Funciones endocrinas de la clula adiposa

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Funciones endocrinas de la célula adiposa

Derechos reservados, Copyright © 2002: Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, AC

Revista de Endocrinología y Nutrición

Número

Number 3

Julio-Septiembre

July-September2002

Volumen

Volume10

Artículo de revisión

Artículo de revisión

Artículo de revisión

Artículo de revisión

Artículo de revisión

Funciones endocrinas de la célula adiposa

Mercedes González Hita,* Blanca Estela Bastidas Ramírez,* Bertha Ruiz Madrigal,* Sergio Godínez,**

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Arturo P

Arturo P

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Arturo Panduro**

anduro**

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* Servicio de Biología Molecular en Medicina.

** Servicio de Endocrinología,

Hospi-tal Civil “Fray Antonio Alcalde”. De-partamento de Fisiología, Centro Universitario de Ciencias de la Sa-lud, Universidad de Guadalajara. Correspondencia:

Dr. Sergio Godínez Jesús García # 2447-203 Col. Lomas de Guevara C.P. 44602

Guadalajara, Jalisco 0133 36 42 89 32

Fecha de recepción: 30-Julio-2002 Fecha de aceptación: 12-Agosto-2002

INTRODUCCIÓN

El tejido adiposo (TA) es el sitio donde el organismo guar-da su principal reserva energética. El adipocito tiene la capacidad de acumular grasa cuando el aporte energé-tico es excesivo; y de movilizarla cuando el organismo requiere energía. Para esto, la célula adiposa contiene todas las enzimas de la lipólisis y de la lipogénesis y es

Resumen

El tejido adiposo se encarga de guardar la mayor reserva de energía en el organismo. El adipocito posee las enzimas que se requieren en la lipólisis y en la lipogénesis, procesos metabólicos finamen-te modulados por acción de hormonas, citocinas y otras moléculas implicadas en la regulación del metabolismo energético. Las células claras del tejido adiposo son muy activas en la síntesis y secre-ción de señales que actúan de manera endocrina, paracrina y autocrina. Algunas de estas señales tienen efectos locales en el metabolismo del tejido adiposo, en tanto que otras tienen acción sistémica e integran una red de señales que participan en la regulación de funciones en diversos tipos de células localizadas en órganos distantes, tales como hipotálamo, hígado, páncreas, músculo esque-lético, etc. Los adipocitos son células de secreción endocrina, recientemente, se ha generado bastan-te evidencia acerca de las diversas citocinas, hormonas, factores de crecimiento y otros componenbastan-tes proteicos que se expresan y secretan en el tejido adiposo del humano. En esta revisión presentamos factores que se conoce son expresados y secretados en el tejido adiposo, el papel que tienen en la fisiopatología de la resistencia a la insulina, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2.

Palabras clave: Tejido adiposo, glándula de secreción, resistencia a la insulina, obesidad, diabe-tes mellitus tipo 2.

Revista de Endocrinología y Nutrición 2002:10(3)Julio-Septiembre. 140-146.

Abstract

Adipose tissue is the largest energy reservoir in the organism. Adipocytes contain all the enzymes required for the processes of lipogenesis and lipolysis, both metabolic processes modulated by hor-mones, cytokines and other molecules involved in the fine regulation of energy metabolism. White adipocytes are very active in the synthesis and secretion of endocrine, paracrine and autocrine signals that act locally. Some of these signals are believed to be implicated in the metabolism of adipose tissue and several of them also participate in the network of signals involved in the regulation of functions in different cell types located in distant organs, such as hypothalamus, liver, pancreas, skeletal muscle, etc. Adipocytes function as endocrine secretory cells. Recently, extensive evidence supports the fact that several cytokines, hormones, growth factors and other polypeptides are expressed and secreted in human adipose tissue. In this review we present those factors that have already been identified as products of the adipose tissue and some of their known functions, especially those that are considered to play a role in the pathophysiology of insulin resistance, obesity and diabetes mellitus type 2.

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Key words:ds:ds:ds:ds: Adipose tissue, endocrine gland, insulin resistance, obesity, diabetes mellitus type 2. Revista de Endocrinología y Nutrición 2002:10(3)Julio-Septiembre. 140-146.

celu-Revista de Endocrinología y Nutrición 2002;10(3):140-146 ₁₄₁

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localiza-das en órganos distantes, como hipotálamo, páncreas, hígado, músculo esquelético, riñón, endotelio y sistema inmune. En la figura 1 se indican las moléculas produci-das por la célula adiposa, que funcionan como señales endocrinas, paracrinas o autocrinas. De las diversas pro-teínas secretadas por el adipocito, la leptina es una de las más importantes, ya que a través de esta hormona el TA se comunica con el sistema nervioso central y partici-pa en la regulación neuroendocrina de la homeostasis energética. Actualmente, han incrementado considerable-mente los conocimientos acerca de la función endocrina del tejido adiposo, de la naturaleza de los productos que secreta y de su posible papel en los procesos fisiopato-lógicos que se desencadenan cuando se presenta un desequilibrio por exceso o por deficiencia extrema del contenido de grasa en el tejido adiposo.

PRODUCTOS DE SECRECIÓN DEL ADIPOCITO Y SUS EFECTOS METABÓLICOS

El TA sintetiza y libera una gran variedad de compuestos peptídicos y no peptídicos, estableciendo una red molecular de comunicación entre sus propias células y con las de otros tejidos. A continuación se revisarán las principales moléculas producidas por el TA, su función

metabólica, y su posible participación en la fisiopatología de la obesidad. Esta información se resume en el cuadro I, donde se indica el factor, su función y la expresión en TA visceral y subcutáneo.

Secreción de proteínas que participan en el metabolismo de triglicéridos (TG)

1. Lipasa de lipoproteínas (LPL). Es la enzima que regula el ingreso de los ácidos grasos libres (AGL), prove-nientes de los TG contenidos en las lipoproteínas cir-culantes, al interior de los adipocitos, se localiza en la superficie luminal de las células endoteliales asociada a glucosaminoglucanos. La expresión génica de LPL es similar en TA de diferente localización corporal. La insulina y los glucocorticoides son los estimulantes fi-siológicos que activan a esta enzima. Se considera que LPL en combinación con los esteroides juega un papel central en la regulación topográfica de la grasa cor-poral y es determinante en el desarrollo de obesidad visceral.

2. Proteína estimuladora de acilación (ASP). Proteína sérica de 14 Kd con potente efecto para estimular la síntesis de TG en el TA. El adipocito humano secreta 3 proteínas de la vía alterna del complemento: C3, fac-tor B y facfac-tor D (adipsina). Estas proteínas interactúan

Figura 1. Hormonas, citocinas y otras moléculas que se producen y secretan por el tejido adiposo claro, implicadas en procesos de regulación metabólica, neuroendocrina, inmunológica y cardio-vascular. Abreviaturas: ASP, proteína estimuladora de acilación; Apo E, apo-lipoproteína E; Adipo Q, proteína del adipocito relacionada al complemento; CETP, proteína translocadora de éste-res de colesterol; FABP, proteína que se une a ácidos grasos; IGF-1, factor de crecimiento similar a insulina; IL-6, interleucina 6; LPL, lipasa de lipopro-teínas; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1; PG, protaglandi-na; PPARγ, receptor gamma para el activador del proliferador del peroxiso-ma; RBP, proteína que se une a retinol; Rs, receptores; TGF β, Factor de creci-miento transformante beta; TNFα, Fac-tor de necrosis tumoral alfa. Las flechas de un solo sentido indican efectos en-docrinos y las de doble sentido efectos autocrinos y paracrinos.

Señales moleculares producidas por el tejido adiposo

Leptina

IL-6 , Rs

TNFa Rs

,

TGF-b

b

ASP LPL

PAI-1 Apo E

Esteroides sexuales Glucocorticoides

Adipo Q/ Adiponectina

PGs

Prote na

Proteína-Agouti CETP

RBP

PPAR-a

g

Monobutirina IGF-1

FABP (aP2)

fuera de la célula y producen a partir de C3, un polipéptido de 77 residuos denominado C3a, el cual pierde su residuo terminal de arginina por acción de la carboxipeptidasa y se transforma en un péptido de 76 aminoácidos denominado ASP. A medida que se generan los AGL por acción de la LPL sobre las lipoproteínas circulantes, simultáneamente se produ-ce ASP, proteína que promueve la síntesis y depósito de TG en el adipocito. En la fase postprandial se ob-serva que la secreción de ASP y el aclaramiento de los TG circulantes ocurren simultáneamente, lo que sugie-re un efecto paracrino de esta proteína. Los niveles séricos de ASP son más elevados en sujetos obesos que en delgados.

3. Proteína que se une a ácidos grasos (FABP). Ésta no es una proteína de secreción y se localiza en el citosol del adipocito. También se conoce como aP2, se expresa durante la diferenciación de la célula adiposa y repre-senta el 6% del contenido de proteína total del adipocito

maduro. Esta proteína moviliza los AGL en la fase acuosa del citosol y los dirige a los organelos membranosos intracelulares, para su esterificación o su oxidación. 4. Apolipoproteína E (apoE). Es una glucoproteína de 35

Kd, componente importante de varias lipoproteínas plasmáticas (remanente de quilomicrón, HDL, VLDL), funciona como ligando para algunos receptores de estas lipoproteínas, se produce en hígado, pero tam-bién en otros tejidos como cerebro, glándulas adrena-les, macrófagos y células adiposas.

Secreción de proteínas que participan en el metabolismo del retinol y del colesterol

1. Proteína que transfiere ésteres de colesterol (CETP). Glucoproteína plasmática que participa en la transfe-rencia del colesterol esterificado de las HDL a las VLDL, lipoproteínas que posteriormente darán origen a las IDL y después a las LDL, que finalmente se captará en Cuadro I. Factores expresados por el tejido adiposo.

Tejido adiposo visceral

Factores secretados Función subcutáneo

•Leptina Señal que informa al cerebro de la cantidad de la reserva grasa + ++ •Lipasa de lipoproteínas (LPL) Libera AGL de las lipoproteínas circulantes para ingresarlos al TA + + •Proteína que transfiere ésteres

de colesterol (CETP) Intercambia colesterol entre lipoproteínas circulantes ++ + •Proteína estimuladora de

acilación (ASP) Modula la velocidad de síntesis de triglicéridos en TA + ++ •Proteína que se une a retinol (RBP) Movilización de retinoides en plasma + + •Inhibidor del activador del

plasminógeno (PAI-1) Inhibidor del sistema fibrinolítico ++ +

•Hormonas esteroides Distribución regional de grasa corporal + +

•Angiotensinógeno Precursor de angiotensina II, regulación de la presión sanguínea ++ + •Adiponectina/Adipo Q Vía alterna del complemento, participación en resistencia a insulina ++ +

•Adipsina Vía alterna del complemento ++ +

•TNF α Interfiere la señalización de insulina, causa resistencia a

insulina en obesidad + +

•Factor de crecimiento similar Estimula la proliferación celular, es el mediador de hormona de

a insulina (IGF-1) crecimiento en diversos tipos de células + +

•Interleucina 6 (IL-6) Inhibe LPL en TA, mediador de respuesta inflamatoria,

estimula termogénesis ++ +

•Monobutirina Favorece vascularización y vasodilatación en TA + +

•Prostaglandinas

(PG12, PGF2, PGE2) Regulación inflamación, coagulación sanguínea, angiogénesis + + •Factor de crecimiento Regulación de procesos biológicos: proliferación, diferenciación,

transformante (TGFβ) apoptosis y desarrollo + +

Factores no secretados

•Receptor-γ para el activador de Induce proliferación y diferenciación de células preadiposas + ++

proliferación del peroxisoma (PPARγ) ++ +

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La síntesis y secreción de CETP se incrementan en con-diciones de inanición, por efecto de dietas con alto contenido de colesterol o por estimulación con insulina. Algunos estudios sugieren que tanto la cantidad como la actividad de CETP se incrementan en la obesidad. 2. Proteína que se une a retinol (RBP). Esta proteína se

sintetiza y secreta en el adipocito, ya que el TA parti-cipa en el metabolismo y almacenamiento de los retinoides. La expresión del gen RBP se activa por el ácido retinoico de manera indistinta en cuanto a los diferentes tipos de TA.

Secreción de proteínas que participan en la coagulación sanguínea

1. Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Proteína perteneciente a la familia de los inhibido-res de serin-proteinasas. Los sitios principales de su síntesis son el hepatocito y las células endoteliales, aunque en menor cantidad también la producen los adipocitos, las plaquetas y las células de músculo liso. PAI-1 es el principal regulador del sistema fibrinolítico, su elevada concentración plasmática en obesos se correlaciona con un exceso de grasa visceral, que se explica por el incremento tanto de la expresión génica como de la secreción de la proteína, lo que podría favorecer el desarrollo de complicaciones tromboem-bólicas en sujetos con obesidad visceral. La concentra-ción de PAI en sangre disminuye con la reducconcentra-ción de peso por pérdida de masa grasa, pacientes diabéti-cos no obesos no muestran elevación en los niveles séricos de PAI. La insulina y el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) son los principales induc-tores de la síntesis de PAI en el TA. El factor de necro-sis tumoral alfa (TNFα) y la interleucina-1b (IL-1b) es-timulan la secreción de la proteína PAI y también con-tribuyen a la elevación de su concentración, como se observa en obesidad y en resistencia a la insulina. Las alteraciones del sistema fibrinolítico asociadas al in-cremento en la síntesis y secreción del PAI, se sugie-ren como un mecanismo fisiopatológico posible entre obesidad y padecimiento cardiovascular.

Secreción de factores con función endocrina

1. Hormonas esteroides. La presencia de estrógenos en el plasma de mujeres postmenopáusicas llevó a des-cubrir que el TA es un sitio extraglandular importante en la producción de hormonas esteroides. El TA claro posee dos enzimas importantes para el metabolismo de los esteroides sexuales: la 17β-hidroxiesteroide óxido-reductasa y la aromatasa dependiente de

cito-cromo P-450. La androstenediona producida en corte-za adrenal se convierte en testosterona por la óxido-reductasa y esta misma enzima transforma estróge-nos y estrona en estradiol. La aromatización de an-drógenos a estrógenos también se lleva a cabo en TA. La aromatasa es la enzima responsable de transfor-mar androstenediona en estrona, la tasa de conver-sión se incrementa con la edad y con obesidad. Ade-más, el TA produce la enzima 11-hidroxiesteroide-β deshidrogenasa, que interconvierte cortisol y cortiso-na. Incremento en la expresión del gen de esta enzi-ma en TA visceral, se ha señalado como un factor que contribuye a la obesidad androide.

2. Angiotensinógeno. Es el sustrato de renina, la cual lo convierte en angiotensina I, el precursor de angiotensi-na II. Se sintetiza principalmente en el hígado, aunque su ARNm también se encuentra en otros tejidos inclu-yendo el TA, en donde no se conoce bien su papel fisio-lógico. Se sugiere que angiotensina II influye en la dife-renciación del adipocito. La expresión de angiotensinó-geno se incrementa en obesidad y se modifica por el estado de nutrición. Durante la inanición disminuye el nivel de su mensajero, el cual se eleva nuevamente cuan-do se reanuda la alimentación. Por estas observacio-nes, se ha postulado que el angiotensinógeno podría participar en la regulación del tamaño de la reserva grasa en respuesta a cambios nutricionales.

3. Adiponectina. Es una proteína de secreción similar a la colágena y su gen se expresa en TA. Los niveles de adiponectina en plasma se correlacionan negativamen-te con el IMC y con la cantidad de grasa visceral. La secreción de la proteína está modulada por insulina, por lo que se piensa que está regulada por factores nutricionales; aunque su función se desconoce.

Factores proteicos con actividad autocrina y paracrina que regulan la celularidad del tejido adiposo

ha visto que en humanos su expresión es modulada por el consumo energético y por el incremento de la masa grasa, lo que sugiere que el PPARγ podría parti-cipar en la patogénesis de la obesidad.

2. Factor de crecimiento transformante beta (TGFβ). Ci-tosina producida en diferentes tipos de células, regu-la el crecimiento y regu-la diferenciación celuregu-lar, participa en la producción de proteínas de matriz extracelular y también en los procesos de adhesión y migración ce-lular. En modelos animales de obesidad, se ha encon-trado incrementada la expresión de TGFβ en el TA; al parecer, por un efecto autocrino/paracrino de TNFα (Figura 2C). El TGFβ estimula la proliferación de prea-dipocitos, con lo cual contribuye a incrementar la celu-laridad en los depósitos de grasa. También incremen-ta la expresión del ARNm de PAI-1 en las células adi-posas. Estos efectos del TGFβ podrían tener implica-ciones en el fenotipo de la obesidad.

3. Factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1). La expresión de IGF-1 al igual que la de su receptor, se induce en el preadipocito por efecto de cortisol, insuli-na y hormoinsuli-na de crecimiento. Este factor activa la pro-liferación de preadipocitos y su diferenciación en adi-pocitos, actúa de manera autocrina y paracrina. 4. Hormona de crecimiento (GH). Esta hormona es

im-portante en la regulación del crecimiento corporal a lo largo de la vida, su deficiencia causa alteraciones en la composición corporal, tanto en niños como en adul-tos se observa incremento de la masa grasa y pérdi-da de la masa magra muscular. Sujetos con deficien-cia de esta hormona presentan un incremento en los depósitos de grasa tanto subcutánea como visceral, que se normalizan en parte por terapia hormonal. El adipocito humano posee receptores para HG, donde ejerce efectos metabólicos, como estimular la lipólisis e inhibir la captación de glucosa.

El adipocito como fuente de citocinas proinflamatorias

Las citocinas son polipéptidos solubles en agua que se creía eran producidos únicamente por las células del sis-tema inmune, donde tienen efectos de citólisis, quimiotaxis y estimulación del sistema inmune. Actualmente se sabe que las citocinas también se producen en diversos tejidos incluyendo el TA, donde actúan como mediadores de la comunicación intercelular llevando la información al teji-do blanco a través de la unión con su liganteji-do. Se sabe que en el TA las citocinas tienen un papel importante en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Participan en la regulación del balance energético del organismo. A continuación se revisarán las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNFα, que se producen y secretan en el TA.

1. Interleucina-6 (IL-6). Citosina inducida por estrés que actúa como mediador de la respuesta inflamatoria. Recientemente se ha reportado que tiene múltiples efectos en diversos tejidos, incluyendo el cerebro, don-de actúa junto con IL-1 como pirógeno endógeno esti-mulando la termogénesis. Además, se sabe que exis-ten receptores de IL-6 en el hipotálamo, donde podría interferir en la vía de señalización de la leptina. La producción y los niveles circulantes de IL-6 se correlacionan positivamente con el IMC. Se considera que un tercio de la IL-6 circulante se produce en las células adiposas, donde tiene efectos autocrinos y paracrinos. El TA visceral produce y secreta hasta 3 veces más IL-6 que el TA subcutáneo. En obesidad, el incre-mento en la expresión de TNFα induce la expresión de IL-6 en los adipocitos (Figura 2A) y en otras células. Ambas citocinas comparten efectos, tales como estimu-lar el eje hipotalámico-pituitaria-adrenales (H-P-A) y reducir la expresión de la lipoproteín lipasa en TA. La IL-6 que se produce en el TA omental llega directamente al hígado, donde incrementa la secreción hepática de triglicéridos contribuyendo así a la hipertrigliceridemia que caracteriza a la obesidad visceral. Otros posibles efectos del incremento de IL-6 son la estimulación de la síntesis de proteínas de fase aguda.

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Figura 2. Efectos autocrinos y paracri-nos del incremento en la expresión de TNFα en el tejido adiposo claro: (A). Estimulación de la expresión y secre-ción de IL-6 y de leptina. (B). Inhibisecre-ción de la expresión de los factores trans-cripcionales C/EBP y PPARγ, con subse-cuente disminución de la síntesis de enzimas del metabolismo de lípidos. (C). Incremento en la expresión de TGFβ, el cual activa la proliferación de preadipocitos y la celularidad en los depósitos de grasa.

SOBREPRODUCCIÓN DE CITOCINAS EN OBESIDAD

Leptina IL-6

Expresión

ARNm TNFa

Efectos antiadipogénicos expresión de

CEBPa

PPARg

Expresión

TGFb

Proliferación de preadipocitos Celularidad en el tejido adiposo

(B)

(A)

aP2. También se observa regulación negativa del trans-portador de glucosa dependiente de insulina (GLUT-4) y de adipsina. Estos efectos antiadipogénicos de TNFα se explican en base a su efecto inhibitorio de la expresión de dos factores transcripcionales relevan-tes en la diferenciación del adipocito, como son la pro-teína que se une al sitio CCAAT de la región intensifica-dora (C/EBPα) y el receptor para el activador del pro-liferador del peroxisoma (PPARγ-2) (Figura 2B). La mayoría de los estudios sobre los mecanismos de re-sistencia a la insulina relacionados con TNFα, se han realizado en modelos animales, en los humanos estos mecanismos aún no se esclarecen del todo. Sin em-bargo, con base en los hallazgos de la elevada expre-sión de TNFα en el TA de los obesos y por sus efectos dirigidos a disminuir la adiposidad, TNFα se considera una señal molecular con un papel fisiológico importan-te en la regulación del tamaño del adipocito.

Otras moléculas de secreción del tejido adiposo

1. Proteína Agouti. En el humano el gen Agouti se expre-sa normalmente en el TA y en los testículos. Se ha propuesto que esta proteína podría participar en el desarrollo de la resistencia a la insulina y en la regula-ción de algunas funciones del adipocito, aunque su papel se desconoce.

2. Monobutirina. Es un lípido simple (1-butiril glicerol), secretado por el adipocito, que estimula vasodilatación y angiogénesis.

3. Factor de crecimiento de fibroblasto (FGF-2). Es un fac-tor que estimula la proliferación celular, su producción se activa en TA por efecto de la noradrenalina. 4. Prostaciclinas (PGI2, PGF2α, PGE2). Participan en el

proceso de diferenciación del preadipocito mediante una acción paracrina.

Leptina, molécula central en la regulación del balance energético

Con el descubrimiento de la leptina en 1994 se abrió un panorama diferente en la investigación de las adapta-ciones y las alteraadapta-ciones metabólicas que ocurren en la obesidad, surgió el interés en diversos grupos de investi-gadores por estudiar las bases genéticas y moleculares de la obesidad. Se descubrieron nuevos mecanismos neuroendocrinos que regulan la homeostasis energética en los vertebrados superiores. Ha cambiado el concepto del obeso como un sujeto “tragón” por voluntad propia, al de un individuo que sufre de alteraciones biológicas, las cuales deben comprenderse para diseñar una estegia que corrija el defecto y sea factible ofrecer un tra-tamiento adecuado que permita al paciente alcanzar y mantener un peso corporal correcto, lo cual aún no se ha podido lograr.

sanguí-nea, formación de hueso. El gen de leptina, al igual que el de IL-6 y el de TNFα, se expresa en TA. Estas citocinas comparten características estructurales y funcionales si-milares a otras citocinas, tales como la homología de sus receptores que transducen la señal a través de la vía JAK/STAT, circulan en plasma libres y también unidas a proteínas específicas y las 3 citocinas interactúan entre sí y participan en el control de la masa grasa.

CONCLUSIONES

El tejido adiposo además de su clásica función como el principal almacén de grasa corporal, tiene una gran di-versidad de funciones endocrinas y metabólicas recien-temente descubiertas, que son reguladas por insulina, hormonas contra-reguladoras y por una gran variedad de moléculas, que se producen en el mismo tejido adipo-so. La obesidad, resultado de un incremento de la masa grasa, con aumento en el tamaño y número de células adiposas, se caracteriza también por incremento en la expresión génica de citocinas, hormonas, factores de cre-cimiento y otras moléculas. Estos cambios en la función endocrina del TA, subsecuentemente promueven altera-ciones locales y sistémicas que conducen a las patolo-gías asociadas con el incremento en la masa grasa. Aun-que la red de vías neuroendocrinas Aun-que regulan la homeostasis energética no se conoce del todo, lo que ahora se sabe nos permite vislumbrar la diversidad de funciones en las que participa la célula adiposa.

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