD es un calendario de cuatro dosis doble (40 µgramos) a los 0, 1, 2 y 6 meses. Se han descrito múl- tiples factores que ocasionan una respuesta inmunoló- gica subóptima con la vacuna para VHB en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal140.
La prevención de la transmisión dentro de las uni- dades de diálisis se realiza además de la vacunación y tamizaje de todos los pacientes, con el aislamiento del paciente y de la máquina de diálisis en los casos de infección demostrada por VHB.
Recomendaciones de terapia en pacientes con insuficiencia renal o trasplantados renales:
• La indicación de terapia antiviral es la misma para pacientes en diálisis ue para pacientes con función renal conservada Grado de recomendación C53.
• Una terapia antiviral oral debe preferirse debido a las frecuentes comorbilidades del paciente en diálisis Grado de recomendación C53.
• Un ajuste en la dosis del medicamento antiviral oral es necesario de acuerdo al grado de disfunción renal Grado de recomendación A53.
• El uso de interferón-alfa en post-trasplantados renales con hepatitis crónica por VHB, no se reco- mienda y está contraindicado, por el riesgo signifi- cativo de rechazo. Grado de recomendación A53. 11. VHB en pacientes co-infectados con VIH
La seroprevalencia del VHB en la población infec- tada con el VIH es mayor que en la población general, ya que comparten vías de transmisión y su capacidad de infectar es mayor141-143. La infección por VHB
afecta aproximadamente al 6-13% de los enfermos portadores de VIH.
La historia natural de la infección se ve influen- ciada de varias formas por la coinfección con VIH: mayor frecuencia de infección crónica, mayores niveles de viremia, mayor declinación de anticuerpos anti-VHB, mayor frecuencia de episodios de reacti- vación, mayor riesgo y velocidad de progresión de la hepatitis VHB a cirrosis, mayor riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC)144-147.
El efecto de la infección por el VHB en la infección por VIH, está dada por el incremento de muertes rela- cionadas a enfermedad hepática y no habría un efecto directo de progresión de enfermedad por VIH148.
La mayor velocidad de progresión de enferme- dad, con menos inflamación, menor elevación de transaminasas y la probabilidad de presentarse con HBsAg negativo y anti-HBcore positivo (infección oculta), obligan a un mejor diagnóstico y monitoreo, utilizando además de la detección de HBsAg, la detección de anticuerpos anti-HBcore y determina- ciones seriadas de ADN-VHB para decidir el inicio de la terapia149-150.
El uso de biopsia hepática en pacientes con coin- fección e indicación de tratamiento de VHB o VIH, no se considera necesaria, reservándose esta estrategia o el uso de mediciones indirectas de fibrosis hepática (elastometria o fibrotest) cuando se disponga de ellas, a los individuos sin clara indicación de terapia, de acuerdo a las recomendaciones de esta guía en mono infectados con VHB y las particularidades en coinfec- tados con VIH.
Los objetivos del tratamiento de la VHB son simi- lares en mono y coinfección: suprimir la replicación del VHB y así prevenir el desarrollo o progresión de la enfermedad hepática hacia la cirrosis y sus complicaciones (insuficiencia hepática y hepatocar- cinoma)151.
De los 7 medicamentos aprobados por la FDA en
EUA, para el tratamiento de la VHB crónica, son los considerados en la terapia de la coinfección, lamivu- dina (3TC) y tenofovir (TDF), a los que se agrega la emtricitabina (FTC), aprobada por la FDA en infec- ción por VIH y no aún en VHB, pero que tiene activi- dad supresiva y de resistencia similar a 3TC. Tabla 5. En caso de indicación de terapia de VHB y no de VIH, las alternativas son elegir entre usar drogas sin actividad para el VIH, por el riesgo de resistencia cruzada y posterior pérdida de actividad con la terapia antirretroviral (TAR), o lo considerado más práctico y que es la recomendación en esta guía, es iniciar precozmente TAR, utilizando esquemas con al menos dos drogas activas contra ambos virus, como son las combinaciones de 3TC o FTC con TDF. En casos en que por alguna razón se deba evitar la terapia para la infección VIH, se debe actuar de acuerdo a lo señala- do en la primera alternativa.
Las indicaciones para iniciar terapia para VHB son en general similares para mono y coinfectados (altera- ción en nivel de transaminasas, niveles de ADN-VHB > 20.000 IU/mL para pacientes HBeAg-positivos y > 2.000 IU/mL para HBeAg-negativos y actividad necro-inflamatoria en la biopsia), no obstante, debido a la ya mencionada mayor velocidad de progresión de la HVB en coinfectados con VIH, se recomienda por grupos de expertos, considerar el inicio de terapia a cualquier nivel de carga viral VHB, especialmente ante elevación persistente de transaminasas no ex- plicada por otra causa y/o actividad inflamatoria y fibrosis en biopsia hepática151 .
Una vez iniciada la terapia para VHB en co- infectados, ésta se debe considerar más que curativa, supresiva, por lo que se debe mantener de por vida. La aparición de anticuerpos anti-HBeAg y negativización de HBeAg, como marcador de control de la enferme- dad (seroconversión) no es frecuente en co-infectados con VIH y no se propone en esta guía como indispen- sable de controlar152, 153.
La rápida aparición de nueva información respecto al diagnóstico, terapia y pronóstico de la coinfección VIH/VHB, nos obliga a una revisión constante de los resultados de nuevos ensayos e investigaciones en curso, para adaptar nuestro manejo a la aparición de evidencia al respecto152.
Recomendaciones de manejo de hepatitis crónica por VHB en pacientes VIH
• Todo individuo con infección por VHB debe ser estudiado para descartar la infección VIH/SIDA. Grado de recomendación A.
• Todo individuo VIH positivo debe ser estudiado para VHB con detección de HBsAg, anti-HBcore total y en caso de ser positivos cualesquiera de los anteriores, con medición de carga viral para VHB Grado de recomendación A.
• La biopsia hepática en coinfección VHB y VIH, se reserva para individuos sin indicación de terapia de ambos virus, como parte de la evaluación de su estado de enfermedad Grado de recomendación C. • En caso de falla de TAR, se deberán ajustar los
esquemas según las guías nacionales en uso, manteniendo la cobertura para VHB, en la medida que haya respuesta, medida por carga viral ADN- VHB. En caso de falla de TAR y de terapia para VHB, se ajustarán los esquemas según las drogas y esquemas señaladas en las guías nacionales para mono-infectados por VIH y VHB. Grado de reco- mendación B8.
• La terapia para VHB en coinfección con VIH, debe mantenerse de por vida en pacientes en TAR activa sobre VHB. Grado de recomendación D. • Para pacientes en los cuales se planifique el tra-
tamiento para ambos VHB y VIH, se recomienda en uso de terapias efectivas para ambos virus; usando esquemas de antiretrovirales que tengan al menos dos drogas con actividad sobre VHB (especialemente la combinación lamivudina con tenofovir o emtricitabina con tenofovir) Grado de recomendación B8.
• Para pacientes que no están en tratamiento con TAR, o que no se anticipa en un futuro mediato el uso de TAR, el tratamiento contra VHB (si estuviese indicado) debe incluir antivirales no dirigidos a VIH, como el Peg- Interferón-alfa o el adefovir. A pesar que el tenofovir no está dirigido contra el VIH, no se recomienda su uso en esta situación Grado de recomendación B8.
11.1 Coinfección por VHB y VHC en pacientes VIH
La prevalencia de infección por VIH y más de un virus de hepatitis (B y C), es baja, pero mayor que en población VIH negativa154.
En estos casos, los virus de HB y HC, presentan una inhibición recíproca, predominando uno de ellos en actividad, lo que puede variar en el tiempo155,156.
Habitualmente predomina el VHC sobre el VHB157.
La progresión de la enfermedad hepática en pacien- tes VIH con VHC y VHB es más rápida y el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular es mayor158, 159. Recomendación de tratamiento:
• En coinfecciones de HIV con VHB y VHC, se debe determinar cuál es el virus dominante y tra- tar inicialmente ese virus, de acuerdo a las guías nacionales de coinfección. El virus no dominante debe ser monitorizado estrictamente, para definir su mejor momento de tratamiento. Grado de reco- mendación D.
11.2 Coinfección de hepatitis por VHB y VHC La coinfección VHB/VHC no es una situación tan
infrecuente, pues ambas infecciones son frecuentes en la población general. Se estima que el 10-15% de los pacientes con hepatitis crónica por VHB tienen coincidentemente hepatitis por VHC, siendo más fre- cuente en la población de pacientes con drogadicción. Se asocia a mayor riesgo de cirrosis (2-4 veces) y de hepatocarcinoma (2 veces) que la monoinfección por VHC o VHB160,161.
La infección aguda por VHB en un paciente con una infección crónica por VHC y de la misma forma la infección aguda por VHC en un paciente con hepa- titis crónica por VHB, se asocia a un mayor riesgo de hepatitis grave y fulminante162.
En general, es razonable definir cuál infección es la predominante (cargas virales de ambos virus), pues se sabe que habitualmente la replicación de uno de los virus inhibe la del otro. Es más frecuente que la infección por el VHC predomine sobre la infección del VHB. Según la infección predominante, se define de qué forma iniciar la terapia, aunque no hay muchos trabajos que evalúen dicha terapia163,164.
Recomendación de tratamiento:
• La terapia antiviral en pacientes coinfectados VHB/VHC debe ser considerada en pacientes con hepatitis crónica con actividad necroinflamatoria y/o fibrosis moderada, por el riesgo significativo de progresión de la enfermedad. Grado de reco- mendación C53.
• En los pacientes con coinfección VHB/VHC activa crónica (con ADN-VHB carga > 2.000 UI/mL y ARN-VHC positivo), en que parezca predomi- nar la infección por virus C, debe considerarse inicialmente el tratamiento con Peg-interferón α y ribavirina por un período de 48 semanas (que actúa sobre ambos virus), y si la replicación viral del VHB persiste (> 2.000 UI/mL) después de ha- ber discontinuado la terapia con interferón, deberá considerarse el uso posterior de antivirales orales. Grado de recomendación C53.
12. VHB en estados de inmunosupresión,