Modelo Computacional para el Estudio del Comportamiento de Poblaciones con Introducción de Modificaciones Genéticas-Edición Única

I n s t i t u t o T e c n o l ó g i c o y de E s t u d i o s S u p e r i o r e s d e M o n t e r r e y C a m p u s Estado de México

Atizapán de Zaragoza, Estado de México a 7 de Mayo de 2008.

L i c . A r t u r o A z u a r a F l o r e s :

Director de Asesoría Legal del Sistema

Por medio de la presente hago constar que soy autor y titular de la obra titulada Modelo computacional para el estudio del comportamiento de poblaciones con introducción de modificaciones genéticas". e n los sucesivo LA O B R A , e n virtud de lo cual autorizo a el Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey (EL I N S T I T U T O ) para que efectúe la divulgación, publicación, comunicación pública, distribución y reproducción, así como la digitalización d e ta misma, c o n fines académicos o propios al objeto de EL INSTITUTO.

El Instituto se c o m p r o m e t e a respetar e n todo m o m e n t o mi autoría y a otorgarme el crédito correspondiente e n todas las actividades mencionadas anteriormente de la obra.

De la misma manera, desligo de toda responsabilidad a EL I N S T I T U T O por cualquier violación a tos derechos de autor y propiedad intelectual que c o m e t a el suscrito frente a terceros

Modelo Computacional para el Estudio del Comportamiento de

Poblaciones con Introducción de Modificaciones

Genéticas-Edición Única

Title Modelo Computacional para el Estudio del

Comportamiento de Poblaciones con Introducción de Modificaciones Genéticas-Edición Única

Authors Mauricio Guevara Souza

Affiliation Tecnológico de Monterrey, Campus Estado de México

Issue Date 2008-02-01

Item type Tesis

Rights Open Access

Downloaded 19-Jan-2017 01:30:16

INSTITUTO TECNOLÓGICO Y DE ESTUDIOS SUPERIORES DE MONTERREY

MODELO COMPUTACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL

COMPORTAMIENTO DE POBLACIONES CON

INTRODUCCIÓN DE MODIFICACIONES GENÉTICAS

TESIS QUE PARA OPTAR EL GRADO DE MAESTRO EN CIENCIAS COMPUTACIONALES

PRESENTA

MAURICIO GUEVARA SOUZA

Asesor: Dr. EDGAR EMMANUEL VALLEJO CLEMENTE

Comité de Tesis: Dra. MARÍA DE LOS ÁNGELES JUNCO REY

Dra. MARICELA QUINTANA LÓPEZ

Dedicaciones

Quiero dedicar este trabajo a mis padres y hermanos. Agradezco su apoyo, paciencia y

comprensión, por estar siempre al pendiente de mí y estar ahí cuando los he necesitado. Siempre

serán la causa de todos los éxitos que pueda conseguir.

A mis tíos les agradezco los ánimos que me transmiten. Siempre me han demostrado la confianza

que tienen en mí la cual me impulsa a seguir adelante y buscar nuevos retos.

A mi familia que está lejos quiero que sepan que siempre estuvieron en mi mente. A mi hermano,

mi cuñada, mis sobrinos y mi sobrina les doy las gracias por el excelente recibimiento que me

dan cuando estoy de visita.

Finalmente a mis amigos les quiero decir lo importante que son en mi vida, sin ustedes cualquier

Agradecimientos

Agradezco al Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey (ITESM) y al Consejo

Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) por el financiamiento y el apoyo que me

brindaron sin el cual este trabajo no hubiera sido posible.

También quiero agradecer de manera muy especial a mi asesor, el Dr. Edgar Emmanuel Vallejo

Clemente, por el tiempo, paciencia y conocimientos invertidos en este trabajo de investigación y

por su apoyo incondicional en la defensa del mismo

Por último quiero agradecer a mis profesores, compañeros de clases y empleados del Tecnológico

de Monterrey Campus Estado de México por hacerme más agradable mi estancia durante la

Resumen

La bioinformática es una disciplina reciente la cual obtiene, analiza y distribuye información

biológica con la ayuda de las ciencias computacionales. Está considerada como un área de

estudio multidisciplinaria ya que combina la biología con la computación. Gracias al apoyo de las

herramientas computacionales, la bioinformática ha sido capaz de resolver una variedad de

problemas biológicos complejos.

Las aplicaciones de la bioinformática han ayudado al desarrollo de otras ciencias como la

biotecnología, la cual ha desarrollado diferentes tipos de productos, desde medicamentos hasta

alimentos genéticamente modificados con el apoyo de herramientas computacionales.

Uno de los retos más importantes de la medicina es diseñar mecanismos de control para

enfermedades que se transmiten a través de un vector como es el caso de la malaria y el dengue

por mencionar algunos ejemplos.

La malaria es una enfermedad parasitaria que se transmite de un humano a otro a través de la

picadura de algún mosquito. Es la enfermedad más letal a la cual se ha enfrentado la humanidad, ya que ha matado más personas que el SIDA, el ébola, o cualquier otra enfermedad conocida.

La creación de mosquitos modificados genéticamente ha sido considerada recientemente como

una estrategia potencialmente efectiva para combatir la malaria, ya que de esta manera no se

afectaría el ciclo de vida del mosquito, lo cual puede provocar un desequilibrio en el ecosistema

como lo hacen los métodos de control de la enfermedad basados en pesticidas, y no se tendrían

los problemas actuales de distribución de medicamentos.

La introducción de nuevos genes a la naturaleza es muy peligroso debido a que es muy difícil

predecir el efecto que provocarán estos nuevos genes tanto en el individuo como en las

un ambiente más real pero muy controlado antes de permitir la propagación de los genes en

poblaciones naturales.

Mediante un modelo computacional se puede simular estos experimentos buscando obtener

resultados cercanos a los reales de una manera rápida y mucho menos costosa. Además de todo

esto se tiene control sobre variables como el clima, la migración, la mutación, la rapidez del ciclo

de vida del mosquito, etc. que en experimentos en un ambiente real serían difíciles de manipular.

El trabajo propuesto para esta tesis es el desarrollo de un modelo computacional que nos permita

observar la variación genética de las poblaciones de mosquitos a través del tiempo en función de

factores como la migración de individuos y la mutación genética entre otros y entender el

potencial de estos modelos para analizar la manera en que se propagaron los genes.

Las contribuciones que un modelo como este puede aportar son numerosas. Entre las principales

podemos mencionar un mejor entendimiento del comportamiento de las poblaciones del mosquito

Anopheles gambiae, sus rutas de migración y como se propagan los genes de una generación a otra.

Durante el desarrollo de este trabajo se realizaron experimentos para conocer el tamaño de

población en el cuál se minimiza el efecto de la deriva genética. Encontramos que con un tamaño

de 50,000 es suficiente para tales efectos, pero en los experimentos subsecuentes utilizamos un

tamaño de 100,000 individuos.

También se realizaron experimentos para tener un aproximado del porcentaje de mosquitos

genéticamente modificados que se deben introducir en la población nativa de manera que el gen

que se quiere fijar se conserve a través de las generaciones. El porcentaje de mosquitos

Otro aspecto que nos interesaba estudiar era el efecto que tendría en la fijación de las

modificaciones genéticas el cambio de aptitud en el organismo portador del gen transpuesto. Una

vez realizados los experimentos correspondientes, encontramos que para fijar las modificaciones

genéticas en la población, éstas no deben de disminuir la aptitud del mosquito en un valor mayor

al 5%.

La diferencia de comportamientos entre un mosquito nativo y un mosquito con modificaciones

genéticas fue simulado mediante la teoría de juegos evolutiva. En los experimentos realizados se

confirmo la teoría que dice que una población que adopta una estrategia evolutivamente estable

no puede ser invadida. Así mismo se hizo un experimento con una población que no se

encontraba en un estado evolutivamente estable y fue invadida. Por último se planteó un

escenario donde la interacción entre los individuos es muy agresiva por lo que la población

desaparece completamente.

Finalmente se realizó un experimento para evaluar la efectividad de los métodos de análisis

filogenético. Se utilizaron dos algoritmos diferentes, el de máxima verosimilitud y el de máxima

Índice

Capitulo 1. Introducción

1.1 Descripción de la bioinformática.………1

1.2 Descripción de la enfermedad de la malaria………2

1.3 Nuevas alternativas para combatir la malaria………..3

1.4 Utilidad de los modelos computacionales en la bioinformática………..6

1.5 Trabajo propuesto………7

Capitulo 2 Genética de poblaciones 2.1 Metapoblaciones………..………11

2.2 Factores que contribuyen a la variación genética……...………..12

2.3 Genes transpuestos………...14

2.4 Reconstrucción filogenética………16

2.5Deriva genética……….20

Capitulo 3. Simulación computacional en biología 3.1Vida artificial………...22

3.2Teoría de juegos evolutiva………...…24

3.3Trabajos previos en simulación de la genética de poblaciones………27

Capitulo 4. Modelo Propuesto

4.1Proyecto de modificación genética del mosquito Anopheles gambiae………....38

4.2 Procesos biológicos simulados en el modelo computacional………..41

4.3Competencia por recursos utilizando teoría de juegos evolutiva ………45

4.4Generalidades del modelo computacional ………..……….47

Capitulo 5. Experimentos y resultados

5.1Determinación del tamaño de la población……….….50

5.2Determinación de la proporción de la población modificada

genéticamente………...54

5.3Efectos del cambio de aptitud del mosquito a causa del gen

transpuesto………57

5.4Teoría de juegos evolutiva para modelar la competencia

por recursos………..60

5.5Análisis filogenético de las poblaciones simuladas………..…………68

Capitulo 6. Conclusiones y trabajo futuro

6.1Conclusiones………....…….72

6.2Trabajo Futuro………...……...……....74

Referencias.……….………76

Anexos

Índice de figuras

Figura 1. Localización geográfica de la malaria………..2

Figura 2. Ejemplo de metapoblaciones………12

Figura 3. Ejemplo de gen transpuesto………...………...14

Figura 4. Ejemplo de dendograma………....………17

Figura 5. Ejemplo de árbol filogenético……… ………18

Figura 6. Efecto de la deriva genética en la frecuencia de alelos de una población………...….21

Figura 7. Escenario del experimento de simulación de poblaciones de mosquitos………..29

Figura 8. Descripción del ciclo de vida del mosquito en el modelo computacional………30

Figura 9. Relación entre temperatura y desarrollo de las larvas………...31

Figura 10. Efecto del insecticida en la población de mosquitos………...31

Figura 11. Escenarios de extinción de metapoblaciones………..32

Figura 12. Promedio de variación genética de las metapoblaciones………34

Figura 13. Proyecto de modificación genética del mosquito Anopheles gambiae………..……39

Figura 14. Migración en el modelo computacional………..42

Figura 15. Inserción del gen transpuesto………..43

Figura 16. Replicación del gen transpuesto………..43

Figura 18. Ejemplo de los datos registrados por el modelo

computacional………..47

Figura 19. Secuencia de los experimentos realizados ………..49

Figura 20. Resultados de las pruebas de deriva genética insertando 1% de mosquitos transgénicos………...51

Figura 21. Resultados de las pruebas de deriva genética insertando 5% de mosquitos transgénicos………...52

Figura 22. Resultados de las pruebas de deriva genética insertando 10% de mosquitos transgénicos………...52

Figura 23. Resultados de las pruebas de fijación del gen con diferentes porcentajes de inserción de mosquitos transgénicos………...…56

Figura 24. Resultados de las pruebas de fijación del gen con diferentes valores de cambio de aptitud por causa del gen transgénico……...………59

Figura 25. Resultado del experimento de fijación del gen transpuesto………63

Figura 26. Resultado del experimento de no fijación del gen transpuesto………...65

Figura 27. Resultado del experimento de extinción de la población………66

Figura 28. Comportamiento del tamaño de la población en el experimento de desaparición de la población………...67

Figura 29. Árbol filogenético creado por el algoritmo de máxima verosimilitud………69

Capitulo 1. Introducción

1.1 Descripción de la bioinformática

La bioinformática es una disciplina reciente cuya finalidad es obtener, analizar y

distribuir información biológica con la ayuda de las ciencias computacionales. Gracias al

apoyo de las herramientas computacionales, la bioinformática ha sido capaz de resolver

problemas biológicos complejos. [1]

La bioinformática es considerada como un área de estudio multidisciplinaria debido a que

sirve de interfaz entre la biología y las ciencias de la computación. La principal

motivación para el desarrollo de esta ciencia fue la obtención y comprensión del genoma

humano, de tal forma que esta información pudiera utilizarse para prevenir y curar

enfermedades y con ello elevar la calidad de vida de las personas. [2]

La biotecnología es una ciencia en la cual la bioinformática ha contribuido de manera

importante para su desarrollo. Productos como medicamentos o alimentos genéticamente

modificados han sido el resultado de los avances en dicha ciencia. [3]

Pocos trabajos se han hecho enfocados a estudiar como cambiaría el mapa genético de un

organismo con la introducción de genes nuevos y las consecuencias que esto podría

acarrear a nivel poblacional, principalmente debido a la gran inversión económica y de

tiempo que dichos trabajos representan.

Los trabajos hasta ahora realizados se han hecho principalmente en plantas. La

modificación genética de las plantas se ha utilizado de diversas formas desde la

producción de plantas ornamentales como las rosas híbridas, hasta la producción de

Debido al desarrollo de nuevas herramientas computacionales y al incremento en las

capacidades de procesamiento y almacenamiento de las computadoras, la bioinformática

ha sido de utilidad en el estudio y búsqueda de curas de enfermedades mortales y

degenerativas para el ser humano, entre las cuáles se encuentra la malaria y la fibrósis

quística, ésta última es causada por un desorden genético. [5]

1.2

Descripción de la enfermedad de la malaria

La malaria, también conocida con el nombre de paludismo, es una enfermedad que se

transmite a los seres humanos a través de un vector. Es la enfermedad que más muertes

ha causado al ser humano. Se estima que cada minuto mueren de 3 a 5 personas por causa

de esta enfermedad. [6]

En la actualidad el promedio de infecciones anuales fluctúa entre los 300 y los 500

millones, y las muertes al año por esta enfermedad ascienden hasta los 2 millones de

personas únicamente en África, aunque la malaria está extendida en diversas partes del

mundo y no es exclusiva de los países tropicales. (Ver figura 1)

Figura 1-Localización geográfica de la malaria [6]

El principal responsable de transmitir esta letal enfermedad, aunque no es el único, es el

mosquito Anopheles gambiae, aunque es importante resaltar que solo las hembras pueden transmitirla ya que solo ellas son hematófagas. Las hembras se infectan con alguno de los

parásitos antes mencionados y lo transmiten a través de su picadura. [8]

Los recursos económicos dedicados a prevenir y curar la enfermedad en África oscilan

entre el 4% y 6% del PIB y según predicciones de los expertos de la Organización

Mundial de la Salud (OMS) se espera un crecimiento del 20% anual de enfermedades y

muertes relacionadas con la malaria. [9]

1.3

Nuevas alternativas para combatir la malaria

Debido a todo lo anterior es muy importante desarrollar nuevas soluciones al problema de

la malaria que no involucren medicamentos por los problemas que estos conllevan como

los efectos colaterales y la resistencia que el parásito puede desarrollar. Además, la

solución debe beneficiar al mayor número de personas posibles con un costo económico

bajo. [10]

Para encontrar estas nuevas soluciones una opción interesante es incursionar en las

llamadas ciencias multidisciplinarias, en las cuales diferentes áreas de la ciencia

contribuyen para resolver un problema complejo.

Las ciencias computacionales y en particular, la bioinformática puede contribuir al

entendimiento y comprensión de factores cruciales en el ciclo de vida del principal vector

de la malaria, el mosquito Anopheles gambiae, como son la migración, la estructura de las poblaciones, la propagación de los genes dentro de las poblaciones, etc. mediante el

La modificación genética es una de las principales aportaciones de la biología molecular

en la cual los estudios de bioinformática juegan un papel preponderante. En este caso,

técnicas experimentales de la biología molecular puede ser usada para modificar el ADN

del mosquito en forma tal que no siga transmitiendo la malaria. [12]

La creación de mosquitos transgénicos es una opción interesante para combatir la malaria

ya que de esta manera no se afectaría el ciclo de vida del mosquito como lo hacen los

métodos basados en pesticidas, los cuales disminuyen sin control la población de

mosquitos afectando la cadena alimenticia, y no se tendrían los problemas actuales de

distribución de medicamentos.

Actualmente está en desarrollo un proyecto para modificar genéticamente al mosquito

Anopheles gambiae, en el cual participan varios campus de la Universidad de California. Dicho proyecto tiene como objetivo hacer resistente a la malaria al mosquito Anopheles gambiae para evitar que transmita la enfermedad.

Predecir los efectos que provocarán la introducción de nuevos genes en un organismo y

en la población es muy difícil, por lo que se deben realizar diversas pruebas en el

laboratorio y después en un ambiente más parecido al real pero muy controlado antes de

propagar estos genes en las poblaciones naturales con la finalidad de mitigar los riesgos

que conlleva una alteración de esta naturaleza. [13] Por otro lado, la introducción de

nuevos genes debe conferir una ventaja en aptitud de modo que estos puedan fijarse en la

población lo más pronto posible y no sean desplazados por otros genes.

Esto último es de suma importancia, ya que la modificación del mosquito puede ser

exitosa a nivel individual, pero no tendría sentido hacerlo si las modificaciones genéticas

no se propagan en la población por lo que para lograr esto último se deberán adoptar

Es muy importante resaltar que dichos experimentos son muy costosos y difíciles de

validar. Se necesitaría montar un laboratorio cerca de las poblaciones de mosquitos que

se desean estudiar y tener a un equipo de expertos viviendo en condiciones precarias

expuestos a las enfermedades.

Afortunadamente, la bioinformática puede ser muy útil en estos casos. Mediante un

modelo computacional se puede simular los experimentos buscando obtener resultados

muy cercanos a los reales de una manera rápida y mucho menos costosa. [14]

Adicionalmente se tiene control sobre variables como el clima, la migración, la mutación,

la rapidez del ciclo de vida del mosquito, etc. que en experimentos en un ambiente real

serían difíciles de manipular. En síntesis, mediante estos estudios se podrían entender de

mejor manera las condiciones requeridas para que la estrategia sea exitosa.

Se debe estudiar el resultado de las interacciones entre los mosquitos nativos y los

transgénicos para asegurarnos que los cambios hechos en el ADN se sigan propagando en

las generaciones posteriores. También es importante verificar que el mosquito no

transmita otras enfermedades que antes no transmitía debido a los cambios hechos en su

genética.

Asimismo, se debe de estudiar la rapidez con la que los nuevos genes se distribuyen en

las poblaciones de mosquitos y como van cambiando estos genes debido a factores como

el clima, la migración, la mutación, la dinámica de poblaciones, entre otros de modo que

1.4

Utilidad de los modelos computacionales en la

bioinformática

Como se mencionó anteriormente, es necesario monitorear la rapidez con que los nuevos

genes se propagan entre las diferentes poblaciones de mosquitos así como los cambios

que pueden sufrir a través del tiempo.

En este contexto resulta muy útil contar con un modelo computacional de variación

genética debido al ahorro en recursos que éste supone como la rapidez con la que se

pueden realizar los experimentos, ya que se pueden acelerar los ciclos de vida del

mosquito (nacimiento, reproducción, muerte) de manera que podemos conocer en un

tiempo corto cómo se comportará la población en el largo plazo. Trabajar en el

laboratorio con organismos reales es muy costoso y complicado.

Adicionalmente, en un modelo computacional se pueden plantear diferentes escenarios

variando la migración, la mutación, etc. para saber que pasaría si en determinado

momento alguno de estos factores se dispara fuera del rango de sus valores esperados y

en general, conocer la sensibilidad de los resultados de acuerdo a los diferentes

parámetros. [15]

De la misma manera, los modelos computacionales tienen ciertas limitaciones. Debido a

que una simulación computacional es una abstracción de la realidad, algunas de las

variables que intervienen en el ciclo de vida de los organismos como la aptitud y tiempo

de vida deben ser representadas por una cantidad numérica, que para organismos reales

sería muy difícil de determinar.

Otra limitación importante de los modelos computacionales es el tamaño de la población

que puede manejar, ya que la computadora al tener recursos limitados en cuanto a

número manejable, buscando que se satisfagan las condiciones del ambiente real en la

medida de lo posible.

Sin embargo, consideramos que las ventajas de usar estos modelos, sobrepasan

considerablemente sus limitaciones.

1.5

Trabajo propuesto

El trabajo propuesto para esta tesis es un modelo computacional que nos permita observar

la variación genética de las poblaciones de mosquitos a través del tiempo en función de

factores como la migración de individuos y la mutación genética entre otros y entender el

potencial de estos modelos para analizar la forma en que se propagaron los genes y

analizar el comportamiento de los individuos y las poblaciones cuando es introducida una

modificación genética de manera artificial.

Dentro del modelo computacional se tendrá la capacidad de parametrizar los factores más

importantes en el ciclo de vida del mosquito Anopheles gambiae (estructura de las poblaciones, migración, mutación, etc.)

Otra parte importante del modelo computacional es la reconstrucción de los ancestros a

partir del genoma de la descendencia. Esto es de suma importancia debido a que se

pueden detectar las migraciones entre poblaciones, las mutaciones en el genoma a través

del tiempo, el comportamiento reproductivo dentro de las poblaciones, la distribución

geográfica de la especie, etc. [16]

El mosquito Anopheles gambiae sufre un fenómeno conocido como inversiones de cromosomas, el cual reduce las recombinaciones en las cadenas de ADN y hace más

difícil el análisis filogenético, por lo que es interesante conocer como se comportan los

Un modelo computacional puede ayudarnos a obtener un mejor entendimiento del

comportamiento de las poblaciones del mosquito Anopheles gambiae, el grado de variación genética que sufre de una generación a otra y en que grado afecta tanto a los

individuos como a la población la introducción de modificaciones genéticas. Esperamos

contribuir a entender la viabilidad de esta estrategia de control de la enfermedad de la

malaria a nivel poblacional.

La principal contribución para la computación que un trabajo de esta naturaleza puede

aportar son la construcción del modelo computacional, la adaptación de herramientas

computacionales para resolver un problema complejo, el análisis de los datos utilizando

algoritmos sofisticados y demostrar que las ciencias computacionales pueden servir de

apoyo para resolver problemas de manera más económica y rápida.

La hipótesis de este trabajo es que mediante el uso de un modelo computacional podemos

entender como se comporta la población de mosquitos nativos una vez que se introducen

mosquitos modificados genéticamente.

El objetivo de este trabajo es simular poblaciones de mosquitos Anopheles gambiae para plantear diferentes escenarios en los que las modificaciones genéticas se fijen en la

población y permanezcan en ella el mayor tiempo posible.

Dado que el modelo computacional nos permite asignar diferentes valores a los

parámetros y condiciones de las simulaciones, queremos encontrar un rango de valores

factibles para que las modificaciones genéticas permanezcan en la población

Para lograr lo anterior, existen una serie de interrogantes que se responderán a lo largo de

este trabajo y son las siguientes; ¿Cuál es el tamaño mínimo de la población que se debe

usar para minimizar los efectos de la deriva genética? ¿En que proporción se deben

introducir los mosquitos genéticamente modificados para que permanezcan en la

población después de un número de generaciones? ¿Puede modelarse el proceso de

aptitud del mosquito debido a las modificaciones genéticas en su permanencia en la

población nativa? ¿Qué efecto tendría la teoría de juegos evolutiva en la fijación del gen?

Para contestar estas preguntas se realizaron diferentes experimentos en los cuales

obtuvimos los siguientes resultados. El tamaño necesario de la población para minimizar

los efectos de la deriva genética es de aproximadamente 50,000 individuos. Para el resto

de los experimentos se utilizó una población de 100,000 individuos. La proporción en la

que se deben introducir los mosquitos modificados genéticamente en la población nativa

es del 5% para que dichos mosquitos permanezcan en la población después de un número

de generaciones. En cuanto a la disminución máxima de aptitud que el gen transpuesto

puede conferir es de -5% para lograr una fijación en la población. Por último, mediante la

inclusión de la teoría de juegos evolutiva al modelo podemos observar escenarios donde

se fijan las modificaciones genéticas, un escenario donde prácticamente desaparecen y

otro donde la población de mosquitos modificados y la población de mosquitos nativos

desaparecen.

Este trabajo consta de 6 capítulos diferentes, organizados en la forma siguiente:

Capitulo 1: Es el capítulo de introducción y presenta un resumen general de todo el

escrito.

Capitulo 2: Este capítulo presenta los conceptos básicos de genética de poblaciones

necesarios para entender el resto del trabajo. Si el lector tiene conocimientos básicos

sobre variación genética, metapoblaciones, filogeografía, deriva genética y genes

transpuestos puede continuar al capitulo 3.

Capitulo 3: En este capítulo se explican conceptos básicos sobre simulación

computacional. Si el lector está familiarizado con los conceptos de vida artificial, teoría

de juegos evolutiva, bioinformática y el software utilizado para hacer simulaciones de

Capitulo 4: En este capítulo se explica a detalle el modelo computacional desarrollado

para este trabajo de tesis y los procesos biológicos que es capaz de simular.

Capitulo 5: En este capítulo se explican a detalle los experimentos realizados para

contestar las preguntas planteadas y los resultados obtenidos así como una breve

explicación del por qué de los resultados.

Capitulo 6: En este capítulo se presentan las conclusiones obtenidas en este trabajo de

Capitulo 2. Genética de poblaciones

2.1

Metapoblaciones

Las metapoblaciones se definen como pequeños grupos de la misma especie que están

relacionados entre sí vía migración (Ver figura 2). Estos grupos relativamente aislados se

forman debido a factores naturales como los ríos, las montañas, los lagos, etc. o pueden

ser causados por la destrucción de su hábitat debido a la actividad humana. [18]

Richard Levins introdujo el concepto de metapoblaciones en 1969 y desarrolló un modelo

en el cual se tienen varios hábitats dispersos, propensos a la extinción y conectados entre

sí vía migración. Este modelo asume que todas las metapoblaciones son del mismo

tamaño y están en igualdad de condiciones. [19]

El modelo de Levins fue criticado debido a su falta de estructura y a las premisas de

igualdad de tamaños y condiciones en las que se encuentran las metapoblaciones , ya que

en la naturaleza no se presentan fácilmente estas condiciones (Ver figura 2). [20]

Además del modelo de Levins, existe otro modelo de metapoblaciones muy aceptado

conocido como modelo de isla. El modelo de isla propone que existe una población local

grande y las metapoblaciones se van formando por individuos que migran de la

población local.

Hanski definió las metapoblaciones como pequeñas poblaciones reproductivamente

activas, que comparten el mismo territorio que las poblaciones locales más grandes. Las

metapoblaciones afectan a las poblaciones locales incluyendo la posibilidad de una

La teoría de las metapoblaciones es útil para la biología debido a que la mayoría de las

poblaciones tanto de animales como de plantas están fragmentadas y distribuidas a lo

largo de un territorio determinado. [22]

Figura 2. Ejemplo de metapoblaciones (representadas en rojo) [23]

2.2

Factores que contribuyen a la variación genética

La variación genética es la piedra angular de la evolución. Mediante la variación genética

los organismos son capaces de adaptarse a los cambios en el medio ambiente y aumentar

Los factores más contribuyen a la variación genética son los siguientes:

a) Mutación: Es el principal factor que contribuye a la evolución. La mutación es un

cambio estable y heredable en el material genético. Estos cambios que se van

dando a través de las generaciones. Pueden ser exitosos y permanecer en el

genoma o pueden ser eliminados al no proveer ninguna ventaja al organismo. [24]

La tasa de mutación es la probabilidad de que una mutación se lleve a cabo. Una

tasa de mutación alta puede ser benéfica ya que el organismo tiene más

probabilidades de adaptarse al medio ambiente debido a que las mutaciones

permiten la variabilidad genética y con ésta una mejor adaptación, aunque tiene

un cierto límite, ya que demasiadas mutaciones pueden tener consecuencias

negativas en la aptitud del individuo.

b) Migración: La migración es el intercambio de genes entre individuos de

distintas poblaciones. En la naturaleza es común que las diferentes poblaciones de

un organismo en particular estén distribuidas en diferentes lugares geográficos.

Cuando un individuo se traslada de una población a otra, esto se denomina

migración.

La migración es de suma importancia debido a que cada metapoblación acumula

cambios para adaptarse en el medio en el que viven, pero con la migración nuevos

genes son añadidos lo cual permite mayor variabilidad genética. [25]

c) Selección natural: La teoría de la selección natural es sencilla pero a la vez

fundamental en la teoría evolutiva. La selección natural tiene como principal

axioma la supervivencia del individuo mejor adaptado al medio ambiente. Es un

proceso de mejora continua entre los individuos, el cual es guiado por un

mecanismo de selección de individuos donde el más apto transmite sus genes a la

siguiente generación y el proceso se repite hasta que la especie deja de existir.

2.3

Genes Transpuestos

Las cadenas de ADN son secuencias de 4 caracteres diferentes (A,G,C,T) pero cuya

longitud puede ser del orden de miles de millones de estos. Los genes transpuestos son

fragmentos de ADN que tienen la capacidad de cambiar su posición dentro del genoma

mediante un proceso conocido como transposición. (Ver figura 3) Debido a su movilidad

en el genoma, a los genes transpuestos se les da el sobrenombre de genes saltarines. [27]

Figura 3. Ejemplo de gen transpuesto [28]

Como se puede observar en la figura 3, un gen transpuesto (TA) es introducido en la

cadena original de DNA. El gen transpuesto por sí mismo se replica y cambia de

posición. A esto se refiere el término de genes saltarines ya que los genes transpuestos

pueden cambiar su posición dentro del genoma en cualquier momento.

Existen dos grandes clasificaciones de elementos transpuestos:

• Clase 1: También conocida como elementos retrotranspuestos. Se mueven en el genoma mediante una transcripción al RNA y mediante una retrotranscripción

• Clase 2: Este tipo de elementos transpuestos cambian directamente de una

posición a otra mediante una enzima que realiza un mecanismo de “cortar y

pegar”. [29]

En la naturaleza los elementos transpuestos generalmente dañan al genoma debido a su

naturaleza mutágena. Hay tres formas principales en las que un elemento transpuesto

puede causar daño:

• Cuando un elemento transpuesto se inserta en un gen activo, usualmente el gen se

desactiva.

• Cuando un elemento transpuesto se mueve de un gen al otro, el espacio que deja

en el gen no es reparado de manera correcta.

• Múltiples copias de una misma secuencia pueden crear problemas en el proceso

de cruzamiento de la reproducción celular.

Algunas enfermedades causadas por los elementos transpuestos son la hemofilia, la

distrofia muscular, predisposición al cáncer, entre otros. [30]

Aún cuando parece en apariencia, los efectos de los genes transpuestos son siempre

negativos, también son una excelente herramienta para modificar genéticamente un

organismo. [31]

Los elementos transpuestos han sido utilizados para propagar genes benéficos en plantas,

animales y microbios. Un elemento transpuesto debe de ser capaz de mantenerse intacto

en el genoma del organismo una vez que interactúa con la población natural de dicho

organismo. [31]

A pesar de que los genes transpuestos están siendo cada vez más utilizados para la

modificación genética de algunos organismos, no se tiene el entendimiento completo del

los experimentos realizados hasta el momento han sido principalmente en laboratorios y

bajo condiciones controladas. [32]

2.4

Reconstrucción Filogenética

Mediante análisis filogenético se puede reconstruir con cierta precisión la estructura de

las poblaciones y los cambios que han sufrido a través del tiempo por factores cruciales

para la evolución genética como lo son la migración y la mutación. [33]

Las poblaciones acumulan cambios a través del tiempo los cuales son diferentes entre las

diferentes poblaciones debido al aislamiento en el que se encuentran. Algunas veces estos

cambios pueden llegar a formar nuevas especies. [34]

Lewis propuso un modelo de poblaciones en equilibrio en el cual cuando hay una

extinción local, las poblaciones cercanas recolonizan el hábitat. Se considera que este es

un modelo no estructurado en el que se asume que todas las poblaciones locales son

idénticas en todos los sentidos. [35]

Esto último es relevante en el campo de la modificación genética ya que entender como

afectan al organismo estos cambios que son introducidos de manera natural nos puede

ayudar a formular una estrategia de manera que los cambios introducidos en el

laboratorio perduren en la población nativa.[36]

El resultado del análisis filogenético generalmente se representa mediante un diagrama

llamado dendograma (Ver figura 4). El dendograma representa de manera jerárquica el

parentesco entre un grupo de especies mediante un tipo particular de grafo donde cada

vértice representa el antepasado común a dos o más especies y cada arista tiene asociados

Figura 4-Ejemplo de dendograma. [12]

Un árbol filogenético es un diagrama que se utiliza para representar el camino que ha

seguido la evolución para producir la gran diversidad genética dentro de las especies (Ver

figura 5). En dicho diagrama las formas extintas son intermedias entre otras formas más

primitivas y las nuevas. Por lo general, las hojas de un árbol filogenético están ocupadas

por especies actuales y los nodos representan eventos de especiación. Un dendograma

Figura 5-Ejemplo de árbol filogenético. [12]

Para la construcción de los diagramas mencionados anteriormente existe una variedad de

algoritmos computacionales entre los cuales se encuentran:

a) Máxima parsimonia: La máxima parsimonia es un método de reconstrucción

filogenética que está basado en la suposición de que la hipótesis más probable es

aquella que requiere el menor número de explicaciones. Este método de

reconstrucción filogenética es utilizado por la escuela cladista de clasificación, la

cual propone tanto un criterio para clasificar a los seres vivos, como un método

para recuperar la historia filogenética. [38]

Según el cladismo, las especies se deben clasificar en grupos en los cuales los

La máxima parsimonia asume que la similitud es evidencia de cercanía de

descendencia. Sin embargo, no cualquier similitud es útil para reconstruir la

historia, como ya mencionamos anteriormente, la máxima parsimonia asume que

solo las sinapomorfias (los caracteres derivados compartidos), son útiles para

recuperar la historia evolutiva ya que son los únicos que nos permiten evaluar

distintas hipótesis filogenéticas. [39]

b) Método Máxima Verosimilitud: Este método es el más exacto en la práctica.

Utiliza las leyes de las probabilidades para generar todos los árboles filogenéticos

posibles y escoger el que tenga una mayor probabilidad de ser el correcto. [33]

Este método tiene la desventaja de ser difícil de implementar y su costo

computacional suele ser grande, por lo que en la práctica no es un método muy

utilizado. [33]

Dos factores fundamentales para la filogenética son el tiempo y el espacio, en los cuales

se representan los genes de interés. La filogenética es muy importante debido a que nos

permite conocer la estructura de las poblaciones a partir de los genes de la descendencia.

[34]

La filogenética es útil en este trabajo ya que uno de nuestros objetivos es observar si, a

partir de la última generación de mosquitos que resulten al finalizar la simulación,

podemos reconstruir la historia de cómo se fueron acumulando los cambios en el material

genético de los mosquitos a través de las generaciones.

Los algoritmos computacionales utilizados para este propósito fueron el de máxima

verosimilitud y el de máxima parsimonia. Decidimos utilizar estos algoritmos ya que son

los que tienen una mejor eficacia en la clasificación de organismos, aunque su costo

2.5

Deriva genética

Los alelos se definen como las diferentes instancias que puede tener un gen. Cuando un

organismo es haploide, solo tiene una instancia del gen. Si el organismo es diploide,

entonces tiene dos instancias del mismo gen. En este caso un alelo se manifestará y el

otro permanecerá latente. [40]

La deriva genética se define como la probabilidad de que existan cambios en la

frecuencia de los alelos en una población finita de una generación a otra. [40]

Esta probabilidad de cambio es inversamente proporcional al tamaño de la población. En

una población grande la probabilidad será pequeña, mientras que en una población

pequeña esta probabilidad de cambio de alelos será mucho más alta. [40]

Este efecto es muy importante en el flujo de genes de las poblaciones, ya que en

poblaciones lo suficientemente pequeñas, la deriva genética puede provocar una

fluctuación de alelos desproporcionada dentro de la población. [40]

Existen diversas formas en las que el material genético de un individuo, y por ende de

una población, puede variar. Una de estas formas es la selección natural, en la que los

genes más aptos son transmitidos a la generación siguiente con la finalidad de que las

nuevas generaciones estén mejor adaptadas al medio ambiente y puedan sobrevivir, pero

la deriva genética puede influir en el proceso de selección natural si la población es lo

suficientemente pequeña. [41]

En lo que se refiere a fijación de genes, la deriva genética juega un papel muy importante,

ya que debido a la fluctuación en la frecuencia de genes que provoca, se puede dar el caso

que un gen que le confiere una ventaja a un organismo no se fije y desaparezca o tarde

parte, la deriva genética también puede provocar que un gen que no es tan apto para el

organismo se fije en la población. [41]

El la figura 6 se tiene una población con dos alelos, cada alelo tiene una participación del

50% de la población total. La figura muestra como a menor población, la participación de

un alelo puede ser mayor aún cuando este alelo no sea el que confiera una mayor aptitud

al organismo.

Figura 6-Efecto de la deriva genética en la frecuencia

de alelos de una población. [42]

El efecto de la deriva genética es muy importante en este trabajo ya que lo que buscamos

es que las modificaciones genéticas que se realicen sobre los mosquitos perduren a través

del tiempo, y como se puede observar en la figura 6, el efecto de la deriva genética puede

Capitulo 3. Simulación computacional

3.1

Vida artificial

La vida artificial se refiere a la simulación computacional de los procesos biológicos de

los seres vivos con la finalidad de proveer enfoques alternativos para su mejor

entendimiento. Los mecanismos biológicos que se simulan en la vida artificial son el

crecimiento, la adaptación al medio, reproducción, interacción con los demás individuos,

aprendizaje y muerte. [43]

La finalidad es crear un entorno muy parecido al real de manera que se pueda observar la

evolución de los individuos y su respuesta a ciertos cambios en el medio ambiente a

través del tiempo.

Existen cuatro modelos diferentes de vida artificial los cuales son:

a) El modelo molecular: Este modelo es el más parecido a la vida natural. Los

experimentos se realizan con cadenas de RNA evolucionándolas por un número

determinado de generaciones hasta que un grupo de cadenas de RNA tienen las

características deseadas. [18]

b) El modelo celular: Este modelo se enfoca principalmente en el mecanismo de

reproducción a nivel celular, intentando averiguar cómo ha ido evolucionando ese

mecanismo de reproducción. Este modelo toma en cuenta dos tipos de evolución:

• La evolución química la cual se refiere a la historia evolutiva desde que la

célula se reproduce a sí misma hasta que las nuevas células están

totalmente desarrolladas y listas para reproducirse.

c) El modelo organizacional: Este modelo estudia la organización a nivel

organismo. Un ejemplo podrían ser los insectos en los cuales se pueden modelar

su cuerpo, su sistema nervioso y los sentidos y estudiar cómo se comporta un

individuo dentro de un grupo debido a los impulsos que recibe del medio

ambiente y de los demás integrantes del grupo. [43]

d) El modelo poblacional: Este modelo se centra en el estudio de una población

entera para observar cómo evoluciona genéticamente ésta, cómo interactúa con su

medio ambiente, cómo se distribuye geográficamente, etc. El principal problema

de este modelo es la complejidad matemática que supone simular una población

completa y la limitación en el número de individuos por falta de recursos

computacionales. [16]

En particular, consideramos que mediante el uso de un modelo poblacional de vida

artificial se pueden encontrar las condiciones idóneas para que el gen transpuesto se fije

en la población y se propaga a través de las generaciones.

Este trabajo puede ser clasificado como un trabajo de bioinformática y de vida artificial.

La vida artificial nos permite simular las poblaciones de mosquitos y los procesos

biológicos que intervienen en la variación genética como la migración y la mutación,

mientras que la bioinformática nos permite analizar mediante el uso de computadoras los

conjuntos de datos producidos por las simulaciones para tratar de responder las preguntas

planteadas anteriormente.

Los algoritmos genéticos forman parte de la inteligencia artificial y han sido usados como

algoritmos de búsqueda en diversas áreas de aplicación. Un algoritmo genético funciona

de manera muy similar a la selección natural. En un principio se tiene un conjunto de

soluciones generadas aleatoriamente, mediante algún criterio definido previamente se

seleccionan las mejores soluciones, se evolucionan, reproducen y el ciclo comienza de

En este trabajo de investigación decidimos no utilizar los algoritmos genéticos ya que nos

interesa más observar cómo evolucionan las poblaciones de mosquitos y cómo afectan

variables como la mutación, el tamaño de la población, la introducción de modificaciones

genéticas, que llegar a la solución de un problema en particular.

3.2

Teoría de juegos evolutiva

La teoría de juegos evolutiva fue propuesta por John Maynard Smith. La teoría de juegos

evolutiva se centra en explicar las diferentes estrategias que un individuo puede adquirir

y su respectiva recompensa o penalización dependiendo del comportamiento de los

individuos con los que interactúe. [44]

El fenotipo de un individuo se define como la expresión del genotipo en un determinado

ambiente. El fenotipo pueden ser características tanto físicas como de conducta, por lo

que la teoría de juegos evolutiva es una teoría de evolución de fenotipos.

La finalidad de estudiar este tipo de interacciones es encontrar las condiciones en los

valores de recompensa y penalización en los cuáles una población puede invadir a otra,

así como las condiciones en que la población original no puede ser invadida. [44]

La teoría de juegos evolutiva es una herramienta muy útil para nuestro estudio, ya que

uno de los objetivos de este trabajo es conocer si el gen transpuesto puede fijarse en la

población de mosquitos naturales y de ser así cual sería el escenario requerido para que

esto pudiera suceder en principio.

Las premisas de la teoría de juego evolutiva son que la población debe ser infinita, en un

tiempo continuo y la reproducción de los individuos se hace con parejas escogidas al

Mediante el modelado de una teoría de juegos evolutiva podemos simular la interacción

entre los genes naturales y los transpuestos, dando diferentes valores de recompensa y

penalización para observar el cambio en la fijación del gen transpuesto y en el número de

individuos en la población. [44]

La modificación genética de un organismo tiene un efecto en su aptitud, el cual

generalmente es negativo, por lo que queremos observar hasta donde podría la

modificación genética disminuir la aptitud del mosquito sin afectar la fijación del gen

transpuesto en la población.

Es importante resaltar que una de las premisas principales de la teoría evolutiva de juegos

es que la población debe ser infinita. Por razones obvias, esta premisa no puede

satisfacerse en la naturaleza ni en una simulación, por lo que observaremos en que

medida la teoría evolutiva de juegos se mantiene válida aún si se tiene una población

finita.

En la teoría de juegos evolutiva existe una estrategia llamada estrategia evolutiva estable.

Esta estrategia tiene como característica principal que no puede ser invadida por otra

estrategia, es decir, una población que adopta la estrategia evolutiva estable no puede ser

invadida por otra población.

La estrategiaI es una estrategia evolutivamente estable si para toda J ≠I, satisface

cualquiera de las siguientes condiciones:

( , ) ( , )

( , ) ( , )

W J I W I I

W J I W I I

<

dónde W J I( , ) es la recompensa o penalización en la aptitud cuando un individuo con estrategia J y otro individuo con estrategia I compiten por un recurso, de manera

análoga W I I( , ) es la recompensa o penalización cuando dos individuos con estrategia I

compiten por algún recurso.

En este trabajo de investigación se presentarán los resultados obtenidos de plantear tres

escenarios diferentes; el primero en el cuál el gen no logra fijarse en la población, el

segundo donde la población se extingue totalmente y el tercero donde el gen transpuesto

logra ocupar un lugar importante en el genoma de la población total.

Conocer dichas condiciones sería de mucha utilidad ya que serviría como guía para

conocer los elementos que se deben cumplir para que la propagación genética tenga éxito

y su factibilidad dadas las condiciones actuales.

Esto es de vital importancia debido a que la modificación genética de un organismo solo

tiene sentido si esos cambios se conservan al pasar de las generaciones.

En el modelo computacional existen dos tipos de genes diferentes. Los genes de la

población natural y los que tienen el gen transpuesto. Estos dos tipos de genes competirán

entre ellos para lograr una superioridad numérica en la población.

Cada individuo se comportará de acuerdo al tipo de genes que tenga e interactuará con

los demás miembros de la población. Los comportamientos a modelar son el halcón y

paloma, respectivamente, siguiendo la terminología propuesta en los trabajos originales

[44].

El halcón es más agresivo y al encontrarse con otro halcón pelearán por la comida. La

paloma es más evasiva y huirá si se siente en peligro y compartirá el recurso si se

En este trabajo de investigación, los mosquitos nativos fueron programados con el

comportamiento de paloma, mientras que los mosquitos con modificaciones genéticas

adoptarán el comportamiento de halcón.

Se decidió que los mosquitos nativos se comportaran como palomas ya que es la

población que queremos desplazar. Los mosquitos con modificaciones genéticas se

comportan como halcones ya que queremos que desplacen a los mosquitos nativos.

3.3

Trabajos previos en simulación de la genética de

poblaciones

Uno de los trabajos más representativos en cuanto a simulación de poblaciones de

mosquitos fue realizado por un grupo de diez investigadores de diversas partes del

mundo y de diferentes universidades. [10]

La hipótesis del trabajo mencionado se basa en que es posible simular mediante un

modelo computacional los cambios genéticos que sufren las poblaciones del mosquito

Anopheles gambiae a través del tiempo tomando en cuenta los factores más importantes como la migración, la mutación y que es posible reconstruir los datos originales mediante

técnicas filogenéticas (Ver figura 7). [10]

Además de lo anterior, se intentó demostrar que se puede reconstruir la estructura de las

poblaciones del mosquito mediante análisis filogenéticos y filogeográficos de tal forma

que se pueda conocer de que manera se presentó la migración de individuos entre

poblaciones, si existieron o no extinciones locales y de qué manera se fueron

Este trabajo es muy similar al que se desarrolla en la tesis, con 2 diferencias importantes.

En nuestro modelo se incluyen la teoría de juegos evolutiva y la inserción de genes

transpuestos.

Los investigadores construyeron un modelo computacional que considera las cuatro

etapas de la vida del mosquito, tres de los cuales se llevan a cabo antes del nacimiento del

mosquito y la última cuando ya es un adulto. (Ver figura 8)

Para simular el ciclo de vida de mosquito se tomaron en cuenta 5 factores principales:

a) Temperatura: Es un regulador crítico del crecimiento y desarrollo del mosquito

durante todas las etapas de su vida, ya que determina cuando termina una etapa y

empieza otra. Es el principal regulador de la duración del ciclo de reproducción

del mosquito.

b) Humedad: Es el segundo factor en importancia que regula el ciclo de vida del

mosquito. Interactúa directamente con el factor temperatura.

c) Competencia por el alimento: Este factor es importante sobre todo en el estado

larvario del mosquito, ya que la falta de alimento es la principal causa de muerte

de las larvas. Además, para que un mosquito transite del estado larvario a pupa, el

cuál es un estado mucho más activo que el larvario y es donde empieza a tomar su

forma anatómica final, es necesario un peso mínimo y existe una fuerte relación

entre el peso del mosquito en estado larvario y la fecundidad del mosquito en

estado adulto.

d) Predadores y defunciones: En este factor se consideran las muertes provocadas

por los predadores y por las enfermedades. Se piensa que las enfermedades que

puede contraer el mosquito están relacionadas con los cuerpos de agua que tiene

e) Dispersión: Los mosquitos adultos tienden a emigrar de su lugar de origen en

busca de comida o lugares de reproducción. Este factor es muy importante para

conocer como se distribuyen las metapoblaciones de mosquitos con el paso del

tiempo.

El escenario en el cual se desarrolló el experimento contempla un pequeño conjunto con

6 casas, 5 habitantes por cada casa y tres cuerpos de agua para reproducción. Los

parámetros iniciales de los cinco factores antes mencionados fueron tomados de las

condiciones reales en Kenya. (Ver figura 7)

Figura 7-Escenario del experimento donde H1-H6 representan las casas y

P1-P3 los sitios de reproducción. [10]

Se creó una población y se simuló su comportamiento por un periodo de 20 meses,

empezando el 1 de Marzo y terminando el 31 de Diciembre con datos meteorológicos de

Figura 8-Descripción del ciclo de vida del mosquito

en el modelo computacional [10]

Como resultado del experimento se encontró que la temperatura es un factor muy

importante para el desarrollo de los mosquitos hasta su etapa adulta. Como se puede

observar en la figura 9 conforme la temperatura aumenta la abundancia de los mosquitos

también aumenta. Esto es muy relevante ya que se puede predecir un aumento importante

de la población de mosquitos teniendo una predicción del clima por lo que se pueden

planear estrategias de control con anticipación.

Otro resultado interesante que arrojó el experimento es con respecto al uso de insecticidas

para controlar la población de mosquitos, ya que parece que los insecticidas son una

buena medida para el control de la población, pero esto es engañoso, ya que el insecticida

también afecta a sus depredadores, por lo que aunque al principio disminuye la población

de mosquitos, a largo plazo aumenta. Esto conlleva a usar cada vez más y más

Figura 9-Relación entre temperatura y el desarrollo de las larvas [10]

Figura 10-Efecto del insecticida en la población de mosquitos [10]

El modelo computacional construido para el trabajo antes expuesto sólo toma en cuenta

las condiciones de Kenya en lo que se refiere al clima. Un estudio más interesante se

podría hacer simulando las condiciones en las que migran los individuos entre las

diferentes metapoblaciones con diferentes probabilidades de migración, simulando las

metapoblaciones donde los mosquitos migran con mayor frecuencia para tener mejores

Un aspecto importante que no se tomó en cuenta para este trabajo es el efecto de la deriva

genética en los cambios que sufre la población. En el modelo computacional que

desarrollamos, sí se toma en cuenta el fenómeno de la deriva genética para minimizar el

efecto que produce y obtener resultados más cercanos a la realidad.

Otra simulación interesante de mosquitos Anopheles gambiae fue la realizada por Manoukis, Lee, Vallejo y Taylor en su trabajo titulado “Detecting recurrent extinction in

a metapopulation of Anopheles gambiae: preliminary results using simulation”. [44]

En este trabajo se dieron a la tarea de observar las extinciones recurrentes en

metapoblaciones de mosquitos Anopheles gambiae y cómo afectaban dichas extinciones a la estructura de las poblacionesmediante el uso de un simulador computacional

En este trabajo se plantearon tres escenarios de extinción de metapoblaciones:

El primer escenario es llamado modo residente en la cuál las metapoblaciones son

mermadas de manera importante durante la época de sequía pero no se llega a una

extinción total. [45] (Ver figura 11)

El segundo escenario es llamado modo de fuente en el cuál algunas metapoblaciones se

extinguen completamente en época de sequía y vuelven a ser pobladas en época de

lluvias por mosquitos que vienen de una población más grande llamada fuente. [45] (Ver

figura 11)

Figura 11-Escenarios de extinción de metapoblaciones [46]

En el modelo computacional se utilizaron cuatro poblaciones periféricas de mosquitos y

una central más grande llamada fuente. Cada mosquito era representado por una cadena

neutral de ADN haploide que evolucionan por medio de la mutación, migración, deriva

genéticay clonación, los cuales se simulaban de la siguiente manera:

a) Migración: La migración se simulaba mediante la remoción de la población

de un individuo elegido de manera aleatoria e inserción en otra población

b) Nacimientos: Los nacimientos se realizaban mediante clonaciones. Se elegía

de manera aleatoria a un individuo para ser clonado y el individuo resultante de

la clonación era insertado en la misma población.

c) Mutación: Es un cambio en la secuencia de ADN y se realizaba al momento

de hacer la clonación.

El modelo computacional tenía habilitada una característica conocida como turnover, la cual permite tener un control sobre los nacimientos y las muertes para tener un tamaño de

Cada simulación iniciaba con 4 metapoblaciones y una fuente con características

genéticas idénticas. Las simulaciones duraban 10,000 pasos de tiempo. Cada paso de

tiempo tenían lugar la migración, clonación, mutación, nacimientos y muertes. Al

finalizar cada paso de tiempo se sondeaba la población de mosquitos en cada

metapoblación mediante el uso de muestras.

Como resultado de estas simulaciones encontraron que para el escenario de modo de

fuente las metapoblaciones empiezan con diversidad genética baja pero ésta se eleva

muy rápidamente. (Ver figura 12)

En lo que se refiere al escenario de modo residente, la diversidad genética se eleva al

máximo durante la época de lluvias, lo cual era de esperarse ya que es la época en la que

las poblaciones son más grandes. (Ver figura 12)

En el escenario mixto se experimenta mayor diversidad genética en la época de lluvias

debido a los migrantes. Por otro lado, en la época de sequía como la población casi

desaparece la diversidad genética disminuye considerablemente. (Ver figura 12)

El trabajo nos muestra de una manera muy interesante la variabilidad genética con los

diferentes escenarios de extinción de metapoblaciones. El único aspecto que podría restar

credibilidad a los resultados expuestos en el trabajo es que el tamaño de la población fue

muy pequeño, de aproximadamente 15,000 individuos, y en una población de ese tamaño

la deriva genética pudo haber influenciado la variación genética.

3.4

Software de flujo de genes de poblaciones

Existe una gran variedad de software en el mercado para realizar las simulaciones que

implementan los modelos probabilísticos y filogenéticos antes mencionados. Se revisó el

software más utilizado en otros trabajos de investigación similar a éste, pero ninguno en

particular se adapta a los experimentos que queremos simular, por lo que decidimos

desarrollar el modelo computacional en vez de utilizar algún paquete de software de los

mencionados más adelante en esta sección.

Los programas que se revisaron fueron los siguientes:

a) Popgen software

Es un simulador simple de genética de poblaciones. Tiene dos modos de

operación, el primero es un simulador de la evolución con un solo locus y el otro un simulador de evolución cuantitativo.

Los parámetros incluyen el tamaño de la población inicial, el porcentaje inicial de

alelos, el modelo de aptitud para cada combinación de alelos, las tazas de

mutación de los dos tipos diferentes de alelos y diferentes tipos de migración

entre las poblaciones. El número máximo de poblaciones que se pueden simular

Es necesario tener un conocimiento básico de genética de poblaciones antes de

empezar a usar el programa debido a que el manual no es específico y no provee

ningún tipo de tutorial. Aunado a esto, el programa no ofrece ninguna ayuda en

pantalla.

b) Avida

Avida es una plataforma de software para experimentos con programas que se

reproducen a sí mismos y que evolucionan a través del tiempo desarrollado por

Chris Adami. Provee control muy detallado sobre los parámetros del experimento,

una gran cantidad de herramientas de medición y métodos muy completos y

sofisticados para el análisis y procesamiento de la información. [46]

Avida se compone de tres módulos principales. El primero se denomina el núcleo

de Avida el cual contiene la población de organismos digitales, el segundo

componente importante de Avida es la interfaz gráfica, la cual le sirve al

investigador para interactuar con el sistema de manera que pueda preparar, llevar

a cabo y analizar los experimentos que requiera.y el componente final contiene

una serie de herramientas de análisis y estadística de datos.

Avida es un programa muy utilizado en el campo científico, los principales

campos de estudio que se han desarrollado incluyen la adaptación de individuos

en una población, evolución de la complejidad biológica y teorías de evolución

molecular.

c) Arlequín

Programa de exploración de genética de poblaciones. Es capaz de manejar

grandes cantidades de información molecular como RFLP, secuencias de ADN y

Entre las muchas ventajas que tiene Arlequín se encuentran el excelente y

detallado manual que incluye información teórica sobre los conceptos que se

deben dominar para usar el programa, incluye referencias para extender la

investigación si se considera necesario, su sitio de internet contiene información

acerca de preguntas frecuentes del software y la interfaz es muy sencilla y

amigable.

Entre las pocas desventajas podemos mencionar la curva de aprendizaje elevada

debido al gran número de opciones con que cuenta el programa. La alimentación

del sistema no es sencilla. Dar formato al archivo de entrada puede resultar

complejo.

Después de analizar los paquetes de software que se encuentran disponibles en el

mercado nos dimos cuenta de que carecen de la funcionalidad requerida para simular los

fenómenos que queremos observar por lo que decidimos construir el modelo

Capitulo 4. Modelo propuesto

4.1 Proyecto de modificación genética del mosquito

Anopheles gambiae

El proyecto de modificación del mosquito Anopheles gambiae surgió como una alternativa para combatir la malaria ya que los métodos tradicionales para combatirla son

cada vez menos eficaces.

Lo que se pretende hacer es modificar genéticamente al mosquito mediante la inserción

de genes transpuestos, de manera tal que dichos genes confieran inmunidad al mosquito y

no propague la malaria. [12] (Ver figura 13)

El proyecto de la modificación genética del mosquito se debe realizar en varias etapas:

La primera de ella involucra la obtención del material genético del mosquito. Hay que

tomar en cuenta que existen varias poblaciones de mosquitos por lo que será necesario

contar con el material genético de todas ellas. Debido al gran costo en recursos que

supondría secuenciar el genoma completo de todos los individuos de una población, se

tomarán muestras para obtener el material genético de cada población. [12]

Una vez obtenidas todas las secuencias se deben de analizar para predecir las regiones

candidatas de ADN que podrían causar que el mosquito transmita la malaria y

reemplazarlas por medio de genes transpuestos de manera que se afecte al mosquito lo

menos posible. [12]

Los mosquitos modificados se crearán en el laboratorio a partir de las secuencias de ADN

modificadas. Se evaluarán las características morfológicas y filogenéticas de los

Figura 13. Proyecto de modificación genética del mosquito Anopheles gambiae.

El propósito es crear mosquitos transgénicos lo más parecido a los mosquitos nativos

para no alterar el ecosistema, ya que los mosquitos son parte de la cadena alimenticia y

un cambio mínimo en alguno de los eslabones puede repercutir de manera importante en

el resto de ella.

La fijación del gen transpuesto tiene múltiples dificultades. La principal es conocer en

qué regiones introducir los mosquitos transgénicos para que el gen transpuesto se

distribuya más rápido entre la población de mosquitos nativos.

Otra cuestión que se debe resolver una vez detectadas las regiones donde se introducirán

los mosquitos transgénicos es el número de mosquitos que se deben introducir para

Obtención del material genético

Identificación de regiones de ADN

candidatas a modificarse

Modificación de las regiones

candidatas Creación de mosquitos