Efecto del tratamiento con anti vegf sobre la agudeza visual en pacientes con maculopatía diabética

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE MEDICINA. át ica. yC. om un. ica ció. n. ESCUELA DE MEDICINA. fo r. m. “EFECTO DEL TRATAMIENTO CON ANTI-VEGF SOBRE LA. de. In. AGUDEZA VISUAL EN PACIENTES CON MACULOPATÍA DIABÉTICA”. as. TESIS PARA OPTAR GRADO DE:. Di re cc. ió. n. de. Si. st. em. BACHILLER EN MEDICINA. AUTOR:. RICHARD OMAR QUEZADA PALACIOS. ASESOR: DR. ALBERTO MANRIQUE GANOZA. TRUJILLO-PERÚ 2016. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A mis padres, Ade y Kela, que gracias a su motivación logré culminar mi. ica ció. n. carrera de manera exitosa.. om un. A mis hermanos, Steve y Raquel, que me acompañaron en mi desarrollo. yC. personal y profesional.. át ica. A ti, Mitsi Vargas, que me brindaste tu amor y el apoyo para culminar mi. m. carrera.. as. de. todo futuro médico necesita.. In. fo r. A mis profesores, quienes me brindaron su conocimiento y la mística que. Di re cc. ió. n. de. Si. st. em. A todos ellos, les dedico este trabajo.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTOS. om un. ica ció. n. A Dios, que día a día me convirtió en su instrumento para servirle.. A mi familia por haber estado ahí siempre, en mis éxitos y mucho más aún, en. át ica. yC. mis fracasos.. de. In. fo r. m. A mi asesor, que supo guiarme en la realización de esta tesis.. Di re cc. ió. n. de. Si st. em. as. Y a ti, que estás leyendo este trabajo.. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. REFERENCIA DE SIGLAS Y ABREVIATURAS. n. DM: Diabetes mellitus. ica ció. RD: Retinopatía diabética. om un. RDP: Retinopatía diabética proliferativa MD: Maculopatía diabética. yC. MAE: Maculopatía asociada a la edad VEGF: Factor de crecimiento del endotelio vascular. át ica. Anti-VEGF: Anticuerpo del Factor de crecimiento del endotelio vascular. fo r. FDA: Food and Drug Administration. m. ARN: Ácido ribonucleico. de. In. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. as. ECA: Ensayo clínico aleatorizado. em. OCT: Tomografía de Coherencia Óptica. Si st. AV: Agudeza visual. de. AVsc: Agudeza visual sin corrección. n. MAR: Mínimo ángulo de resolución. Di re cc. ió. Log MAR: Logaritmo del Mínimo ángulo de resolución OR: Odds ratio RR: Riesgo relativo IC: Intervalos de confianza Hb A1C: Hemoglobina glicosilada. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. 6. ica ció. n. 1. RESUMEN. om un. 2. ABSTRACT. 10. át ica. yC. 3. INTRODUCCIÓN. 8. m. 4. MATERIALES Y MÉTODOS. 31. de. In. fo r. 5. RESULTADOS. 19. 41. em. as. 6. DISCUSIÓN. 47. de. Si st. 7. CONCLUSIONES. 48. Di re cc. ió. n. 8. RECOMENDACIONES. 9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 49. 10. ANEXOS. 54. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN La maculopatía diabética es la consecuencia fisiopatológica de la acción. eficacia y seguridad demostrada. Determinar. el. efecto. del. tratamiento. con. anti-VEGF. om un. Objetivos:. ica ció. n. del VEGF. El uso de anti-VEGF (Bevacizumab) intravítreo cuenta con. (Bevacizumab) intravítreo sobre la agudeza visual en pacientes con. yC. maculopatía diabética.. át ica. Método: Se realizó un estudio casos y controles. La población son los pacientes con maculopatía diabética. Se encontró a los pacientes con mejoría. fo r. m. de la agudeza visual (delta logMAR mayor o igual a 0.3) y no mejoría de. In. agudeza visual (delta logMAR menor a 0.3). Se revisó historias clínicas y se. de. identificaron los casos (n=50), que recibieron tratamiento con inyección. Bevacizumab. em. recibieron. as. intravítreo de 1 o más dosis de Bevacizumab y los controles (n=50), que no (otros. tratamientos).. Se. utilizó. estadística. de. Resultados:. Si st. descriptiva, prueba Ji-cuadrado de asociación y prueba Z para proporciones.. ió. n. 58 varones y 42 mujeres. Se halló un OR=3.43 con IC 95% de 1.4 a 7.9 (p =. Di re cc. 0.003). En grupo casos, en aquellos con menor o igual a 15 años de diagnóstico de diabetes mellitus mejoraban con respecto a los que tenían más de 15 años de diagnóstico (p=0.04). En grupo de casos, sobre el número de dosis: 24 pacientes (48%) usaron 1 dosis; 16 pacientes (32%), 2 dosis; 9 pacientes (18%), 3 dosis y 1 solo paciente (2%), 4 dosis. En grupo casos, se. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. encontró que aquellos que tenían menor o igual a 15 años de diagnóstico requirieron menor o igual a 2 dosis que con respecto a los que tenían más de. n. 15 años de diagnóstico (p=0.010).. ica ció. Conclusiones: El efecto del tratamiento con anti-VEG (Bevacizumab). om un. intravítreo es la asociación con la mejoría de la agudeza visual en pacientes con maculopatía diabética. El tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus. yC. influye en la mejoría de la agudeza visual tan sólo en el grupo de casos. El. át ica. tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus influye en el número de dosis de Bevacizumab en el grupo de casos. No fue posible determinar si la agudeza. m. visual es un parámetro significativo en el seguimiento del tratamiento anti-. de. In. fo r. VEGF.. as. Palabras clave: maculopatía diabética, VEGF, Bevacizumab, agudeza. Di re cc. ió. n. de. Si st. em. visual.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The diabetic maculopathy is the pathophysiological consequence of. ica ció. n. VEGF action. The use of anti-VEGF (Bevacizumab) intravitreal has demonstrated efficacy and safety.. om un. Objectives: To determine the effect of treatment with anti-VEGF (Bevacizumab) intravitreal on visual acuity in patients with diabetic. yC. maculopathy.. át ica. Method: A case-control study was conducted. The population are patients with diabetic maculopathy. Patients found improvement in. fo r. m. visual acuity (logMAR delta greater than or equal to 0.3) and no. In. improvement in visual acuity (delta less than 0.3 logMAR). Medical. de. records were reviewed and cases (n = 50) who were treated with. as. intravitreal injection of 1 or more doses of Bevacizumab and controls (n. em. = 50), who they did not receive Bevacizumab (other treatments) were. Si st. identified. Descriptive statistics, chi-square test of association and Z test. de. for proportions was used.. ió. n. Results: 58 men and 42 women. An OR = 3.43 was found with 95% CI. Di re cc. 1.4 to 7.9 (p = 0.003). In group cases, those with less than or equal to 15 years of diagnosis of diabetes mellitus improved compared to those with more than 15 years of diagnosis (p = 0.04). In case group, the number of doses: 24 patients (48%) used 1 dose; 16 patients (32%), 2 doses; 9 patients (18%), 3 doses and only 1 patient (2%), 4 doses. In. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. group cases, it was found that those with less than or equal to 15 years of diagnosis required less than or equal to 2 doses compared to those. n. with more than 15 years of diagnosis (p = 0.010).. ica ció. Conclusions: The effect of treatment with anti-VEG (Bevacizumab) is. om un. intravitreal association with improvement in visual acuity in patients with diabetic maculopathy. The time of diagnosis of diabetes mellitus. yC. influences the improvement of visual acuity only in the case group. The. át ica. time of diagnosis of diabetes mellitus affects the number of doses of Bevacizumab in the case group. It was not possible to determine if. m. visual acuity is significant in monitoring the anti-VEGF treatment. In. fo r. parameter.. Di re cc. ió. n. de. Si st. em. as. de. Keywords: diabetic maculopathy, VEGF, Bevacizumab, visual acuity.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1. INTRODUCCIÓN La retinopatía diabética es una de las complicaciones oculares más. n. importantes de la diabetes, y es la causa principal de deterioro visual. La. ica ció. maculopatía diabética consiste en edema macular e isquemia macula, con el. om un. edema como componente predominante. El edema macular es causada por una disfunción del endotelio vascular de la retina y / o alteraciones del epitelio. yC. pigmentario de la retina 1-2.. La definición de maculopatía diabética para el ETDRS, es cuando hay la. át ica. presencia de: engrosamiento retiniano a 500μ o menos del centro de la fóvea;. m. exudados duros a 500μ o menos del centro de la fóvea si se asocian con. fo r. engrosamiento retiniano adyacente; engrosamiento retiniano de al menos un. de. In. disco de área y que parte del mismo se encuentre dentro de un disco de. as. diámetro del centro de la fóvea 2.. em. El Estudio Epidemiológico de Wisconsin de Retinopatía Diabética (WESDR),. Si st. es el más completo estudio de base poblacional de ojos con retinopatía,. de. informa que la prevalencia total de retinopatía fue del 25% en las personas con. n. diabetes de 5 años de duración, el 60% en aquellos con 10 años de diabetes,. Di re cc. ió. y el 80% después de 15 años de diabetes 1. El grupo WESDR reportó que la incidencia de edema macular aumentó significativamente con la severidad de la retinopatía diabética. El ensayo para el control de la diabetes y sus complicaciones (DCCT) informó que el 27% de los pacientes desarrollan edema macular en 9 años de la aparición de la diabetes. La diabetes y sus complicaciones sistémicas representan un serio problema de salud pública. 2-. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.. La principal forma de impedir la progresión de la pérdida visual asociada a. n. edema macular diabético es el control metabólico de estos pacientes y utilizar. ica ció. la terapia adecuada, cuyo objetivo principal es mejorar la visión sin efectos. om un. adversos concomitantes 3. La utilización de Bevacizumab intravítreo, para el manejo de edema macular diabético se ha reportado ampliamente en la. yC. literatura donde se evidencia la importante mejora de agudeza visual central 38.. át ica. El crecimiento de neovasos retinianos ocurría como resultado de VEGF. fo r. m. liberado en la cavidad vítrea como respuesta a la isquemia 3-4.. de. In. Antiangiogénicos en la Maculopatía Diabética. as. El VEGF es una molécula que contribuye, en condiciones normales, la. em. protección de los tejidos con capilares fenestrados, como en hígado y riñón,. Si st. en la reparación de heridas, en el ciclo reproductivo femenino, y. de. especialmente protegiendo la apoptosis del tejido nervioso en condiciones de. n. isquemia. Pero también se han observado niveles elevados de VEGF en. Di re cc. ió. patologías oculares en las que se produce inflamación y/o neovascularización 9.. 1. Pegaptanib sódico (Macugen®) Se diseñó con el objetivo de inhibir selectivamente a la isoforma 165 del VEGF-A 9. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. Ranibizumab (Lucentis®). n. Es un fragmento de anticuerpo (Fab) humanizado que se une a todas las. ica ció. formas activas del VEGF 9. El estudio MARINA 10 fue un estudio aleatorizado, Se demostró que el 95 % de los pacientes tuvieron mejoría o estabilización. om un. de la visión en comparación con el 62 % de los pacientes con tratamiento. yC. simulado después de 12 meses. Casi el 40 % de los pacientes mejoraron 15 o más letras ETDRS en comparación con el subgrupo simulado. át ica. 3. Bevacizumab (Avastin®). 10-11.. m. Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une al factor de. fo r. crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la vasculogénesis y. de. In. la angiogénesis, inhibiendo así la unión de éste a sus receptores Flt- 1. as. (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células. em. endoteliales 3. La neutralización de la actividad biológica del VEGF produce. Si st. una regresión de la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura. de. residual del mismo e inhibe la neovascularización, inhibiendo así el crecimiento. n. del tumor 4.. Di re cc. ió. Kook et al, evaluaron la eficacia a largo plazo de Bevacizumab para el tratamiento de edema macular diabético difuso crónico, mediante un estudio prospectivo de 126 pacientes. Los pacientes eran tratados con inyecciones intravítreo repetidas de Bevacizumab (1,25 mg). Los pacientes eran observados en intervalos de 4 a 12 semanas, en un período de hasta 6 a 12 meses. Encontró que luego de 6 meses de seguimiento no hubo cambio 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. significativo en la AV; pero sí lo hubo luego de 12 meses (mayor igual a 0.1 logMAR). Además, que mientras el tratamiento sea en fases tempranas de la. n. enfermedad, mejor era el resultado 4.. ica ció. Sobre las características del fármaco, se encontró que la vida media de 1,25. om un. mg de Bevacizumab por vía intravítreo es de 2,8 y 12,3 días en el humor acuoso y suero respectivamente 4. Y sobre la dosis se ha determinado que. yC. 1,25 y 2,5 mg han demostrado similar eficacia 5. Además, con la dosis de 1.25 mg se determinó que es 400 veces menor que de usarse la vía sistémica 6.. át ica. Al evaluar los inhibidores de VEGF con o sin tratamiento con láser, los. m. primeros resultan más eficaces. En la evaluación costo-efectividad, los. fo r. inhibidores de VEGF resulta más favorable con respecta a las otras terapias 6.. de. In. Posterior a la inyección intravítrea de Bevacizumab, no sólo disminuye la. em. la interleucina-6 7.. as. concentración de VEGF en el humor acuoso, sino también la concentración de. Si st. El estudio RESTORE, encontró que más del 53% de los pacientes mostró una 8.. n. de. agudeza visual de más de 20/50 en el seguimiento de 12 meses. Di re cc. ió. Concentración del fluido vítreo del VEGF en pacientes con MD es conocido por ser significativamente aumentado en comparación con los pacientes no diabéticos 12. Fue autorizado por la FDA en 2004 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. No está aprobado para su uso intravítreo. Tiene dos dominios de unión al antígeno por uno solo de ranibizumab. La semivida sistémica del 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Bevacizumab es mayor que la del ranibizumab. Se conoce que el Bevacizumab puede alcanzar concentraciones sistémicas, lo que no parece 12.. Además, se cree que puede alcanzar niveles. om un. ica ció. séricos tan sólo 24 horas posterior de su inyección intravítreo 13.. n. posible con el Ranibizumab. Malqorsata y col investigaron sobre la efectividad del Bevacizumab intravítreo,. yC. encontrando que había mejoría de la agudeza visual con el número de aplicaciones. En cuanto a los pacientes que se les administró 3 inyecciones,. át ica. con una media de la agudeza visual observada después de inyecciones. m. adicionales mejoradas significativamente de 0,50 (0,15-1,50) logMAR antes. fo r. del tratamiento a: 0,45 (0,1 a 1,3) (p = 0,078), 0,35 (0,00-1,30) (p = 0,011),. de. In. 0,25 (0,05 a 1,20) (p = 0,007) y 0,30 (0,10 hasta 0,70) logMAR (p = 0,018). as. respectivamente 13.. em. La eficacia y la seguridad de Bevacizumab 1,25 mg en el tratamiento de. 14.. Bevacizumab mejoró la agudeza visual en aproximadamente 8. de. dos ECA. Si st. maculopatía diabética se ha demostrado en un número de series de casos y. Di re cc. ió. n. letras de 3-12 meses de seguimiento 15-16.. El estudio BOLT, en el año 2012, por Rajendram et al; es un ECA prospectivo en 80 pacientes con maculopatía diabética, en la que se les hace un seguimiento por 2 años entre el tratamiento con Bevacizumab y fototerapia láser. Encontrándose una ganancia ≥ 10 letras (logMAR ≥ 0.2) en el cambio medio en letras ETDRS, con un RR de 3,92 IC 95 % de 1,21 a 12,71. Cuarenta 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. y nueve por ciento de los pacientes obtuvo 10 o más letras (P = 0,001) y el 32% obtuvo al menos 15 letras (P = .004) en el grupo Bevacizumab frente al. ica ció. n. 7% y 4% para el grupo de fototerapia láser 15.. om un. En un metaanálisis y revisión de la literatura para determinar la eficacia de Bevacizumab sobre la agudeza visual en pacientes diabéticos con edema. yC. macular, se reportó una mejora significativa en la agudeza visual que perdura. át ica. más de 12 meses17.. adicionales. entre. Ranibizumab. y. 18. con casi 1200 pacientes de 47 centros en. de. Bevacizumab (estudio CATT. comparativos. fo r. estudios. In. preparando. m. Se disponen de numerosas publicaciones de casos clínicos y se están. as. EEUU; estudio IVAN en el Reino Unido; estudio VIBERA en Alemania; estudio. em. FIG-DMAE en España; estudio MANTA en Austria; estudio EQUAL en. de. Si st. Holanda; estudio LUCAS en Noruega).. En cuanto a la definición de mejoría visual, publicado en el artículo. ió. n. “Experiencia Latinoamericana con el Bevacizumab Intravítreo: Resultados del. Di re cc. Pan-American Collaborative Retina Study (PACORES) Group”. Es mejoría visual cuando exista una ganancia de ≥ 2 líneas de agudeza visual en la cartilla del ETDRS (0.2 logMAR); es una pérdida visual cuando exista una pérdida de ≥ 2 líneas de agudeza visual en la cartilla del ETDRS y estabilidad cuando la agudeza visual se encuentre entre éstas 19. 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Bajo la actual presión económica y los criterios costo/beneficio que influyen en la práctica médica, es imprescindible fundamentar nuestra actuación sobre. n. unas bases objetivas y no sesgadas, y con un costo económico asumible.. ica ció. Dado que el Bevacizumab es una alternativa más barata con una presunta. om un. eficacia muy similar a la del Ranibizumab 6, se está imponiendo como tratamiento de elección en la mayoría de los países. Sin embargo, al contrario. yC. que con el Ranibizumab, no existe una pauta de tratamiento que establezca de forma clara las dosis y la frecuencia adecuadas, ni si se debe administrar. át ica. en monoterapia o en combinación con otros tratamientos 19. Habrá que esperar. m. a los resultados de los estudios controlados y aleatorizados que están en. de. In. fo r. marcha para dilucidar todas estas cuestiones 19.. as. JUSTIFICACIÓN. em. La investigación sobre la maculopatía diabética y sus posibles tratamientos. Si st. está adquiriendo mayor importancia por su alta prevalencia de la diabetes. de. mellitus a nivel mundial 18-19.. n. En las terapias, se ha evolucionado desde la fotocoagulación directa (FD), a. Di re cc. ió. terapia fotodinámica (TFD), luego con las técnicas quirúrgicas de extracción de la propia membrana o la translocación macular parcial o total 17-19. Pero, la diferencia la marcaría el tratamiento de la forma neovascular de la enfermedad que se ha logrado gracias a la introducción de las sustancias anti-factor vascular de crecimiento endotelial (anti-VEGF); fundamentalmente los no. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. selectivos, que, no sólo permiten retrasar el deterioro de la agudeza visual sino incluso recuperar la pérdida inicial y mantenerla en el tiempo 19.. n. Por tanto, estos fármacos han mejorado de manera sustancial el pronóstico. ica ció. de los pacientes afectos de esta enfermedad 19.. om un. Muchos han sido los estudios realizados acerca de la maculopatía diabética, los factores de riesgo asociados, la implicación y costo de esta enfermedad. yC. dentro de nuestra sociedad y la efectividad de los tratamientos a corto y largo plazo 17-19.. át ica. En el Instituto Regional de Oftamología se ha protocolizado el manejo de la. m. maculopatía diabética en base del Anti-VEGF llamado Avastin, que es la forma. fo r. comercial del Bevacizumab. Es conocida su eficacia, pero en un país como el. de. In. nuestro en la que los recursos son escasos, y donde la monitorización del. as. resultado mediante OCT (Tomografía de Coherencia Óptica) sería lo ideal, nos. em. vemos en la necesidad de usar parámetros como la agudeza visual para el. Si st. seguimiento de los pacientes. Es en este contexto, donde surge mi interés. de. como investigador para determinar el efecto de este fármaco en esta patología. n. cada vez más frecuente. Pero surge otra preocupación, en un país como el. Di re cc. ió. nuestro, donde la mayoría de nuestros pacientes son de escasos recursos económicos, pedir el OCT como control y seguimiento de este tratamiento escapa de las posibilidades; es también otro punto a estudiar, hasta qué punto la agudeza visual nos permite monitorizar a nuestros pacientes en este tipo de tratamiento.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.1.. ENUNCIADO DEL PROBLEMA:. ¿El tratamiento con anti-VEGF mejora la agudeza visual en pacientes con. HIPÓTESIS:. om un. 1.2.. ica ció. n. maculopatía diabética?. Sí, el tratamiento con anti-VEGF mejora la agudeza visual en pacientes. 1.3.1.. Objetivo general:. Determinar el efecto del tratamiento con anti-VEGF (Bevacizumab). fo r. . át ica. OBJETIVOS:. m. 1.3.. yC. con maculopatía diabética.. In. intravítreo sobre la agudeza visual en pacientes con maculopatía. . Objetivos específicos:. Si st. 1.3.2.. em. as. de. diabética.. Determinar el odds ratio de la intervención del anti-VEGF. de. (Bevacizumab) intravítreo en pacientes con maculopatía diabética. Determinar la proporción de mejoría de agudeza visual en el grupo. Di re cc. ió. n. . . . que mejora. Determinar la proporción de mejoría de agudeza visual en el grupo que no mejora. Determinar si existe asociación entre el tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y la mejoría de la agudeza visual. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Determinar si existe asociación entre el número de dosis de Bevacizumab usados en los casos y el tiempo de diagnóstico de. Determinar si la agudeza visual es un parámetro significativo en el. Di re cc. ió. n. de. Si st. em. as. de. In. fo r. m. át ica. yC. om un. seguimiento del tratamiento con anti-VEGF.. ica ció. . n. diabetes mellitus.. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. MATERIALES Y MÉTODOS 2.1.. TAMAÑO DE MUESTRA:. n. Tamaños de muestra y potencia para estudios de casos y controles. om un. ica ció. independientes. In. fo r. m. át ica. yC. FÓRMULA 21:. de. n 1= tamaño muestral en casos. as. n 2= tamaño muestral en controles. em. p1: proporción de casos expuestos. Si st. p2: proporción de controles expuestos. de. Φ=proporción entre casos y controles. n. z1−α/2= Coeficiente asociado a un nivel de confianza del 95% = 1,96. Di re cc. ió. z1−β =Coeficiente asociado a una potencia de la prueba de 80% = 0,8416. En este tipo de estudio (retrospectivo), no se ha encontrado estudios previos que me permitan encontrar las variables a usar en la fórmula descrita. Por lo que primero haré uso de un estudio piloto, que se encuentra validado. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. en los estudios como método alternativo en estas situaciones. 21.. Que. consiste en la revisión de historias clínicas y se usará los datos encontrados,. át ica. yC. om un. Al realizar la búsqueda en las historias clínicas, se obtuvo:. ica ció. n. para satisfacer las variables a usar en la fórmula expresada.. Controles: 59. as. Cálculo usando EPIDAT. de. In. Casos: 131. fo r. m. Encontrándose un total de 190 pacientes.. em. Proporción de casos expuestos: 70,00%. Si st. Proporción de controles expuestos: 40,00%. de. OR esperado: 3,5. ió. n. Controles por caso: 1. Di re cc. Nivel de confianza: 95,0%. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Ji-cuadrado. Casos. Controles. ----------------. ------------------. ----------. ----------. 42. 42. 49. 49. Sin corrección Corrección de Yates. om un. 80,0. yC. Tamaño muestral con corrección de Yates n=98 Casos: 49. Controles: 49. át ica. Llevándolo al redondeo Controles: 50. POBLACIÓN OBJETIVO:. as. 2.2.. de. In. fo r. m. n=100 Casos: 50. ica ció. Potencia (%). n. Tamaño de muestra. em. 2.2.1. Criterios de inclusión:. Si st. 1. Diagnóstico de diabetes mellitus.. de. 2. Diagnóstico de maculopatía diabética atendidos en el Instituto. n. Regional de Oftalmología.. Di re cc. ió. 3. Edad entre 20 y 70 años de edad 4. Medios oculares transparentes que permitan la realización de las exploraciones de polo posterior.. 5. Contar con el consentimiento informado para uso del fármaco intravítreo.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2. Criterios de exclusión: 1. Haber sido tratado previamente en otro centro mediante. n. inyecciones intravítreas de anti-VEGF.. ica ció. 2. Otra maculopatía agregada. VARIABLES Y ESCALAS DE MEDICIÓN:. yC. 2.3.. Definición. Influencia. át ica. Variable. Diferencia aritmética. tratamiento y post-. agudeza. tratamiento que es. visual. mayor o igual a 0.3 19. Dependiente. Cualitativa. Nominal. Independiente. Cualitativa. Nominal. Uso del anticuerpo. de. Si st. Tratamiento. em. as. de. In. Mejoría de la. con. medición. fo r. pre-. Escala de Tipo. m. operacional. entre logMAR. om un. 3. Mujeres gestantes. una o más dosis. Di re cc. ió. n. Bevacizumab. anti-VEGF, usando. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.4.. DEFINICIONES OPERACIONALES 2.4.1. Mejoría de la agudeza visual:. n. 2.4.1.1. Agudeza visual: se define como la capacidad de percibir y. ica ció. diferenciar dos estímulos separados por un ángulo determinado (α), o. om un. dicho de otra manera es la capacidad de resolución espacial del sistema visual.. 22.. yC. Se utilizan optotipos, en este estudio se utilizó el de Snellen Se representa como una fracción, ya sea: a/b. m. constante de 20 pies o 6 metros.. át ica. Donde a: es la distancia de presentación del test, que suele ser un valor. fo r. Donde b: Distancia a la que la letra subtendería un ángulo de 5′ de arco.. de. In. Es el valor que se encuentra al utilizar la cartilla de Snellen.. as. Es decir, si la agudeza visual es 20/200, se interpreta como que es la. em. mínima letra que es capaz de reconocer a 20 pies y que sería vista a. de. Si st. 200 pies por un sujeto con una AV estándar 22.. n. Clínicamente, se puede medir de 3 formas: sin corrección, con. Di re cc. ió. corrección y con agujero estenopeico. Agudeza visual sin corrección: es la AV medida sin corrección óptica (gafas o lentes de contacto). Otros autores también la denominan AV bruta o sin compensar. Suele representarse con el acrónimo AVsc. 22.. En este estudio usaremos la agudeza visual sin corrección.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . MAR (Mínimo ángulo de resolución): expresa la AV en minutos de arco indicando el tamaño angular del mínimo detalle que es 22.. n. capaz de resolver en el optotipo. ica ció. Sea la fracción agudeza visual: a/b; se encontrará el MAR, al. om un. dividir b entre a 22.. Es decir, si la AV es 20/200, le corresponde un MAR igual a 10. LogMAR (Logaritmo del mínimo ángulo de resolución): es el. yC. . át ica. resultado de aplicar la función logaritmo al MAR, ya mencionado. Se considera que para estudios de investigación se debe de usar. m. el logMAR 22.. In. fo r. Es decir, si se encontró que la AV es 20/200 y MAR: 10. as. de. LogMAR=Log 10=1. em. 2.4.1.2. Mejoría de la agudeza visual:. Si st. El punto de corte para establecer mejoría es 0.3 logMAR, que 19.. de. representa mejoría en 15 letras ETDRS o 3 líneas ETDRS. n. Para determinarla se calcula diferencia aritmética entre logMAR pre-. Di re cc. ió. tratamiento y logMAR post-tratamiento, la cual llamaremos desde ahora delta logMAR 22. El tiempo mínimo entre ambas evaluaciones de la agudeza visual tiene que ser mayor o igual a 12 semanas (3 meses) 19. Así, se pueden encontrar 2 grupos:. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Mejora de la agudeza visual: aquellos pacientes en el que la. . diferencia aritmética de la agudeza visual pre-tratamiento y. n. agudeza visual post-tratamiento, usando la escala logMAR, es. om un. . ica ció. mayor o igual a 0.3 19.. No mejora de la agudeza visual: aquellos pacientes en el que. yC. la diferencia aritmética de la agudeza visual pre-tratamiento y. át ica. agudeza visual post-tratamiento, usando la escala logMAR, es. fo r. m. menor a 0.3 19.. In. 2.4.2. Tratamiento con Bevacizumab: es el uso del tratamiento con. de. anticuerpo anti-VEGF (Bevacizumab), usando la vía intravítreo.. as. Debe considerarse como mínimo una dosis de Bevacizumab, sin. em. existir un límite máximo. La dosis usada es estándar para todos los. Si st. pacientes. Para el procedimiento de la inyección intravítreo de. Di re cc. ió. n. de. Bevacizumab, véase el Protocolo (Anexo N°01).. 2.5.. MODELO EXPERIMENTAL:. 2.5.1. Diseño de contrastación: Estudio casos y controles 2.5.2. Esquema de contrastación:. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) át ica. yC. om un. ica ció. n. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de. In. fo r. m. Figura Nº 1. Esquema de contrastación. as. PROCESO DE CAPTACIÓN DE INFORMACIÓN. em. 2.6.. Si st. 2.6.1. De la captación de los datos Se procede a revisar las historias clínicas de los pacientes del. Di re cc. ió. n. de. archivo del Instituto Regional de Oftalmología. En dichas historias clínicas se busca las que vayan acorde a nuestros criterios de inclusión y exclusión ya mencionados.. Se utiliza la Tabla de recolección de datos (véase Anexo N°01) De los datos a interés se consideran:. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Edad del paciente.. . Sexo.. . Tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus hasta inicio del. ica ció. n. . protocolo de inyección intravítreo de Bevacizumab. Si recibió Bevacizumab.. . Número de dosis de Bevacizumab.. . Agudeza visual pre-tratamiento con Bevacizumab.. . Agudeza visual post-tratamiento con Bevacizumab.. át ica. yC. om un. . fo r. In. 2.6.2.1. De los casos:. m. 2.6.2. Características generales de los grupos en el estudio. de. En el estudio es caso, aquel paciente con maculopatía diabética y. as. que recibió tratamiento con Bevacizumab.. em. Los pacientes para ser incluidos como casos requieren haber. Si st. recibido 1 o más dosis de Bevacizumab intravítreo.. de. 2.6.2.2. De los controles:. n. En el estudio es control, aquel paciente con maculopatía diabética. Di re cc. ió. y que no recibió tratamiento con Bevacizumab. El no haber recibido tratamiento con Bevacizumab, implica las siguientes opciones de tratamiento, en el estudio: . Terapia con fotocoagulación con láser.. . Terapia con corticoides intravítreo (triamcinolona).. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Terapia quirúrgica (vitrectomía). . Terapia mixta: combinación de las anteriores terapias.. ica ció. n. 2.6.3. Procesamiento de muestras:. Luego de recolectar los datos y proceder a tabular los datos en la ficha. om un. de recolección de datos. Se procederá, como sigue:. át ica. tratamiento por cada paciente.. yC.  Se encontrará el logMAR pre-tratamiento y logMAR post-.  Se encontrará el delta logMAR de cada paciente.. fo r. m.  Se procederá a definir a los grupos mejoría y no mejoría de la. In. agudeza visual, usando el punto de corte ya mencionado.. de.  Se encontrará el tipo de tratamiento que recibió cada paciente, de. em. as. esta manera definiremos los casos y los controles.. Si st.  Se procederá a elaborar la tabla de contingencia o de 2 x 2.. de. 2.6.4. Del tiempo de seguimiento:. ió. n. El tiempo de seguimiento mínimo entre las 2 evaluaciones de la agudeza. Di re cc. visual pre-tratamiento y agudeza visual post-tratamiento tiene que ser mayor o igual a 12 semanas (3 meses) 19.. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.7.. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE LA INFORMACIÓN:. A partir de la tabla de contingencia, se procede a encontrar mediante fórmulas. ica ció. n. estadísticas las medidas de frecuencia, asociación y de significación estadística. Para las dos primeras medidas se usó estadística descriptiva y. om un. para la significación estadística se aplicó Prueba Ji-cuadrado de asociación y con su respectivo p-valor, que en el caso de ser p < 0.05 se considera. yC. estadísticamente significativo 21.. át ica. Para el análisis de los casos y controles por separado, se subdividen por subgrupos, en la que para determinar si hay una asociación en intragrupo se. fo r. m. usó la prueba estadística Z para proporciones; además, se encuentra el p-. In. valor para la asociación intragrupo, que en el caso de ser p< 0.05 se considera. de. estadísticamente significativo 21.. as. Los valores de las muestras se coleccionaron en hojas de cálculo del programa. em. informático Microsoft Excel® v.15.0 para Windows®.. Si st. Para el ingreso de los datos extraídos, se hizo uso de dos digitadores. de. independientes.. n. Para estos cálculos se utilizó el programa informático IBM® SPSS Statistics. Di re cc. ió. 23.0 para Windows®; así como se hizo uso del programa Epidat 3.0.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.8. . ASPECTOS ÉTICOS: Basándose en el artículo 42 del Código de Ética del Colegio Médico del. n. Perú, se respetará la normativa nacional e internacional que regula la. ica ció. investigación con seres humanos, tales como las “Buenas Prácticas. Internacional. de. Armonización,. om un. Clínicas”, la Declaración de Helsinki, el Reporte Belmont, la Conferencia el. Consejo. Internacional. de. yC. Organizaciones de las Ciencias Médicas (CIOMS) y el Reglamento de. Basándose en el artículo 48 del Código de Ética del Colegio Médico del. m. . át ica. Ensayos Clínicos del Ministerio de Salud.. fo r. Perú, se presentará la información proveniente de la presente. In. investigación médica, para su publicación, independientemente de los. de. resultados, sin incurrir en falsificación ni plagio y declarando si tiene o. En la realización del estudio de investigación se respetará:. Si st. . em. as. no conflicto de interés.. Confidencialidad: No se publicarán los nombres de las participantes. de. . Di re cc. ió. n. en el estudio. Autonomía: Se tratará a las personas como agentes autónomos. Se. . Beneficencia: Se aumentará al máximo los beneficios y reducirá al. . hará uso tan sólo de la información de cada paciente, consignada en las historias clínicas.. mínimo los daños o perjuicios.. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3. RESULTADOS De la distribución según sexo. ica ció. n. De la muestra n=100 pacientes; de los cuales, 50 son casos y 50 son controles. Se encontró una distribución según sexo de 58 varones y 42 mujeres. Siendo. om un. en los casos, 30 varones y 20 mujeres; y en los controles, 28 varones y 22 mujeres. Estos datos tal cual se evidencian en la Gráfica N° 01.. yC. Gráfico Nº01: Distribución según sexo en casos y controles. át ica. Distribución según sexo en Casos y controles 100% 80%. 22. 40%. 30. de. 20%. In. fo r. 60%. m. 20. 0%. Varones. CONTROLES. as. CASOS. 28. Mujeres. de. Si st. em. Fuente: Tabla de datos del autor.. ió. n. De la Tabla de contingencia. Di re cc. Se encontró que en el grupo Casos (n=50), presentaron mejoría de agudeza visual 38 pacientes y en 12 pacientes se presentó no mejoría de la agudeza visual; no obstante, en el grupo Control (n=50), presentaron mejoría de la agudeza visual 24 pacientes y en 26 pacientes se presentó no mejoría de la agudeza visual. Datos que se evidencian en la Tabla N° 01.. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. om un. Fuente: Tabla de datos del autor.. ica ció. n. Tabla Nº01: Tabla de contingencia de Casos y controles. De las medidas de frecuencia, asociación y significación estadística del. yC. estudio.. át ica. Así mismo, la proporción de casos expuestos es igual 3.16 y la proporción de. m. controles expuestos es igual a 0.92. De lo cual se obtiene el valor odds ratio. fo r. (OR) de mi estudio, que es igual a 3.43.. In. Para este valor de odds ratio, se encuentra con IC al 95% entre 1.47-7.98. de. según Cornfield y entre 1.46-8.05 según Woolf. Encontrándose una prueba. em. as. Ji-cuadrado, con diferencia estadísticamente significativa (p=0.0039). Estos. Si st. datos evidenciados en Tabla N°02.. de. Tabla Nº02: Medidas de frecuencia, asociación y significación estadística del estudio.. ió. n. Estimación 3.16 0.92 3.43. Prueba Ji-cuadrado de asociación Sin corrección. Estadístico 8.31. Di re cc. Proporción casos expuestos Proporción controles expuestos Odds ratio (OR). IC (95,0%). 1.46-8.05 1.47-7.98. Woolf Cornfield. Valor p 0.0039. Fuente: Tabla de datos del autor.. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Acerca de los resultados del tiempo de diagnóstico de DM y su relación en la mejoría de los Casos y Controles.. n. Se encontró que el tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus estaban en el. ica ció. rango entre 1 a 25 años. Siendo la media del tiempo de diagnóstico de 9.8. om un. años para toda la muestra; para los casos fue de 11.9 años y para los controles 7.6 años.. yC. Con respecto a los Casos, se encontró que 17 pacientes pertenecían al subgrupo menor a 10 años y de éstos mejoraron todos; del subgrupo entre 10. át ica. y 15 años, se hallaron 20 pacientes (mejorando 18 y sin mejoría 2); mayor a. m. 15 y hasta 20, se hallaron 9 pacientes, mejorando 2 y sin mejoría a 7; y por. fo r. último, mayores a 20 años sólo 4, mejorando 1 y sin mejoría 3. Del análisis. de. In. estadístico intragrupo, usando la prueba estadística Z para proporciones, se. as. encontró diferencia estadísticamente significativa tanto para el subgrupo. em. menor a 10 años y el subgrupo entre 10 hasta 15 años (p=0.04), para la. Si st. relación mejoría de la agudeza visual con respecto al tiempo de diagnóstico. de. de la diabetes mellitus. Los datos se encuentran evidenciados en la Tabla N°03 y Tabla N°04.. Di re cc. ió. n. Tabla Nº03: Tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y mejoría en el grupo de Casos. Fuente: Tabla de datos del autor.. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla Nº04: Prueba estadística para tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y. ica ció. 35. 55.00% 95.00%. om un. 50. Valor p 0.0466. yC. Número de casos Tamaño de muestra Valor a contrastar Nivel de confianza Estadístico Z 1.9899. n. mejoría en el grupo de Casos. át ica. Fuente: Tabla de datos del autor.. fo r. m. Con respecto a los Controles, se encontró que 34 pacientes pertenecían al. In. subgrupo menor a 10 años y de éstos 20 mejoraron y 14 no mejoraron; del. de. subgrupo entre 10 y 15 años, se hallaron 16 pacientes (mejorando 4 y sin. as. mejoría 12); y tanto como para los subgrupos mayor a 15 hasta 20 y mayor a. em. 20, no se encontraron pacientes. Del análisis estadístico intragrupo, usando la. Si st. prueba estadística z para proporciones, no se encontró diferencia. de. estadísticamente significativa para ningún subgrupo, para la relación mejoría. ió. n. de la agudeza visual con respecto al tiempo de diagnóstico de la diabetes. Di re cc. mellitus. Los datos se encuentran evidenciados en la Tabla N°05.. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla Nº05: Tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y mejoría en el grupo de. om un. ica ció. n. Controles. yC. Fuente: Tabla de datos del autor.. át ica. Acerca del número de dosis de Bevacizumab en el grupo Casos. fo r. m. En el grupo Casos se encontró que: aquellos pacientes que recibieron 1 dosis. In. de Bevacizumab fueron 24 pacientes (48%); 2 dosis, 16 pacientes (32%); 3. de. dosis, 9 pacientes (18%); y por último, 4 dosis, tan sólo 1 paciente (2%). Estos. Di re cc. ió. n. de. Si st. em. as. datos evidenciados en Gráfico N°02.. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Gráfico Nº02: Número de dosis de Bevacizumab en el grupo Casos. ica ció. n. Número de dosis de Bevacizumab en Casos 2% (1). 18% (9). om un. 48% (24). Una. Dos. Tres. át ica. yC. 32% (16). Cuatro. In. fo r. m. Fuente: Tabla de datos del autor.. de. Acerca del tiempo de diagnóstico de DM y el número de dosis de. as. Bevacizumab en el grupo de Casos. em. En el subgrupo con menos de 10 años de diagnóstico de diabetes mellitus,. Si st. con 17 pacientes; se encontró que 2 pacientes recibieron 1 dosis; 2 pacientes,. ió. n. de. 2 dosis; 3 pacientes, 3 dosis y 4 pacientes, ninguna dosis.. Di re cc. En el subgrupo entre 10 hasta 15 años de diagnóstico de diabetes mellitus, con 20 pacientes; se encontró que 8 pacientes recibieron 1 dosis; 10 pacientes, 2 dosis; 2 pacientes, 3 dosis y 4 pacientes, ninguna dosis.. En el subgrupo de más de 15 hasta 20 años de diagnóstico de diabetes. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. mellitus, con 9 pacientes; se encontró que 3 pacientes recibieron 1 dosis; 3. n. pacientes, 2 dosis; 2 pacientes, 3 dosis y 4 pacientes, 1 dosis.. ica ció. En el subgrupo con más de 20 hasta 25 años de diagnóstico de diabetes. om un. mellitus, con 4 pacientes; se encontró que 1 paciente recibió 1 dosis; 1. yC. paciente, 2 dosis; 2 pacientes, 3 dosis y 4 pacientes, ninguna dosis.. En el análisis estadístico intragrupo, se realizó la comparación de los. át ica. subgrupos y se encontró que tanto para los subgrupos menor a 10 años y. m. desde 10 hasta 15 años de diagnóstico de diabetes mellitus; que al usar la. fo r. prueba estadística z para proporciones, se encontró una asociación. de. In. estadísticamente significativa con relación al uso de 2 o menos dosis de. as. Bevacizumab (p=0.01). Para el resto de subgrupos, no hubo una asociación. em. estadísticamente significativa. Estos resultados se encuentran evidenciados. Di re cc. ió. n. de. Si st. en la Tabla N°06 y Tabla N°07.. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla Nº06: Tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y número de dosis de. as. de. In. fo r. m. át ica. yC. om un. ica ció. n. Bevacizumab en el grupo de Casos. Si st. em. Fuente: Tabla de datos del autor.. Tabla Nº07: Prueba estadística para tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y. Di re cc. ió. n. de. número de dosis de Bevacizumab en el grupo de Casos. Número de casos Tamaño de muestra Valor a contrastar Nivel de confianza Estadístico Z 2.5584. 32 50 45.00% 95.00% Valor p 0.0105. Fuente: Tabla de datos del autor.. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Acerca de la agudeza visual como un parámetro significativo en el. n. seguimiento del tratamiento anti-VEGF. Di re cc. ió. n. de. Si st. em. as. de. In. fo r. m. át ica. yC. om un. ica ció. No se cuenta con resultados para este objetivo planteado para el estudio.. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4. DISCUSIÓN La retinopatía diabética es una complicación crónica de la diabetes mellitus,. n. que tiene una base fisiopatológica con la citocina VEGF. La creación de los. ica ció. anti-VEGF, se considera un tratamiento con demostrada eficacia y seguridad. om un. en la actualidad 19. Los resultados de este estudio corroboran lo antedicho.. yC. De la distribución según el sexo; se encontró para varones el 58% y mujeres, 42%, lo cual se asemeja con el estudio de Won en el 2009, encontrando para. m. át ica. varones el 60% y para mujeres el 40% 20.. fo r. Se encontró un OR de 3.43, con un p-valor estadísticamente significativo; valor. de. In. que se asemeja al del estudio BOLT en el año 2012, por Rajendram et al; es. as. un ECA en la que se les hace un seguimiento por 2 años entre el tratamiento. em. con Bevacizumab y fototerapia láser. Encontrándose una ganancia ≥ 10 letras. Si st. (logMAR ≥ 0.2) en el cambio medio en letras ETDRS, con un RR de 3,92 IC. de. 95 % de 1,21 a 12,71. 49% de los pacientes obtuvo 10 o más letras (P = 0,001) 15.. Si. n. y el 32% obtuvo al menos 15 letras (P = .004) en el grupo Bevacizumab. Di re cc. ió. bien ambos resultados son similares, hay que considerar que el RR se usa en diseños prospectivos y cuando el evento es frecuente. De este resultado se puede inferir que la presencia del tratamiento con Bevacizumab intravítreo estuvo asociado con mayor probabilidad de ocurrencia de que los pacientes presenten mejoría de la agudeza visual en un factor de 3.43; que con respecto a los que no usan Bevacizumab intravítreo. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En cuanto al tiempo de diagnóstico y la mejoría en casos y controles, se. n. encontró que en los casos, aquellos que tengan menor o igual a 15 años de. ica ció. diagnóstico de diabetes mellitus, estuvo asociado con mayor probabilidad de. om un. mejoría usando Bevacizumab intravítreo que con respecto a los pacientes que tengan más de 15 años de diagnóstico de diabetes mellitus (p=0.04).. yC. Esto mismo no ocurrió en los controles, en el que el tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y la probabilidad de mejoría sin el uso de tratamiento con. át ica. Bevacizumab (usando esquemas terapeúticos alternos ya mencionados) no. m. se encontraban asociados significativamente.. fo r. Al respecto a esto, no se encontró literatura que respalde este hallazgo, pero. de. In. se menciona en la literatura que existe un tiempo de retraso mínimo de. as. diagnóstico de diabetes mellitus por parte del personal médico. Ya sea de 7 23,24;. de 10 años o más, en países. em. años o más, en países del primer mundo. Si st. latinoamericanos 25. Además, se conoce que después de 15 años de Diabetes,. de. el 97.5% de los pacientes con Diabetes tipo I y el 77.8% de los pacientes con. n. Diabetes tipo II, padecen algún grado de Retinopatía Diabética. A mayor. Di re cc. ió. tiempo de enfermedad, el grado de compromiso de la maculopatía es mayor, lo que dificultaría la mejoría de la agudeza visual. 20.. En cuanto al número de dosis de Bevacizumab, se requirió entre 1 a 4 dosis de Bevacizumab; tan sólo el 48% de los casos requirió 1 sola dosis, mientras que el 52% requirió 2 o más dosis (encontrando sólo 1 paciente que requirió 4 42 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. dosis). Este hallazgo se correlaciona con los resultados de Arévalo et al, en el que se requirieron hasta 4 dosis del medicamento y con porcentajes similares. n. 23.. ica ció. En cuanto al tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus y el número de dosis. om un. de Bevacizumab requeridas. Se encontró que el tiempo medio de diagnóstico en la muestra fue de 9.8 años, similar a lo encontrado por Yau J et al, que 27.. yC. encuentran 7.9 años al diagnóstico de diabetes. Se encontró que para los pacientes menor o igual 15 años de diagnóstico de. át ica. diabetes mellitus se encontró una asociación estadísticamente significativa. m. con relación al uso de 2 o menos dosis de Bevacizumab (p=0.01) que con. fo r. respecto a los mayores de 15 años de enfermedad. Para el resto de. de. In. subgrupos, no hubo una asociación estadísticamente significativa. Así también. as. Arévalo et al, en el 2006, encontró una relación entre los diferentes grados de. em. retinopatía diabética no proliferativa severa y retinopatía diabética proliferativa. Si st. y subtipos de ésta, con el tiempo de diabetes mellitus; asociándose con mayor. de. de 15 años, desde RDNP severa hacia RDP en adelante. Además, se encontró. n. que el número de dosis era directamente proporcional al grado de afectación 23.. Dicho esto, a menor tiempo de diagnóstico, se. Di re cc. ió. de retinopatía diabética. requiere menor número de dosis.. En cuanto a la agudeza visual como parámetro para determinar, no se encontraron resultados pues no se contaba con Tomografía de Coherencia Óptica en la mayoría de historias clínicas revisadas, así que no se puede emitir 43 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. n. resultados ni conclusiones en cuanto a este punto.. ica ció. De las fortalezas de mi trabajo puedo precisar que: al no encontrar estudios. om un. locales ni nacionales sobre la evaluación del Bevacizumab mediante el diseño de un estudio de casos y controles, lo que lo hace original por la metodología.. yC. Además, no se cuenta con trabajos que evalúen la eficacia ni seguridad del mismo, a nivel local.. át ica. Al considerar en el grupo mejoría a todos los pacientes que el delta de logMAR. m. en la agudeza visual sea mayor o igual a 0.3 logMAR, considerando este punto. fo r. de corte como más elevado con respecto a otros estudios en que consideran. de. In. a 0.1 y 0.2 logMAR, tal cual lo considera el estudio del Pan-American 19,. de esta manera podemos. as. Collaborative Retina Study (PACORES) Group. em. determinar el grupo mejoría en mi estudio.. Si st. En cuanto al tiempo de seguimiento mínimo en mi estudio, consideré como. de. mínimo 12 semanas; aunque en otros estudios consideraban 4 u 8 semanas 19,. por lo que se planteó poner un. n. para la comparación de la agudeza visual. Di re cc. ió. tiempo mayor para poder encontrar resultados al respecto. La explicación se basa en que el efecto del medicamento sobre la agudeza visual en el tiempo, es así: su inicio de acción a la semana se da en la semana 1 posterior al tratamiento, alcanzándose un efecto máximo a las 4 semanas; luego, disminuyendo a la semana 8, estabilizándose y persistiendo posterior a la semana 12 19,20. Es por ello, que se pretendió encontrar los resultados con este 44 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. punto de corte en el tiempo. Otro punto que se consideré importante es el de la edad de los pacientes, se. n. consideró entre 20 a 70 años; pues al ser la maculopatía diabética la. ica ció. consecuencia última de la fisiopatología de la diabetes mellitus que toma como. om un. órgano diana a la retina, es importante comentar que la maculopatía tiene otras etiologías, y otra de ellas, frecuente además es la maculopatía asociada a la. respecto. 18;. yC. edad; y se suele manifestar desde los 70 años como lo refieren los estudios al es así, que para evitar sesgo de que se presente en nuestro. át ica. estudio otro tipo de maculopatía que no sea el rigor de nuestro estudio, se. fo r. m. consideró este intervalo en la edad.. de. In. De las potenciales limitaciones que se suscitaron, cabe mencionar 3 de ellas:. as. la primera es en cuanto a la presencia de otros tratamientos en nuestros casos:. em. ya que exclusivamente no sólo se usó inyección intravítreo de Bevacizumab,. Si st. sino que también en este grupo algunos habían recibido otros tratamientos,. de. como rayos láser o inyecciones intravítreo de corticoides (triamcinolona) u. n. entre otros; lo que si uno se pregunta, podría ser un factor importante que. Di re cc. ió. podría sesgar mis resultados. Con respecto a ésto, se encuentra evidencia mediante el estudio de Won. 20,. en el año 2009, en la que determinó que los. cambios en la agudeza visual y los cambios en el espesor central de la retina no varía sustancialmente de acuerdo con la edad del sujeto (p = 0,54 y p = 0,95, respectivamente), tratamiento anterior con láser (p = 0,09 y p = 0,76), la fotocoagulación panretinal anterior (p = 0,31 y p = 0,93), o la inyección 45. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. intravítrea anterior de corticoides (p = 0,79 y p = 0,83). Así, el uso de otros tratamientos no influye en el resultado futuro 20.. n. Otra limitación al estudio es no contar con Tomografía de Coherencia Óptica. ica ció. en todos nuestros pacientes, pues lo que limitaba a nuestra determinación de. om un. la agudeza visual y su análisis acerca si este mismo parámetro era significativo en el seguimiento del tratamiento anti-VEGF. Ya que para haber realizado este. yC. análisis se necesita otra prueba diagnóstica con la cual compararla 26. Otra limitación importante a considerar, es la ausencia de HbA1C en las. át ica. historias clínicas de mi estudio; pues conocido parámetro para determinar si el. m. paciente está controlado o no 27-28; pues sería interesante saber el estado con. de. In. fo r. que ingresa el paciente al protocolo de inyección intravítreo de Bevacizumab.. as. A la luz de estos resultados, y apoyados en otras investigaciones, el presente. em. trabajo determina que el efecto del tratamiento con Bevacizumab intravítreo es. Si st. la asociación con la mejoría de la agudeza visual en pacientes con. de. maculopatía diabética. Así mismo, a menor tiempo de enfermedad, se asocia. n. con la mejoría de la agudeza visual y usando un menor número de dosis. Di re cc. ió. intravítreo del medicamento. Se debe considerar ampliar estos resultados, dentro una línea de investigación, con un mayor número de estudios a nivel local.. 46 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5. CONCLUSIONES  El efecto del tratamiento con anti-VEG (Bevacizumab) intravítreo es la. ica ció. n. asociación con la mejoría de la agudeza visual en pacientes con maculopatía diabética.. om un.  El Odds ratio de la intervención del Bevacizumab en pacientes con maculopatía diabética es 3.43.. yC.  La proporción de mejoría de agudeza visual en el grupo que mejora es. át ica. 3.16..  La proporción de mejoría de agudeza visual en el grupo que no mejora es. fo r. m. 0.92.. In.  El tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus está asociado con la mejoría. de. de la agudeza visual tan sólo en el grupo de casos.. em. as.  El tiempo de diagnóstico de diabetes mellitus está asociado con el número. Si st. de dosis de Bevacizumab intravítreo en el grupo de casos.  No fue posible determinar si la agudeza visual es un parámetro. Di re cc. ió. n. de. significativo en el seguimiento del tratamiento anti-VEGF.. 47 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6. RECOMENDACIONES  Realizar otros trabajos en esta línea de investigación que permitan ampliar. ica ció. n. el estudio presente.. om un.  Realizar un seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron tratamiento con Bevacizumab, para comprobar la sostenibilidad de la. át ica. yC. eficacia del fármaco en el tiempo.. m.  Considerar el uso de HbA1C como parámetro de control en los pacientes. In. fo r. incluídos en el protocolo de Bevacizumab.. de.  Concientizar mediante un programa de control de diabetes acerca de la. Si st. em. as. importancia del diagnóstico temprano de diabetes mellitus.. de.  Concientizar acerca del examen oftamológico en los pacientes con diabetes. Di re cc. ió. n. mellitus.. 48 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.. Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin. epidemiologic study of diabetic retinopathy II. Prevalence and risk of. ica ció. n. diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol. 1984; 102:520- 26.. Klein R, Moss SE, Klein BE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin. om un. 2.. edema. Ophthalmology. 1989; 96: 1501-10.. Arevalo JF, Fromow-Guerra J, Quiroz-Mercado H, Sanchez JG, Wu. át ica. 3.. yC. epidemiological study of diabetic retinopathy. XI. The incidence of macular. m. L, Maia M,et al..Primary intravitreal Bevacizumab (Avastin) for diabetic. Kook D, Wolf A, Kreutzer T, Neubauer A, Strauss R, Ulbig M, et al,. de. 4.. In. fo r. macular edema. Ophthalmology.2007; 114:743-50.. as. Long-term effect of intravitreal Bevacizumab (Avastin) in patients with. Lam DS, Lai TY, Lee VY, Chan CK, Liu DT, Mohamed S, et al.. Si. 5.. st. em. chronic diffuse diabetic macular edema. Retina. 2008; 28:1053-60.. de. Efficacy of 1.25 mg versus 2.5 mg intravitreal Bevacizumab for diabetic. Di re cc. ió. n. macular edema. Retina.2009; 29:292-9. 6.. Solaiman K, DiabbAM, Abo-Elenin M. Intravitreal bevacizumab. and/or macular photocoagulation as a primary treatment for diffuse diabetic macular edema. Retina. 2010; 30:1638-45.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.