Y BIOQUÍMICADónde:
SUPERFICIE DE EQUIPO
Mesófilos aerobios viables < 50 ufc / 25 cm2 Hongos y levaduras < 30 ufc / 25 cm2 AREA DE FABRICACIÓN
Mesófilos aerobios viables < 30 ufc/ placa Hongos y levaduras < 15 ufc/placa.
Cuadro N° 4: Revisión del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg.
ANALISIS RESULTADO
La información en el Procedimiento de Limpieza cumple con lo establecido en las Guías establecidas.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
36 Durante la Ejecución del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg
Cuadro N° 5: Supervisión de la Ejecución del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg.
Durante la Ejecución de la Validación del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg
Cuadro N° 6: Evaluación visual de la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09)
ANALISIS RESULTADO
La Ejecución de la Limpieza de la Amasadora CAM 150 Kg cumple con lo estipulado en el Procedimiento de Limpieza POE:SL-026
Conforme
PRUEBAS ESPECIFICACION
RESULTADOS
LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
Cuadro N° 7:Trazas de Paracetamol en la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09) PUNTO DE MUESTREO LIMITE DE ACEPTACIÓN (µg/hisopo) RESULTADOS (µg/hisopo)
LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3
1 6.47 4.66793 2.59145 2.25553 2 6.47 1.41792 2.81497 1.86940 3 6.47 2.67052 5.17502 5.94566 4 6.47 1.89106 ND 3.00352 5 6.47 3.25487 ND 0.31474 6 6.47 1.36893 ND ND 7 6.47 1.02412 4.45905 ND 8 6.47 0.51767 6.42637 4.83123 9 6.47 2.06889 2.33045 2.20123 10 6.47 1.03886 2.30733 1.00481
Cuadro N° 8: pH del agua del último enjuague de la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09)
MUESTRA LIMITE DE ACEPTACIÓN
RESULTADOS
LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3
Agua del último enjuague
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
38
Cuadro N° 9: Componentes del detergente en el agua del último enjuague de la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09)
COMPONENTE DEL DETERGENTE
ESPECIFICACIÓN RESULTADOS
LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3
Sulfato sodio No ↓ No ↓ No ↓ No ↓
Tripolifosfato No ↓ No ↓ No ↓ No ↓
Lauril sulfato No Esp. No Esp. No Esp. No Esp.
↓: Precipitado
Cuadro N° 10: Contaminación microbiana en la Amasadora CAM de 150 Kg de los lotes consecutivos de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09)
PUNTO DE MUESTREO LIMITE DE ACEPTACION (µfc/ 25 cm2) RESULTADOS (µfc/ 25 cm2)
LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3
Mesófilos aerobios Hongos y Lev. Mesófilos aerobios Hongos y Lev. Mesófilos aerobios Hongos y Lev. Mesófilos aerobios Hongos y Lev. 1 < 50 < 30 <5 <5 9 <5 7 <5 2 < 50 < 30 <5 <5 10 <5 <5 <5 3 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5 4 < 50 < 30 <5 <5 7 <5 <5 <5 5 < 50 < 30 <5 <5 12 <5 <5 <5 6 < 50 < 30 <5 <5 10 <5 <5 <5 7 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 10 <5 8 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5 9 < 50 < 30 8 <5 <5 <5 <5 <5 10 < 50 < 30 <5 <5 15 <5 <5 <5
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
Cuadro N° 11: Contaminación microbiana en el área de fabricación de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico (Producto N° 09)
Cuadro N° 12: Elaboración del Informe Técnico de Validación del Procedimiento de Limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg. MUESTRA
LIMITE DE ACEPTACION
(µfc/placa)
RESULTADOS (µfc/placa)
LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3
Mesófilos aerobios Hongos y Lev. Mesófilos aerobios Hongos y Lev. Mesófilos aerobios Hongos y Lev. Mesófilos aerobios Hongos y Lev. A < 30 < 15 2 0 0 0 1 0 B < 30 < 15 1 0 5 0 0 0 C < 30 < 15 0 0 1 0 0 0 D < 30 < 15 1 0 3 0 0 0
PATOGENOS:AUSENTE PATOGENOS:AUSENTE PATOGENOS:AUSENTE
ACTIVIDAD RESULTADO
Elaboración del Informe Técnico de Validación del
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
40
IV.
DISCUSIÓN
Los productos farmacéuticos y sus ingredientes activos pueden ser
contaminados por otros productos farmacéuticos e ingredientes activos, por los
agentes de limpieza, por microorganismos u otros materiales como lubricantes,
partículas de aire, materias primas, sustancias intermediarias y auxiliares. En
muchos casos el mismo equipo puede ser usado para la elaboración de
diferentes productos subsecuentes; es esencial entonces, no solo un buen
procedimiento de limpieza sino también una adecuada estrategia de validación
de limpieza. En el proceso de fabricación de lotes industriales encontramos la
Amasadora CAM de 150 Kg como primordial instrumento en los amasados de
productos sólidos, la frecuencia de uso lo hace atractiva para evidenciar la
limpieza de equipos utilizados en la fabricación de formas farmacéuticas
sólidas. En el proceso de validación de limpieza se debe tomar como punto de
referencias el protocolo de Validación del procedimiento de limpieza de la
Amasadora CAM de 150 Kg6,7,15,16.
El objetivo de este protocolo, Cuadro N°1 es describir detalladamente los pasos
a seguir para recopilar evidencia documental, a fin de asegurar que los
procedimientos de limpieza remueven residuos de productos, agentes de
limpieza y contaminación microbiana a niveles aceptables. El protocolo de
validación del procedimiento de limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg
está de acuerdo a los requerimientos para realizar una adecuada limpieza, el
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
Establecido el protocolo de validación del procedimiento de limpieza de la
Amasadora CAM de 150 Kg se procedió a determinar el contaminante a ser
monitorizado, en este caso el principio activo a ser analizado resulto ser
paracetamol; principio activo que se sometido los distintos análisis de peor
caso como esta detallado en las tablas del Anexo N°1 (Protocolo de validación
de limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg). Esto es establecido de
aplicando el método del peor caso, el cual se detalló previamente, en la
metodología1,4.
En el Cuadro N°3 se procedió a establecer los límites, los cuales se
fundamentaron en revisiones bibliográficas, el análisis visual que es una tipo de
análisis cualitativo para disponer de un examen inicial, y de manera rápida
descartar análisis posteriores, al observar cualquier traza de componente del
producto fabricado previamente a la limpieza; el análisis de trazas es
fundamental, por ser de carácter cuantitativo y es obtenido a partir la detección
de límites, a partir del principio activo elegido del método del peor caso, este
límite es 6,47 µg/hisopo; análisis de residuos de detergentes, el cual basado en
la remoción completa del detergente, no se debe detectar los mismos, estos son
fabricados en pH altos y otros bajos, es por ello que se infiere que sus
oscilaciones no deben estar entre las aprobabas; y los limites microbianos que
son indicativos de la carga microbiana del equipo así además coadyuvan a
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
42 El Cuadro N°4 se encontró conforme ya que la información en el
Procedimiento de Limpieza cumple con lo establecido en las Guías
establecidas, se hizo una revisión de todos los puntos y paralelamente se
corroboro con los estatutos que piden las guías. Posteriormente se corroboro
que la ejecución del procedimiento de limpieza se realice al pie de la letra,
Cuadro N°5, por los operarios o personas encargadas de la limpieza esto con
una supervisión por el personal autorizado17.
Luego de supervisar la limpieza de acuerdo al procedimiento de limpieza se
inspecciono a primera vista dicha limpieza a través de la evaluación visual, la
cual cumplía con las expectativas es decir que no tenga partículas de detergente
o de productos, no ser untuosa al tacto, al frotar con un pañuelo de celulosa no
debe aparecer suciedad, esto de acuerdo al Cuadro N°617.
Habiendo establecido el límite de detección se procedió a realizar el muestreo
respectivo, tendremos que especificar los puntos a muestrear en el equipo, para
esto tendremos que tener en cuenta, se deberá tratar en lo posible llevar a las
condiciones de peor situación, es decir si vamos a elegir entre hisopar una
superficie plana y un superficie curva (ejm. codo) se elegirá este último,
explicado de otra manera si el equipo queda limpio en las condiciones más
desfavorables, también se limpiara en las condiciones más favorables. En base
a lo mencionado se consideró puntos críticos en donde se acumula más
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
Estos puntos críticos, en total 10 (ver Anexo 11 del Protocolo de Validación de
la Amasadora CAM de 150 Kg) se decretó a partir de las partes de la
amasadora menos factibles de remover, como se observa en el Cuadro N° 7,
ninguno de los puntos analizados de los tres lotes paso por encima del límite
establecido, nos indican que el procedimiento de limpieza se realizó de manera
eficiente, ya que los residuos de paracetamol encontrados están muy por debajo
del límite de aceptación, pero se tendrá que tener en bastante observación los
puntos que se encuentran cerca del límite para en lo posible tener más cuidado
o hacer una indicación en el procedimiento de limpieza de realizar una
limpieza más exhaustiva en los puntos mencionados, estos puntos son los
puntos 3 y 411,14,17.
En el Cuadro N° 8 los resultados en la determinación de pH en el agua de
enjuague de la Amasadora CAM de 150 Kg de lotes consecutivos, se
encuentran dentro del límite de aceptación (5-9); lo cual da un acercamiento de
que el enjuague que se está realizando se está haciendo de una manera
adecuada. Se debe tener en cuenta que para determinar la presencia o ausencia
de restos del agente de limpieza (detergente) sobre la superficie del equipo
limpio, se realizó un análisis indirecto comparativo con la calidad del agua
purificada respecto a la calidad del agua de enjuague (la muestra tomada del
agua “luego de haber realizado el enjuague final del equipo” debe ser de la misma calidad del agua empleada para tal fin).En razón de la naturaleza del
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
44 evaluados, respecto a la muestra blanco, es indicativo de una no
conformidad10,11,13,23.
En el Cuadro N°10 los resultados del análisis microbiológico de lotes
consecutivos en la Amasadora CAM de 150 Kg se encuentran dentro de las
especificaciones establecidas tomando como referencia la USP 35; la cual
expresa que en forma logarítmica la cantidad máxima 25 cm2 de acuerdo a la
forma farmacéutica del producto; ya sea para mesófilos aerobios viables,
hongos y levaduras. Además no se evidenció presencia de microorganismos
patógenos en los 10 puntos críticos de muestreo27.
En el Cuadro N°11 se observa los resultados obtenidos en la determinación de
contaminación microbiana en los puntos de muestreos y en el área de
fabricación de comprimidos recubiertos Paracetamol- Diclofenaco Sódico, los
cuales se encuentran por debajo del límite de aceptación determinados en base
a la validación de su técnica analítica de la empresa. El monitoreo y control de
las partículas y materias microbianas aseguran la calidad y estabilidad final del
producto, porque tanto el ambiente y equipos han sido controlados y el
producto no ha estado expuesto a un nivel inaceptable de partículas generado
por una situación descontrolada. De acuerdo al ensayo hecho por sobre Peallot,
Validación De Limpieza De Un reactor, los límites establecidos son iguales de
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
ufc para los muestreos de áreas. Este cambio varía de acuerdo a los criterios de
cada empresa pero se puede basar según la USP 3525,26.
Al finalizar todos los análisis respectivos se elabora un informe técnico de
validación de procedimiento de limpieza, con las conclusiones respectivas. Es
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
46
V.
CONCLUSIONES
1. El contaminante a ser monitoreado fue el Paracetamol y el límite de
cuantificación establecido para este es de 6,47 µg/hisopo.
2. Se elaboró el Protocolo de Validación del Procedimiento de Limpieza para el
equipo Amasadora CAM de 150 Kg.
3. La cuantificación de trazas de Paracetamol en los diferentes puntos críticos de la
Amasadora CAM de 150 Kg se encontrarón por debajo del límite aceptable.
4. La cuantificación de contaminantes microbiológicos en los diferentes puntos
críticos de la Amasadora CAM de 150 Kg se encontraron por debajo del límite
aceptable demostrando la correcta sanitización del equipo.
5. El procedimiento de limpieza de la Amasadora CAM de 150 Kg POE: PR-
SL.026 equipo usado en la fabricación de Formas Farmacéuticas sólidas, cumple
con las especificaciones físico-químicas y microbiológicas establecidas.
6. Se da por validado el procedimiento de la Amasadora CAM de 150 Kg POE: PR-
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
VI.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. BLASCO R. Medicamentos y Fórmulas Magistrales en los Albores del Siglo XIX: El Medicamento y su Mundo en el Entorno de los Sitios. Zaragoza. España. 2006. [Fecha de acceso 7 de Septiembre de 2012]. Formato PDF. Disponible en: http://ifc.dpz.es/recursos/publicaciones/29/16/12blasco.pdf
2. INTRODUCCIÓN A LA FORMULACIÓN MAGISTRAL. [Fecha de acceso 7 de Septiembre de 2012]. Formato PDF. Disponible en: http://www.mcgraw- hill.es/bcv/guide/capitulo/844816928X.pdf
3. CARBALLO J. Breve historia de la Industria Farmacéutica. Rev. OdontModer2009; 6(65) [Fecha de acceso 7 de Septiembre de 2012]. Formato PDF. Disponible en:
http://www.imbiomed.com.mx/1/1/articulos.php?method=showDetail&id_articulo=5 9568&id_seccion=2371&id_ejemplar=6023&id_revista=144
4. LÓPEZ A, PIERRE R. Establecimiento del límite aceptable para el residuo de limpieza en los equipos de producción de la industria farmacéutica. Rev Cubana Farm v.39 n.3 Ciudad de la Habana sep.-dic. 2005. [Fecha de acceso 7 de Septiembre
de 2012]. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152005000300010
5. CASTILLA L, HEVIA Z, DÍAZ M, WALKER I. Validación de la limpieza del reactor empleado en la preparación de medicamentos. Cuba 2001. [Fecha de
acceso 7 de Septiembre de 2012]. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S003475152001000100006&script=sci_arttext
6. OMS. Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas adecuadas de fabricación. [Fecha de acceso 8 de Septiembre de 2012]. Formato PDF. Disponible en: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9810.pdf
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
48 7. DIGEMID. Manual de Buenas prácticas de manufactura de Productos farmacéuticos. Perú 1999.
8. LARSSON G, ANDERSONA. Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas adecuadas de fabricación (PAF), Segunda parte: Validación. Ginebra 1998. p 7-10.
9. ZORAYA C, QUIROGA F, ROJAS J, HERNÁNDEZ H. Validación de una metodología analítica para la determinación de acetaminofén en procesos de limpieza. Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Farmacia. Colombia 2003. [Fecha de acceso 7 de Septiembre de 2012]. Disponible en: http://www.ciencias.unal.edu.co/unciencias/datafile/farmacia/revista/V32N2P103- 110.pdf
10. ZAYAS, L. Validación de limpieza. Puerto Rico 2008. [Fecha de acceso 8 de Septiembre de 2012]. Disponible en:
http://www.grupoterrafarma.com/pdf/articulosgratis/vlimpieza.pdf
11. SANZ, E. Validación de limpieza en la Industria Farmacéutica. España 2005. [Fecha de acceso 9 de Septiembre de 2012]. Disponible en: http://es.scribd.com/doc/4921455/validacion-limpieza-con-TOC
12. GAI M, BARRIOS C. Validación retrospectiva y control estadístico de procesos en la industria farmacéutica. Chile 2005. [Fecha de acceso 7 de Septiembre
de 2012]. Disponible en:
http://www.cybertesis.cl/tesis/uchile/2005/gonzalez_c/sources/gonzalez_c.pdf
13. RUIZ A, CASTRO J. Validación de procesos de limpieza. México 2009. [Fecha de acceso 7 de Septiembre de 2012]. Disponible en: http://www.quiminet.com/archivos_empresa/438adae62c1822350b81fbad57c3223e. pdf
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
14. ROSADO A, VILLACORTA S. Validación del proceso de limpieza en el equipo de envasado de polvos estériles para cloranfenicol succinato sódico. Trujillo 2008
15. HEALTH CANADÁ. Directrices de Validación de limpieza. 2008 [Fecha de acceso 8 de Septiembre de 2012]. Disponible en: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp- mps/compli-conform/gmp-bpf/validation/gui-0028_cleaning-nettoyage_ltr-doc-eng.p
16. ISPCH. Guía de Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) para la Industria de Productos Farmacéuticos. 2010[Fecha de acceso 7 de Septiembre de
2012].Formato PDF. Disponible en:
http://www.ispch.cl/sites/default/files/u24/Guia_Validacion_GMP.pdf
17. OMS. WHO Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations. Informe 40. 2006. Pp: 127-135
18. CASTRO D, KOBATA R. Validación del proceso de limpieza de los equipos en el área de líquidos no estériles en la producción de un jarabe de clorfenamina, guaifenesina y felinefrina en el Laboratorio Farmacéutico San Joaquin Roxfarma S.A. Informe de Tesis, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad Nacional de Trujillo.2007. pp: 6-28
19. MUÑOZ S. Validación del Procedimiento de Limpieza de la Mezcladora en “V” de 160 Kg en la fabricación de comprimidos recubiertos de Paracetamol- Diclofenaco Sódico. Informe de Tesis, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad Nacional de Trujillo.2012. pp: 2-11;30-34.
20. GARCÍA N, PADRÓN A, MATEU L, JIMÉNEZ I. Desarrollo y validación de una metodología para la limpieza de áreas de producción de tabletas de penicilamina. Cuba 2005. [Fecha de acceso 7 de setiembre del 2012]. Disponible en:
http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol39_01_05/far02105.pdf
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUÍMICA
50 21. OVAIS M, LAI Y. Estableciendo límites de aceptación en la validación de limpieza de formulaciones tópicas. Pharmaceutical Technology 2008; 1 (II), [Fecha
de acceso 7 de setiembre del 2012]. Disponible
en:http://es.scribd.com/doc/24350487/Estableciendo-limites-de-aceptacion-en-la- validacion-de-limpOieza-de-formulaciones-topicas.
22. LABORATORIOS FARMACÉUTICOS MARKOS. S.A., Validación de Técnica Analítica de Dosaje de trazas de Paracetamol por HPLC. P- VMT.011.Lima.2012
23. LABORATORIOS FARMACÉUTICOS MARKOS. S.A., CC-MAG.023 Agua de Lavado de Materiales y Equipos. Lima.2011.
24. LABORATORIOS FARMACÉUTICOS MARKOS. S.A., CC-
MAMB.004.Control Microbiológico de Superficies. Lima.2011.
25. PALLOTTO S. Validación de limpieza de un reactor: Conceptos teóricos y caso de aplicación. España 2008. [Fecha de acceso 12 de setiembre del 2012]. Disponible en: http://blogsdm.files.wordpress.com/2009/10/ejvalidreactor.pdf
26. POBLOTE D. “Estudio para la Revalidación de Limpieza del Área de Sólidos no Penicilínicos". Chile 2005. [Fecha de acceso 12 de setiembre del 2012]. Disponible en: cybertesis.uach.cl/tesis/uach/2005/fcp739e/xml/fcp739e-md.xml
27. FARMACOPEA DE ESTADOS UNIDOS (USP-35).Control Microbiológico <61>.Estados Unidos 2012