Validación del procedimiento de limpieza de la amasadora cam de 150 kg en la fabricación de formas farmaceuticas sólidas”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. O. Q. U ÍM. IC. A. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC. IA. Y. BI. “VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LA AMASADORA CAM DE 150 Kg EN LA FABRICACIÓN DE FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS”. FA R. M. TESIS II. D. E. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE. BL. IO. TE C. A. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. AUTORES:. ASESOR:. TEJADA VERA, ANAIS DEL ROSARIO. VELASQUEZ ALVARADO, JUNIOR EUGENIO. Q.F. FANNY T. MARÍN CACHO. CO- ASESOR:. Dr. ALVA PLASENCIA, PEDRO MARCELO. TRUJILLO – PERÚ 2012. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Agradecimientos: A Dios: IC. A. Por acompañarnos en cada paso que damos,. U ÍM. por fortalecer nuestros corazones e iluminar nuestras. BI. O. Q. mentes y por haber puesto en nuestro camino a. AC. IA. Y. todas aquellas personas que han sido nuestro soporte y. BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. compañía en la vida.. A nuestros padres:. Por su apoyo incondicional, su amor, comprensión y sus sabios consejos sin los cuales nos hubiera sido imposible seguir adelante. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A nuestros hermanos: Por su apoyo y sobre todo por el cariño y la motivación que nos. BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U ÍM. IC. A. brindaron para nunca rendirnos.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) U ÍM. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. O. Q. Un sincero agradecimiento a la IA. Y. BI. MsC. Q. F. FANNY T. MARÍN CACHO. BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. por su colaboración, paciencia y apoyo, pero sobre todo por esa gran calidez humana que transmite con sus enseñanzas. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Al Laboratorio Farmacéutico MARKOS S.A.,. IC. BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. presente trabajo.. U ÍM. la realización del. A. por las facilidades brindadas para. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO EVALUADOR. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. PRESIDENTE. U ÍM. IC. Dr. Alva Plasencia, Pedro Marcelo. A. ----------------------------------------. E. -----------------------------------. MIEMBRO. BI. BL. IO. TE C. A. D. Q.F. Mayar Ganoza Yupanqui. ----------------------------------MsC. Q.F. Fanny Teresa Marín Cacho MIEMBRO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. A. Señores miembros del jurado:. U ÍM. IC. Dando cumplimiento a las disposiciones establecidas en el Reglamento para la. Q. obtención de GRADOS Y TÍTULOS DE LA FACULTAD DE FARMACÍA Y. O. BIOQUÍMICA DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO, presento. BI. a vuestra consideración y elevado criterio el Informe de Tesis II, intitulado: PROCEDIMIENTO. Y. DEL. DE. LIMPIEZA. DE. LA. IA. “VALIDACIÓN. AC. AMASADORA CAM DE 150 Kg EN LA FABRICACIÓN DE FORMAS. FA R. M. FARMACEUTICAS SÓLIDAS”, con el que pretendemos obtener el GRADO. E. DE BACHILLER.. A. D. Dejo a vuestra consideración, señores miembros del jurado la calificación del. BI. BL. IO. TE C. presente Informe de Tesis II.. Anais del R. Tejada Vera. Trujillo, Diciembre 2012. Junior E. Velásquez Alvarado. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U ÍM. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. A. RESUMEN .................................................................................. i. Q. U ÍM. IC. ABSTRACT ................................................................................ ii. Y. BI. O. I. INTRODUCCIÓN ................................................................. 1. AC. IA. II. MATERIAL Y MÉTODO ................................................ 11. FA R. M. III. RESULTADOS ................................................................ 32. E. IV. DISCUSIÓN ..................................................................... 40. TE C. A. D. V. CONCLUSIONES .............................................................. 46. IO. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ............................ 47. BI. BL. ANEXOS ................................................................................. 51. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El presente Informe de Tesis II, fue realizado en una Industria Farmacéutica, en la ciudad de Lima, con el propósito de validar el procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg en la fabricación de Comprimidos Recubiertos de Paracetamol – Diclofenaco Sódico, y de ésta manera asegurar que las trazas del. IC. A. agente contaminante encontradas no alteren negativamente el siguiente producto a. U ÍM. fabricar y además que se encuentren por debajo de los límites establecidos. Para ello. BI. O. Q. se usaron dos tipos de muestreo: el hisopado (para análisis del agente trazador y. Y. microbiológico) y el de enjuague (para análisis de detergente), el análisis de las. AC. IA. muestras correspondientes a los restos del agente de limpieza se realizó por. FA R. M. evaluación de parámetros fisicoquímicos del agua de enjuague, mientras que el. E. análisis de las muestras que contienen trazas del agente trazador se cuantificó por. A. D. HPLC. Los resultados obtenidos de las trazas del agente contaminante, Paracetamol,. TE C. y del análisis microbiológico, se encontraron por debajo de los límites de aceptación. BL. IO. indicando que el procedimiento de la Amasadora CAM de 150 Kg sí cumple con los. BI. criterios de aceptación establecidos y se da por validado.. Palabras clave: Validación de limpieza, Amasadora CAM de 150 Kg, Paracetamol. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT This lab report the Thesis II, was conducted in a Pharmaceutical Industry in the city of Lima, in order to validate the Cleaning procedure of the Mixer CAM from 150 kg in the manufacture of Paracetamol Tablets - Diclofenac Sodium, and this way to ensure that traces of the contaminant found not alter negatively the following product. IC. A. to manufacture and also that they lie below established limits. They used two types. U ÍM. of sampling: the swab (for analysis of tracer and microbiological agent) and the rinse. BI. O. Q. (for analysis of detergent), the analysis of samples for the rest of the cleaning agent. Y. evaluation was performed by physicochemical parameters in the rinse water, while. AC. IA. the analysis samples containing traces of the tracer agent was quantified by HPLC.. FA R. M. The results of the traces of the pollutant, Paracetamol, and microbiological analysis,. E. were found below acceptable limits so that the cleaning procedure of the Mixer CAM. BL. IO. TE C. A. D. from 150 Kg does meet the acceptance criteria established and taken for validation.. BI. Keywords: Cleaning validation, Mixer CAM from 150 kg, Paracetamol.. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U ÍM. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. iii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN. Desde tiempos remotos el hombre necesitó los medicamentos para aliviar y curar sus dolencias. Al principio lo que hoy se llaman medicamentos eran formulaciones más o menos empíricas que a través de los siglos XVIII, XIX y sobre todo en los siglos XX. IC. A. y XXI fueron adquiriendo un rango científico de muy alto nivel. Estos avances de la. U ÍM. segunda mitad del siglo XIX y del siglo XX llevan a la industrialización de las. O. Q. formulaciones magistrales que mayoritariamente dejaron de controlarse a través del. Y. BI. arte farmacéutico en la botica, pasando a manos de la potente e innovadora Industria. M. AC. IA. Farmacéutica1, 2.. FA R. La Industria Farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia. D. E. sanitaria de todo el mundo; está constituida por numerosas organizaciones públicas y. TE C. A. privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de. IO. medicamentos para la salud. La misión social de la industria farmacéutica es la salud. BI. BL. pública y su objetivo es la calidad del medicamento, la cual se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre el producto final3, 4.. El proceso de elaboración de productos farmacéuticos debe cumplir normas de calidad, que son reguladas y controladas por organismos tales como la Organización Mundial de la Salud (OMS) a nivel internacional, la Food and Drug Administration (FDA) en USA y la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. (DIGEMID) en Perú, para asegurar la eficacia, calidad y estabilidad del producto final5. Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) es un sistema que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las. A. condiciones exigidas para su comercialización. Las BPM abarcan todos los aspectos. U ÍM. IC. del proceso de fabricación, a saber: proceso de fabricación definido; validación de. Q. los procesos; almacenamiento y transporte adecuados; personal calificado y. BI. O. capacitado para la producción y el control de la calidad; medios de laboratorio. IA. Y. apropiados; procedimientos e instrucciones aprobados por escrito; registros donde. M. AC. consten todas las etapas de los procedimientos definidos adoptados; posibilidad de. FA R. seguir un producto en todas sus etapas mediante los registros de procesado de lotes y. E. los registros de distribución; y sistemas para el retiro de un producto y la. IO. TE C. A. D. investigación de quejas6,7.. BL. La aplicación de las BPM por parte de los fabricantes, asegura que todos los lotes de. BI. los productos son elaborados con materias primas de calidad adecuada, que cumplan con las especificaciones declaradas para la obtención del Registro Sanitario, que son envasados y rotulados correctamente y que son estables durante su vida útil; garantizando la fabricación de productos de calidad7.. En el avance por conseguir un dominio total de la calidad surge el proceso de validación que consiste en establecer la evidencia documentada que demuestre con 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. alto grado de confiabilidad que un proceso específico producirá de forma consistente productos que reúnan las características de calidad especificadas. Los estudios de validación son aplicables a las pruebas analíticas, los equipos, los sistemas y servicios del establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricación, limpieza, esterilización, llenado estéril, liofilización, etc.). Una vez que. A. el sistema o proceso se ha validado, cabe asegurarse que permanezca bajo control,. U ÍM. IC. siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o. BI. O. Q. surgen problemas, habrá que efectuar la revalidación8, 9,10.. IA. Y. El concepto de validación se remonta a la década del sesenta, en donde las prácticas. M. AC. de calidad se remitían al producto terminado, dando como resultado productos que. FA R. no cumplían con sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminación. D. E. cruzada y otros aspectos de interés, situación que se mantuvo por mucho tiempo,. TE C. A. causando importantes problemas de salud. Años más tarde, la FDA, centró sus. IO. esfuerzos hacia la elaboración de políticas destinadas al estudio del proceso, más que. BL. al del producto. Esto fue rápidamente asimilado por la industria farmacéutica, que. BI. ante la necesidad de contar con procesos de manufactura estandarizados, comprobados y reproducibles, comenzó a apuntar en este sentido las actividades destinadas a la implementación de la calidad10, 11.. El hecho de contar con los procesos validados no sólo significa para una industria farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad para entrar y mantenerse en el exigente mercado farmacéutico, sino también significa 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. un valioso ahorro en tiempo y dinero, ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de producción por errores generados durante el transcurso de la fabricación8.. Según una visión cronológica, se pueden clasificar las validaciones en 3 tipos: Validación Prospectiva, se efectúa en la etapa de desarrollo del producto, es decir,. A. antes de su fabricación a gran escala y de su comercialización; Validación. U ÍM. IC. Concurrente, se realiza durante la fabricación de rutina. Su aplicación es útil en. Q. productos existentes pero que no tienen un gran historial y en productos nuevos en. BI. O. sus primeros lotes de fabricación; Validación Retrospectiva, se trabaja con los de los registros de. IA. Y. antecedentes históricos del producto, obtenidos a partir. M. AC. producción y control de calidad. Se aplica para productos que ya se encuentran en el. FA R. mercado y que no han sido validados anteriormente y Revalidación, se utiliza cuando. D. E. se ha introducido alguna variable en algún procedimiento o metodología de un. TE C. A. producto ya validado anteriormente, por lo que se alteran las características del. BL. IO. producto final12, 13.. BI. Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las Buenas Prácticas de Producción. Con el aumento continuo de industrias multipropósito, se incrementó el riesgo potencial de contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un mismo equipo. Para minimizar estos riesgos de contaminación; la FDA hizo mucho más énfasis en la limpieza de los equipos. En julio de 1993 apareció la guía de inspección de la FDA sobre validación de limpieza, exigió que las compañías tuvieran por escrito el 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado, donde debían estar indicados también el procedimiento de muestreo y el método analítico usado en la cuantificación del residuo de principio activo. Actualmente las autoridades sanitarias de cada país basadas en esta guía, han establecido reglamentos y normativas orientadas a la implementación del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr que sus productos obtengan la calidad requerida. Q. U ÍM. IC. A. internacionalmente13,14.. BI. O. En el Perú en el BPM, en el titulo 1, capítulo 5, articulo 11 hace referencia sobre. IA. Y. validaciones, indicando: “Los estudios de validación constituyen una parte esencial. M. AC. de las BPM deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe. FA R. prepararse y archivarse un reporte escrito que resuma los resultados y las. D. E. conclusiones registrados. Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la. TE C. A. base de un estudio de validación. Los cuales se sometan periódicamente a una. IO. revalidación para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo los resultados. BL. deseados. Se debe prestar especial atención a la validación de los procedimientos de. BI. proceso, limpieza y de los métodos analíticos”7.. Los procedimientos de Limpieza son específicos para cada equipo, son documentos escritos que contienen suficientes detalles para permitir que cada operador limpie el equipo de una manera reproducible. El procedimiento de limpieza es sin duda el punto clave de la validación, se debe realizar una revisión cuidadosa de los procedimientos de limpieza antes de empezar cualquier validación. Se debe verificar 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. que los procedimientos de limpieza sean consistentes, los agentes de limpieza, materiales utilizados y los operadores estén calificados. La OMS indica que los procedimientos de limpieza deben ser validados y que por lo menos tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza deben llevarse a cabo de manera exitosa. A. para demostrar que el procedimiento de limpieza se encuentra validado 17.. U ÍM. IC. Se debe recordar que la validación de procedimientos de limpieza no limpia, la. Q. validación de procedimientos de limpieza indica si se ha limpiado adecuadamente.. BI. O. La limpieza, es el principal tratamiento para limitar de manera significativa la. IA. Y. contaminación, es un proceso obligatorio para la industria farmacéutica ya que. M. AC. garantiza la calidad de los productos farmacéuticos, se puede definir como: “Una. FA R. operación que consiste en extraer de una superficie dada, toda la suciedad visible o. D. E. invisible que puede contener”. Las operaciones de limpieza están destinadas a. TE C. A. eliminar todo rastro de suciedad o contaminación para garantizar un riesgo. IO. controlado de contaminación cruzada. Se debe tomar en cuenta que una inadecuada. BL. limpieza puede resultar en un producto adulterado con material de un producto. BI. manufacturado anteriormente o la introducción de microorganismos siendo la superficie de los equipos el principal medio de la contaminación 11,18.. Después que han sido aplicados los procedimientos de limpieza, es posible que en los equipos permanezca un cierto nivel de residuos, que pueden ser incorporados en el siguiente lote del producto fabricado en el mismo equipo. La efectividad del proceso de limpieza suele monitorearse determinando límites cuantitativos para residuos 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. blanco o ingrediente activo. La FDA sugiere establecer límites de aceptación residuales que sean lógicos, prácticos, asequibles y verificables, además de considerar factores como el tamaño de lote de los productos, la dosis farmacológica y toxicológica y el tamaño del equipamiento. En general se aplican los límites propuestos en la literatura cuyos criterios son: Criterio de las 10 ppm (niveles de. A. detección analítica), criterio de la dosis (niveles de actividad biológica), criterio. U ÍM. IC. visual (niveles organolépticos). Debido a cambios progresivos que cada industria. Q. implementa para mejorar la calidad de sus medicamentos y procesos productivos, es. BI. O. necesario realizar la actualización de los programas de validación existentes. Por lo. IA. Y. tanto, la aplicación de un estudio de revalidación basada en un protocolo establecido,. AC. permite complementar la información y de esta manera mejorar los procesos ya. .. TE C. A. D. E. 18, 19. FA R. M. implementados con los procedimientos de validación anteriormente desarrollados 13,. IO. La validación debe reflejar los patrones actuales en el uso de los equipos; si varios. BL. productos son procesados en los mismos, y estos son limpiados siguiendo un mismo. BI. procedimiento, entonces debe usarse un producto representativo para la validación o el criterio del “peor caso”; es decir, se asume que: si el equipo queda limpio en las condiciones más desfavorables, también se limpiará en las condiciones más favorables. Esta selección puede estar basada en la solubilidad, toxicidad, dosis terapéutica y mayor dosis diaria. Los límites establecidos o criterios de aceptación deben ser alcanzables y verificables.. 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los procedimientos de validación para reportar resultados certeros en cuanto a su efectividad, deben tomar en cuenta: una superficie representativa del equipo, el tipo de muestra, los métodos analíticos, los métodos de muestreos comprenden muestreo directo de la superficie y muestreo por enjuague, una combinación de los dos métodos generalmente es la más deseable, los métodos analíticos que se usan para. A. identificar el agente trazador o restos del agente limpiador son: Cromatografía. U ÍM. IC. líquida de alta performance (HPLC), Análisis de Carbono Orgánico Total (TOC),. Q. Medición de pH, Método de bioluminiscencia, conductividad, Elisa, Absorción. BI. O. Atómica .Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad de los. IA. Y. métodos analíticos empleados para detectar los residuos o contaminantes. Con las. M. AC. ventajas de la tecnología analítica es posible detectar residuos del proceso de. FA R. fabricación y de limpieza, aún si se encuentran a bajas concentraciones. Si los. E. residuos o contaminantes no son detectados no significa que no haya ningún residuo. IO. TE C. A. D. después del proceso de limpieza 16, 17, 18, 20, 21.. BL. Normalmente, se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento. BI. de limpieza de tres lotes consecutivos con resultados satisfactorios para demostrar que el método está validado. La realización de las validaciones de limpieza debe de estar debidamente documentadas en un programa de validación que aborde los asuntos críticos de una validación y los tiempos en que estas se realizarán. Se requiere en un proceso de validación la elaboración de un protocolo, documento que detalla como se realizara la validación y el reporte de resultados mediante el informe de validación17. 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el área de fabricación de formas farmacéuticas solidas se utilizan diversos equipos como, molinos, amasadoras, mezcladoras, granuladores, secadores de lecho fluido, bombos de recubrimiento, tableteadoras y blisteras. Una de las fases de fabricación en la que el producto fabricado tiene mayor probabilidad de contaminación es el proceso de amasado, ya que la gran parte de las materias primas. A. tienen contacto directo y prolongado con la superficie del equipo, es por ello y. U ÍM. IC. debido a que la mayoría de productos fabricados en esta área tienen como fase. Q. común el amasado se escogió comprobar si el procedimiento de limpieza del equipo POE: PR-SL.026, remueve los residuos existentes a. Y. AC. IA. niveles por debajo del límite de aceptación.. BI. O. Amasadora CAM 150 Kg. FA R. M. PROBLEMA:. ¿El procedimiento de limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg para la fabricación. BI. BL. Implícita. IO. HIPÓTESIS:. TE C. A. D. E. de formas farmacéuticas sólidas cumple con los parámetros de validación?. OBJETIVOS: Objetivo General: Validar el procedimiento de limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg usada en la fabricación de productos sólidos. Objetivo Específicos -. Seleccionar y determinar el contaminante a ser monitoreado.. 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. -. Determinar los límites de limpieza para el contaminante a ser monitoreado.. -. Elaborar el Protocolo de Validación de procedimientos de limpieza de la Amasadora CAM de 150Kg.. -. Cuantificar las trazas de contaminante a monitorear. en los diversos. IC. Verificar los parámetros de Sanitización de la operación de limpieza. U ÍM. -. A. puntos de muestreo en la Amasadora CAM de 150Kg.. Q. mediante los puntos de muestreo para análisis microbiológico en la. BI. informe Técnico de Validación de procedimientos de. Y. Elaborar el. IA. -. O. Amasadora CAM de 150Kg.. BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. limpieza de la Amasadora CAM de 150Kg. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO. 2.1.MATERIAL: 2.1.1 Muestra problema: Muestras del último enjuague e hisopados correspondientes a los puntos de. A. muestreo para análisis fisicoquímico y microbiológico de la Amasadora. U ÍM. IC. CAM de 150 Kg de tres lotes consecutivos.. O. Q. 2.1.2 Solventes y Reactivos:22,23. BI. A. Solventes:. IA AC M. - Agua destilada. Y. - Metanol grado HPLC. FA R. B. Reactivos:. D. E. - Estándar Secundario de Paracetamol. TE C. A. - Sulfato de Sodio.. IO. - Tripolifosfato de sodio.. BI. BL. - Lauril sulfato de Sodio.. 2.1.3 Materiales: 22,23,24 -. Tubos de ensayo de 15 cm x 15 mm.. -. Hisopos TX715 Large Alpha® Sampling Swab (Anexo N° 4). -. Hisopos de algodón de 150 mm de longitud.. -. Fiolas de 10, 25 ,50 y 100 mL. -. Pipetas volumétricas de 10, 5 y 1 mL. -. Pipetas gravimétricas de 10 y 1 mL 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. -. Probetas de 1000 mL. -. Matraz de 100 mL. -. Membranas filtrantes de nylon ( 0,45 µm x 47 mm). -. Porta filtros, Jeringas descartables, Gradillas.. -. Planchas metálicas de muestreo de 10 x 10 cm2 con un corte en la parte central de 5 x 5 cm2 Placas Petri. -. Viales. -. Gradillas.. -. Papel de Aluminio. -. Parafilm “M”. -. Torundas de Algodón. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U ÍM. IC. A. -. Cromatógrafo Líquido de Alta Resolución HPLC “AGILENT”. IO. -. TE C. A. 2.1.4 Equipos: 22,23,24. BL. Modelo1200 Ultrasonido “ FISHER” Modelo FS23. -. Balanza Analítica “OHAUS” Modelo PA214. -. Vórtex“GENIE-2” Modelo G-560E. -. Potenciómetro o pH-Metro “Beckman”. -. Estufa “FISHERSCIENTIFIC” Modelo 738 F. -. Incubadora “FISHER” Modelo 255D. -. Incubadora “MEMMERT” Modelo BE400. BI. -. 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. -. Cocina Eléctrica. -. Autoclave. -. Computadoras. 2.2 MÉTODO: 2.2.1 Selección del peor caso de contaminación (selección del principio. U ÍM. IC. A. activo a ser monitoreado):. O. Q. El peor caso de contaminación está formado por el Producto prototipo o. Y. BI. Producto “peor caso” (producto manipulado previamente en la respectiva. AC. IA. línea de producción y que pudiera contaminar al siguiente) y el siguiente. M. (producto que al ser contaminado llevaría al paciente una mayor dosis del. E. FA R. contaminante en cuestión).. del peor caso de contaminación se realizaron. TE C. A. D. En la selección. Se hizo un. listado de Equipos vs. Productos para establecer los. BI. BL. a). IO. investigaciones bibliográficas procediendo luego de la siguiente manera:. productos que utilizan la Amasadora CAM de 150 Kg.. Lista de Equipos vs. Productos PRODUCTOS EQUIPOS. PRODUCTO 1. PRODUCTO 2. EQUIPO 1 EQUIPO 2. 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b) Se construyó un cuadro resumen indicando los productos fabricados en la Amasadora CAM de 150 Kg. versus el tamaño de lote en Kilogramos (Kg) o Litros (L). Producto vs. Tamaño de Lote PRODUCTO. TAMAÑO DE LOTE (Kg. o L). PRODUCTO 1. U ÍM. IC. A. PRODUCTO 2. O. Q. c) Se construyó un cuadro de productos vs. las materias primas de la. Y. BI. fórmula de cada producto (principios activos y excipientes), el tamaño de. AC. IA. lote en Kilogramos (Kg) o Litros (L) y el peso por unidad de dosis en. FA R. M. miligramos (mg) o mililitros (mL).. D. E. Lista de Productos vs. Fórmula. TAMAÑO LOTE (Kg. o L). TE C. A. PRODUCTO. DE. PESO PROMEDIO X UNIDAD DE DOSIS (mg o mL). MATERIA PRIMA 1. MATERIA PRIMA 2. MATERIA PRIMA 3. IO. PRODUCTO 1. BL. PRODUCTO 2. BI. PRODUCTO 3. d) Se construyó un cuadro introduciendo los datos de las materias primas clasificando numéricamente por solubilidad, toxicidad LD 50 u otra, dosis terapéutica y mayor dosis diaria para hallar la clasificación combinada de cada materia prima según Anexo N°01.. 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Lista de Productos vs. Materias Primas MATERI. SOLUBILI. A PRIMA. DAD. CLASIFIC. SOLUBILI D.. TOXICIDAD LD50 (g /Kg.). CLASIFIC. TOXICIDA D. DOSIS TERAP. (g). CLASIFIC. DOSIS T.. MAYOR DOSIS DIARIA (mg). Materia Prima 1 Materia Prima 2 Materia Prima 3. IC. A. e) Se construyó una matriz resumen con los datos de la clasificación para hallar la. Q. U ÍM. obtenida por cada materia prima según la tabla anterior. BI. O. clasificación combinada que resulta de la suma de las clasificaciones. IA. Y. obtenidas en el paso anterior, colocar en una columna los productos que. FA R. M. AC. contienen en su fórmula las materias primas.. Diaria. A. D. E. Matriz de Solubilidad, Toxicidad, Dosis Terapéutica y Mayor Dosis. SOLUBILIDAD. TE C. MATERIA. MAYOR DOSIS DIARIA. CLASIFICACIÓN COMBINADA. PRODUCTO. BL. Materia Prima 1. DOSIS TERAPÉUTICA. IO. PRIMA. TOXICIDAD LD50. BI. Materia Prima 2 Materia Prima 3. Criterios de selección: -. De todas las materias primas que forman parte de la fórmula de los productos fabricados en el equipo en estudio se elige como contaminante “peor caso” a ser monitoreado, el que tenga el mayor valor en la matriz de solubilidad, toxicidad, dosis terapéutica y mayor dosis diaria.. 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. -. De la Materia prima elegida como contaminante. “peor caso” se elige el. producto en base al cual se realizarán los estudios. -. Si más de un producto cumple este criterio, entonces se elegirá el que tenga el mayor tamaño de lote “Producto A”.. -. En caso de que el producto elegido como el “peor caso”, producto con la. A. mayor prioridad para la validación no sea regularmente fabricado, entonces el. U ÍM. IC. producto con la siguiente mayor prioridad y frecuencia de fabricación será el. O. Si más de una sustancia cumple estos criterios, entonces se elegirá la sustancia. BI. -. Q. monitoreado.. M. De los productos incluidos en el estudio se elige como mejor producto. FA R. -. AC. persistencia de colores u olores.. IA. Y. que en base a la experiencia de trabajo es la más difícil de limpiar ya sea por. D. E. siguiente “Producto B” a aquel que presenta menor tamaño de lote y. TE C. A. mayor dosis terapéutica diaria, un hecho que no siempre está asociado. IO. en un mismo producto es por ello que se escoge el menor tamaño de lote y la. BI. BL. mayor dosis diaria entre todos los posibles productos a elaborarse después del Producto Prototipo.. - Se anexará en el protocolo de validación los criterios que se tomaron para la selección del peor caso y se especificará los productos para los cuales el método de limpieza es válido.. 16. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2 Determinación de Límites: 2.2.2.1 Determinación del Límite para las trazas de principio activo a monitorear:. El límite de limpieza representa la cantidad de residuo que puede ser ingerido por el paciente como contaminante de otro producto sin causar. IC. A. efecto farmacológico o efecto adverso a la salud; la cantidad límite de. Q. U ÍM. contaminante (producto A) que puede transferirse al siguiente producto. Y. BI. O. (producto B).. AC. IA. Se sigue el siguiente procedimiento para determinar el límite de limpieza del. FA R. M. contaminante a monitorearse se procedió como se indica a continuación.. E. a) Se realiza la medición de la superficie total del equipo o tren de equipos. TE C. A. D. que está en contacto con el producto, para lo cual en caso de que la superficie a ser medida sea de difícil. determinación se optará por. BL. IO. aproximación del área con tendencia a exceso.. BI. b) Se elabora un cuadro con todos los productos fabricados en el equipo, considerando el tamaño de lote expresado en Kilogramos (Formas farmacéuticas sólidas o semisólidas) o Litros (Formas farmacéuticas Liquidas) para poder elegir el menor tamaño de lote que será el producto B. c) Se elabora una tabla que incluya los productos fabricados, considerando el tamaño de lote en unidades, el tamaño de lote (Kg) o (L), peso o volumen administrado de la forma farmacéutica (mg) o (mL), número de unidades 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. diarias, dosis diaria de producto (g) o (L), dosis terapéutica del principio activo (mg) y dosis terapéutica diaria de Principio Activo, para poder determinar el peor caso de contaminación del lote siguiente “Producto B” que será el producto de mayor dosificación diaria (incluyendo excipientes), el de menor tamaño de lote, la máxima dosis terapéutica diaria de principio. A. activo, el menor número de unidades en el lote, y el máximo número de. U ÍM. IC. dosis diarias. Estos datos no son necesariamente de un mismo producto Datos de Todos los Productos Fabricados en el Equipo. Q. Dosis diaria de Producto (g o mL). Dosis terapéutica del P.A. (mg). Dosis terapéutica diaria del P.A.(g). IA. Y. Nº Unidades diarias. FA R. M. PRODUCTO 2. Principio Activo 1 Principio Activo 2 Principio Activo 3 Principio Activo 1 Principio Activo 2 Principio Activo 3. Peso/Volumen administrado de la forma farmacéutica (mg o mL). AC. PRODUCTO 1. Tamaño de lote (Kg o L). O. Tamaño de lote (Unidades). Contaminante. BI. Productos Fabricados en el equipo. E. d) Se elabora un cuadro con los productos incluidos en el grupo de. A. D. validación, Producto A del cual se seleccionó el producto prototipo,. TE C. considerando datos como: dosis terapéutica (mg), Dosis Letal 50 (LD50) en. BL. IO. mg/Kg., Nivel de efecto no observable (NOEL) en mg, Toma diaria. BI. aceptable (ADI) en mg y Máxima traza permitida (MACO) en mg para. cada contaminante.. Determinación de la Cantidad Máxima Aceptable en el Lote siguiente para cada contaminante PRODUCTO PRODUCTO 1 PRODUCTO 2. CONTAMINANTE. Dosis Terapéutica (mg). LD50 (mg/Kg.). NOEL (mg). ADI (mg). MACO (mg). Principio Activo 1 Principio Activo 2 Principio Activo 1 Principio Activo 2. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. e) A partir de los datos de la tabla elaborada en el ítem anterior y considerando los datos del Producto B se calcula los límites de aceptación para cada contaminante utilizando el criterio de Dosis terapéutica del Producto A en B o el criterio toxicológico y se disponen en una nueva tabla.. IC. U ÍM. MACO (mg). Límite Toxicidad (µg/hisopo). Límite más estricto (µg/hisopo). Q. Principio Activo 1 Principio Activo 2 Principio Activo 1 Principio Activo 2. Límite Dosis Terapéutica Diaria (µg/hisopo). AC. IA. Y. PRODUCTO 2. Dosis Terapéutica. (mg). O. PRODUCTO 1. CONTAMINANTES. BI. PRODUCTO. A. Determinación de Limites de Limpieza para cada contaminante. FA R. M. f) Una vez establecidos los límites de cada contaminante por producto fabricado en el equipo, éste debe estar de acuerdo a los criterios de Dosis. A. D. E. Terapéutica y el criterio Toxicológico, se definirá como límite de limpieza. TE C. general al más estricto entre estos dos, (Límite más bajo), el que no. BL. IO. necesariamente coincide con el límite del contaminante a ser monitoreado.. BI. g) En caso de que una sustancia tenga un límite de limpieza muy bajo en comparación a los demás contaminantes, se recomienda fabricar el producto en otro equipo o validarlo por separado teniendo en cuenta que puede requerir de un procedimiento de limpieza diferente para este caso. El límite fijado debe ser práctico, alcanzable y justificable.. El límite de limpieza del contaminante a monitorear se determinara por el método de la dosis terapéutica y la dosis a la dosis toxicológica eligiéndose 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. entre los dos el limite más estricto. Aplicando las siguientes fórmulas para cada caso:. Límite de limpieza basado en la dosis terapéutica diaria o criterio por dosis. A. Se utilizaran las siguientes formulas:. U ÍM. IC. LL (µg/ hisopo) =LTUD70A (mg) x TL (g) x 25cm2/hisopo x 1000µg/mg. BI. O. Q. FS x DDM (g) x SE (m2). Y. Dónde:. AC. IA. - MARA: Residuo Máximo Admisible del Principio Activo (IFA) del. FA R. M. Producto “A”(mg). E. - LTUD70A: Dosis terapéutica mínima del producto “A” (mg) para una. A. D. persona adulta de 70 Kg. TE C. - FS: Factor de seguridad. BL. IO. - MCRA B: Máxima concentración del residuo de “A” en “B”. BI. - DDM: Dosis Diaria Máxima (g o mL) del producto “B” (MTUDB). - MSCRA: Concentración Máxima de Residuo en la superficie del Producto “A” permitido en el área de superficie de contacto del equipo - TL: Tamaño de lote del Producto “B” (g o mL) - SE: Superficie del equipo en contacto con el producto (cm2) - LL: Limite de Limpieza (µg/ hisopo) - N: Superficie de muestreo del hisopado: 25 (cm2/hisopo) 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Límite de limpieza basado en datos de toxicidad. Para el cálculo de del límite toxicológico se utilizaran las siguientes formulas: LL (µg/ hisopo) =DL50 (mg/Kg) x 0, 0005 x70(Kg) x TL (g) x 0,0025m2/hisopo x 1000µg/mg. Dónde:. 2. x DDM (g) x SE (m Level) ) - NOEL: Nivel de efecto no observableFS (No Observed Effect. - DL50: Dosis Letal 50 (mg/kg)del producto A. IC. A. - 0.0005: Factor Toxicológico de Seguridad. U ÍM. - 70 : Peso promedio de un adulto (Kg). BI. O. Q. - ADI: Toma diaria aceptable (Aceptable Daily Intake) (mg). Y. - FS: Factor de seguridad (1000 Sólidos). AC. IA. - MACO: Máxima traza permitida (Maximum allowable carryover) (mg). FA R. M. - DDM : Dosis diaria máxima (g o mL) del Producto B (MTUDB). E. - TL: Tamaño de lote del Producto B (g o mL). A. D. - SE: Superficie del equipo en contacto con el producto (m2). TE C. - LL: Limite de Limpieza (µg/ hisopo). BI. BL. IO. - N: Superficie de muestreo del hisopado:0,0025 (m2/hisopo). 2.2.3 Elaboración del protocolo de Validación En el protocolo de Validación se definieron. los puntos específicos y. actividades que constituyen el estudio de validación (Anexo N°01). - Objetivo: En el que se definió la finalidad de la validación. - Alcance: Referido a los procedimientos de limpieza involucrados para cada equipo. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. - Responsabilidades: Se definió la responsabilidad y las personas que participan en la validación. - Método de Limpieza: Se indicó que método de limpieza se va a validar y los parámetros físicos que fueron controlados durante la limpieza del equipo.. A. - Datos del Equipo: Se indicaron datos como código del equipo,. U ÍM. IC. descripción, marca, código del protocolo e informe de calificación del. Q. equipo.. BI. O. - Actividades previas a la validación: Referida a la revisión del. IA. Y. Procedimiento de Operación Estándar (POE) de limpieza a validar y el. M. AC. seguimiento de la ejecución del POE de limpieza mediante la elaboración. FA R. de un checklist que se adjuntó luego de la verificación en el informe. E. técnico de validación (Anexo N°02).. TE C. A. D. - Definición de los contaminantes a monitorear: Se indicó el producto. IO. seleccionado para el estudio de validación así como los contaminantes. BI. BL. que fueron evaluados. En los anexos del protocolo de validación de limpieza se incluyeron. los estudios para la determinación del. contaminante a monitorear por el método del peor caso. - Método de muestreo: Se definió el tipo de muestreo para cada contaminante y número de muestras a utilizar. - Métodos analíticos: Se definió y detallo las metodologías analíticas para los contaminantes evaluados. - Límites de aceptación para los contaminantes: Se detallaron los límites 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de aceptación establecidos para cada contaminante y fueron adjuntados como anexos en el Protocolo de Validación. - Programa de validación experimental: Se detallaron los pasos a seguir durante la realización de la parte experimental de la validación en los tres lotes consecutivos del producto.. A. - Tratamiento de datos y resultados: Se establecieron los criterios para el. U ÍM. IC. tratamiento de datos obtenidos durante el estudio de validación.. Q. - Criterios de aceptación para la validación: Se comparó los resultados. Y. IA. de las desviaciones encontradas.. BI. O. obtenidos frente a los límites de aceptación establecidos y el tratamiento. M. AC. - Criterios de Revalidación: Se estableció la frecuencia y los casos en los. FA R. que es necesario revalidar. Cuando se evidencie algún cambio esta deberá. D. E. ser documentado en el Anexo” Control de Cambios de la Validación de. BL. IO. TE C. A. Limpieza” y adjuntado a la Validación Vigente.. BI. 2.2.4 Método de Muestreo. 2.2.4.1 Método de muestreo para determinar trazas de un principio activo.. El muestreo de residuos de principio activo se realizó haciendo uso del método de Muestreo de la superficie interior del equipo por el método del hisopado.. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. - En un tubo se colocó un hisopo en el volumen de solvente determinado, se cubrió con parafilm y se dejó en reposo por cinco minutos. - Se procedió a muestrear 25 cm2 de la superficie del equipo limpio con ayuda de una plantilla metálica de 10 x10 cm2 con un corte central de 5 x 5 cm2. frotando con el hisopo de modo horizontal, vertical y diagonal. A. buscando la manera de retener la mayor cantidad posible de residuo. En. U ÍM. IC. total 10 puntos.. Q. - Se tomaron muestras duplicadas de cada punto de muestreo del equipo,. BI. O. la muestra duplicada será obtenida de la misma posición y adyacente al. IA. Y. punto de muestreo (donde se realizó el muestreo Microbiológico) pero no. AC. deberá superponerse para evitar la contaminación cruzada.. FA R. M. - Se colocó el hisopo en un tubo conteniendo 10 mL de fase móvil y se. E. cubrió con parafilm.. TE C. A. D. - Se dejó el tubo con la muestra en reposo por 30 minutos, luego se. IO. procedió a sonicar por 10 minutos, y agitar con ayuda del vórtex por 1. BL. minuto.. BI. - Las muestras se filtraron por membrana de 0.45 µm y se analizaron según la técnica analítica versus la solución comparativa de estándar.. Nota: El muestreo microbiológico es realizado antes que el muestreo fisicoquímico. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.4.2 Métodos de Muestreo para determinar trazas de Detergente -. Se prepararon matraces limpios, secos y tapados con parafilm.. -. En la zona de trabajo se recolecto aproximadamente 100 mL del agua. de último enjuague de la Amasadora CAM de 150 Kg. Se recolecto una muestra del agua que servirá de blanco.. 2.2.4.3 Métodos. de Muestreo. para. determinar. Contaminación. A. -. Q. A. Muestreo de superficies de los equipos. U ÍM. IC. Microbiológica.. BI. O. - Se realizó el hisopado a diferentes partes internas del equipo. En total. IA. Y. 10 puntos por equipo, los puntos de muestreo fueron los mismos que. AC. para el muestreo químico (se ubican de manera adyacente). FA R. M. - Se escogió la plantilla de 10 x10 cm2 con un corte central de 5 x 5. E. cm2.. TE C. A. D. - Se tomó la plantilla de acero inoxidable previamente esterilizada.. IO. - Se colocó en la superficie fijada para ser controlada.. BI. BL. - Con un hisopo estéril embebido en 10 mL de solución buffer fosfato pH 7,2 se hisopo toda la superficie delimitada teniendo cuidado de no dejar ningún espacio sin hisopar. - Se procedió al hisopado en forma horizontal, luego vertical y finalmente diagonal, teniendo en cuenta de cubrir toda la superficie. - Inmediatamente se introdujo el hisopo en el tubo de prueba que contiene los 10 mL de solución buffer fosfato pH 7,2 tapar y se agito suavemente teniendo cuidado de no tocar el tapón del tubo. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. - El. muestreo. microbiológico. se. realizó. antes. del. muestreo. fisicoquímico.. 2.2.5. Métodos Analíticos. 2.2.5.1 Método de Análisis Visual: Se realizó el análisis visual de la. A. Amasadora CAM de 150 Kg, luego de aplicar el procedimiento de. U ÍM. IC. limpieza con el fin de detectar presencia de residuos, partículas, color en. Q. el agua, etc. Se comprobar lo siguiente: No debe ser untuosa al tacto. . Al frotar con un pañuelo de celulosa no debe aparecer suciedad. . Debe ser prácticamente inodora Método de Análisis trazas de principio activo a ser. FA R. 2.2.5.2. M. AC. IA. Y. BI. O. . D. E. monitoreado: se procedió según lo establecido para la determinación de. TE C. A. trazas de Paracetamol, teniendo en cuenta lo siguiente datos para el. BI. BL. IO. desarrollo de la Validación de procedimientos de limpieza:. Datos del Estándar de referencia -. Nombre del estándar : Paracetamol. -. Tipo de estándar. -. Lote. : 10050011. -. N° de protocolo. : RST 18/22. -. Potencia. : 100.37%. -. Vencimiento. : Noviembre 20. : Secundario. 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Datos de las Condiciones cromatográficas - Columna. : LichroCARTLichrospher100RP-18 (5m) 125mmx4mm : 1,0 mL/min.. - Volumen de inyección. : 20 L.. - Longitud de onda. : 243 nm. U ÍM. IC. A. - Flujo. Q. Datos Procedimiento analítico. BI. O. - Preparación de la fase móvil: se vertió 900 ml de Agua destilada a un. IA. Y. matraz de 1000 ml, luego se agregó 100 ml de metanol, se mezcló y filtro. M. AC. por membrana de nylon 0.45 µm de poro.. FA R. - Preparación de las soluciones de trabajo:. D. E. Estándar de referencia: se pesó exactamente alrededor de 25 mg de. TE C. A. paracetamol estándar y se transfirió a una fiola de 50 ml, se añadió 20 ml de. IO. fase móvil, se sónico hasta completa disolución, se dejó enfriar y enraso con. BI. BL. el mismo solvente y homogenizo. Luego se procedió a transferir 2 ml de la Solución anterior a una fiola de 100 ml, se enraso con fase móvil y homogenizo, se filtró por membrana de nylon 0.45 µm e inyecto 5 veces. Muestras: Una vez tomada la muestra por el método de Hisopado se añadió 10 ml de fase móvil, se dejó reposar por 30 min. , se sónico por 10 min., se agito con ayuda del vortex por 1 min. , se filtró la muestra por membrana de nylon 0.45 µm e inyecto por duplicado.. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Datos de la Validación de la técnica analítica: - Protocolo de validación. : PVMT.001.R2. - Fecha. : 2008-06-21 : 0,069999 µg/mL: 0.69999 µg/hisopo. - Límite de cuantificación. : 0,195557 µg/mL: 1.95557 µg/hisopo. - Porcentaje de recuperación (R). : 76.17 %. U ÍM. IC. A. - Límite de detección. Q. 2.2.5.3 Método de análisis de residuos de Detergentes. BI. O. Pruebas Fisicoquímicas:. IA. Y. a) Determinación de pH: Se determinó el pH del agua de enjuague con. M. AC. un potenciómetro calibrado previamente. pH de 5-9 como indicativo de. FA R. ausencia de detergente residual.. D. E. b) Identificación cualitativa de los componentes del detergente:. TE C. A. - Sulfato de sodio. En un tubo de prueba se añadió 10 mL de agua de. IO. enjuague, luego se añadió 2 mL de solución de cloruro de bario, la. BL. formación de un precipitado blanco indica la presencia de sulfato de. BI. sodio.. Se realizó el mismo procedimiento con un blanco; no se debe evidenciar presencia de precipitado. - Tripolifosfato de sodio. En un tubo de prueba se añadio10 mL de agua de enjuague, se añadió 2 mL de nitrato de plata TS. La formación de un precipitado amarillo indica presencia de tripolifosfato de sodio.. 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se realizó el mismo procedimiento con el agua purificada que se utilizo para el enjuague. (blanco); no se debe evidenciar presencia de. precipitado. - Lauril sulfato de sodio. Se agito enérgicamente el tubo de prueba que contenía 10 mL de agua de enjuague. La formación de espuma constante. A. indica la presencia de Lauril sulfato de sodio.. U ÍM. IC. Se realizo el mismo procedimiento con el blanco; no se debe evidenciar. Y. Método de análisis de contaminación Microbiana:. M. AC. a) Superficies de los equipos:. IA. 2.2.5.4. BI. O. Q. presencia de espuma.. FA R. Procedimiento Analítico por hisopado. D. E. -En el área de microbiología se procedió a sembrar las muestras mediante. TE C. A. la incorporación de 1 mL de muestra en una placa Petri previamente. IO. rotulada, luego se añadió Agar Tripticasa de Soya (TSA) licuado a 45ºC,. BL. para el recuento de Mesófilos aerobios viables, se dejó solidificar y se. BI. incubo la placa invertida a 30-35 ºC por 48-72 horas. -Se repitió el mismo procedimiento con 1 mL de muestra y se añade Agar Sabouraud licuado a 45 ºC, para recuento de hongos y levaduras, se dejó solidificar y se incubo la placa invertida a 20-25 ºC por 5 a 7 días -Transcurrido el tiempo de incubación, se procedió a realizar el recuento de unidades formadoras de colonia. -Se expresaron los resultados en ufc/25 cm2. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b) Control Ambientes: Exposición directa de placas Procedimiento: - Se expusieron en la cabina de mezclado placas petri conteniendo medio de cultivo nutritivo.. A. -La exposición de placas fue por 1 hora, luego se procedió a su. U ÍM. IC. incubación.. Q. -Se incubo la placa invertida a 30-35 ºC por 48-72 horas (recuento de. BI. O. mesofilos). AC. FA R. M. hongos y levaduras). IA. Y. -Se incubo la placa invertida a 20-25 ºC por 5 a 7 días (recuento de. A. D. E. 2.2.6 Elaboración del Informe Técnico de Validación:. TE C. Tratamiento de Resultados: Para calcular la cantidad de residuos de principio. BL. IO. activo en el equipo, se promedió las dos corridas correspondientes a las (PROMEDIO. DE. BI. muestras y se sumaron tres desviaciones estándar. CORRIDAS + 3 DESVIACION ESTANDAR); a partir de este dato se calculó la cantidad de residuo en el equipo según la siguiente formula:. M (ug / hisopo) . APr ob x CSt ASt. x. 10 mL hisopo. x. 100 R. 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dónde: - M (ug/hisopo). : Cantidad de contaminante en el equipo limpio. (muestreo de. superficies) : Área muestra. - ASt. : Área del estándar. - CSt. : Concentración del estándar (µg/mL). - R. : Porcentaje de recuperación. Q. U ÍM. IC. A. - AProb. BI. O. Los resultados de los 10 puntos en caso de muestreo por hisopado de. IA. Y. superficies, de forma individual deben estar dentro del límite de limpieza.. M. AC. Estos resultados junto a los obtenidos en los análisis de trazas de detergentes. FA R. y microbiológicos se presentan en tablas en el Informe Técnico de. BI. BL. IO. TE C. A. D. E. Validación (Anexo N°3).. 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Antes de la Ejecución de la Validación de Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg.:  Cuadro N° 1: Elaboración del Protocolo de Validación del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg.. limpieza del Equipo Amasadora CAM de 150 Kg.. A.  Cuadro N° 2: Peor caso de contaminación a ser monitoreado después de la. U ÍM. IC.  Cuadro N° 3: Límites establecidos para las Características a Controlar. Q.  Cuadro N° 4: Revisión del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de. BI. O. 150 Kg.. Y. Durante la Ejecución del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150. AC. IA. Kg.:. M.  Cuadro N° 5: Supervisión de la Ejecución del Procedimiento de Limpieza de la. FA R. Amasadora CAM de 150 Kg.. D. E. Durante la Ejecución de la Validación del Procedimiento de Limpieza de la. Cuadro N° 6: Evaluación visual de la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes. IO. . TE C. A. Amasadora CAM de 150 Kg.:. BL. consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico. BI. (Producto N° 09). . Cuadro N° 7: Trazas de Paracetamol en la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09). . Cuadro N° 8: pH del agua del último enjuague de la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de ParacetamolDiclofenaco Sódico (Producto N° 09). . Cuadro N° 9: Componentes del detergente en el agua del último enjuague de la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09). 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Cuadro N° 10: Contaminación microbiana en la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09). . Cuadro N° 11: Contaminación microbiana en el área de fabricación de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09). . Cuadro N° 12: Elaboración del Informe Técnico de Validación del Procedimiento. BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U ÍM. IC. A. de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg.. 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Antes de la Ejecución de la Validación de Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg.. Cuadro N° 1: Elaboración del Protocolo de Validación del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg.. IC. Conforme. U ÍM. de Validación del. AC. IA. Y. BI. O. Q. Elaboración del Protocolo Procedimiento de Limpieza. RESULTADO. A. ACTIVIDAD. FA R. M. Cuadro N° 2: Peor caso de contaminación a ser monitoreado después de la. D. E. limpieza del Equipo Amasadora CAM de 150 Kg.. CONTAMINANTE. Tabletas Paracetamol-Diclofenaco Sódico (Producto N° 09). Paracetamol. BI. BL. IO. TE C. A. PRODUCTO. 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro N° 3: Límites establecidos para las Características a Controlar ANALISIS. LIMITE. ANALISIS VISUAL. Ausencia de contaminación visible. ANALISIS DE TRAZAS DE P.A.. 6.47 µg /hisopo. ANALISIS DE RESIDUOS DE DETERGENTE. pH: 5-9 como indicativo de ausencia de detergente residual.. IC. A. Detergente ausente o no detectable. SUPERFICIE DE EQUIPO. U ÍM. ANALISIS DE CONTAMINACION MICROBIANA. Q. Mesófilos aerobios viables < 50 ufc / 25 cm2 < 30 ufc / 25 cm2. AREA DE FABRICACIÓN Mesófilos aerobios viables < 30 ufc/ placa Hongos y levaduras. < 15 ufc/placa.. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Hongos y levaduras. IO. Cuadro N° 4: Revisión del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora. BI. BL. CAM de 150 Kg.. ANALISIS. RESULTADO. La información en el Procedimiento de Limpieza cumple con lo establecido en las Guías establecidas.. Conforme. 35. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Durante la Ejecución del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg. Cuadro N° 5: Supervisión de la Ejecución del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg.. RESULTADO Conforme. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U ÍM. La Ejecución de la Limpieza de la Amasadora CAM 150 Kg cumple con lo estipulado en el Procedimiento de Limpieza POE:SL-026. IC. A. ANALISIS. TE C. A. D. E. Durante la Ejecución de la Validación del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg. BI. BL. IO. Cuadro N° 6: Evaluación visual de la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de ParacetamolDiclofenaco Sódico (Producto N° 09). RESULTADOS PRUEBAS. ESPECIFICACION. LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. Inspección visual. Visualmente limpio. Conforme. Conforme. Conforme. 36. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro N° 7:Trazas de Paracetamol en la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09). RESULTADOS (µg/hisopo). (µg/hisopo). LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. 1. 6.47. 4.66793. 2.59145. 2.25553. 2. 6.47. 1.41792. 2.81497. 1.86940. 3. 6.47. 2.67052. 5.17502. 5.94566. 4. 6.47. 1.89106. ND. 3.00352. 5. 6.47. 3.25487. ND. 0.31474. 6. 6.47. 1.36893. ND. ND. 7. 6.47. 1.02412. 4.45905. ND. 8. 6.47. 0.51767. 6.42637. 4.83123. 6.47. 2.06889. 2.33045. 2.20123. 6.47. 1.03886. 2.30733. 1.00481. AC. Y. BI. O. Q. U ÍM. IC. A. PUNTO DE MUESTREO. IA. LIMITE DE ACEPTACIÓN. 9. D. E. FA R. M. 10. TE C. A. Cuadro N° 8: pH del agua del último enjuague de la Amasadora CAM de 150 Kg los. lotes. consecutivos. de. comprimidos. recubiertos. de. Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09). BI. BL. IO. de. RESULTADOS MUESTRA. LIMITE DE ACEPTACIÓN. LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. Agua del último enjuague. 5–9. 6.30. 6.50. 6.60. 37. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(50) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro N° 9: Componentes del detergente en el agua del último enjuague de la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09). COMPONENTE DEL DETERGENTE. ESPECIFICACIÓN. RESULTADOS LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. No ↓. No ↓. No ↓. No ↓. No Esp.. No Esp.. No ↓. No ↓. Tripolifosfato. No ↓. No ↓. Lauril sulfato. No Esp.. U ÍM. IC. A. Sulfato sodio. No Esp.. BI. O. Q. ↓: Precipitado. IA. Y. Cuadro N° 10: Contaminación microbiana en la Amasadora CAM de 150 Kg de. AC. los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol-. FA R. M. Diclofenaco Sódico (Producto N° 09) LIMITE DE ACEPTACION (µfc/ 25 cm2). RESULTADOS (µfc/ 25 cm2) LOTE 1. TE C. A. D. E. PUNTO DE MUESTREO. LOTE 2. LOTE 3. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. Mesófilos aerobios. Hongos y Lev.. Hongos y Lev.. < 50. < 30. <5. <5. 9. <5. 7. <5. < 50. < 30. <5. <5. 10. <5. <5. <5. 3. < 50. < 30. <5. <5. <5. <5. <5. <5. 4. < 50. < 30. <5. <5. 7. <5. <5. <5. 5. < 50. < 30. <5. <5. 12. <5. <5. <5. 6. < 50. < 30. <5. <5. 10. <5. <5. <5. 7. < 50. < 30. <5. <5. <5. <5. 10. <5. 8. < 50. < 30. <5. <5. <5. <5. <5. <5. 9. < 50. < 30. 8. <5. <5. <5. <5. <5. 10. < 50. < 30. <5. <5. 15. <5. <5. <5. BI. 2. BL. 1. IO. Mesófilos aerobios. 38. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.