Artículo original
Kanamicina: una alternativa terapéutica para pacientes con
actinomicetomas
María del Carmen Padilla Desgarennes,* Laura Estela Castrillón Rivera,** Alejandro Palma Ramos,**** Lesly Grisel Pech Ortiz***
RESUMEN
Antecedentes: el micetoma es una enfermedad infecciosa, granulomatosa, crónica, que afecta la piel, el tejido celular subcutáneo y el hueso; es causada por bacterias filamentosas (actinomicetos) u hongos (eumicetos). En México el agente causal más frecuente de actinomicetoma es Nocardia brasiliensis, seguido por Actinomadura madurae. El diagnóstico se realiza al identificar el agente causal a través de los granos, mediante cultivo y estudio histopatológico. El patrón de referencia en el tratamiento de los actinomicetomas es la diaminodifenilsulfona (DDS) junto con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX); en los pacientes con topografía de mal pronóstico y afección ósea o visceral (o ambas) se agrega amikacina a este tratamiento. Nosotros optamos por la administración de kanamicina en el tratamiento de actinomicetomas, por la necesidad de contar con un medicamento eficaz y de bajo costo.
Objetivo: demostrar la eficacia del tratamiento con kanamicina, agragado a trimetoprim-sulfametoxazol y DDS, en pacientes con diag-nóstico de actinomicetomas por Nocardia brasiliensis y Actinomadura madurae con topografía de mal pronóstico y con afección ósea o visceral (o ambas).
Pacientes y método: en el Servicio de Micología del Centro Dermatológico Pascua se evaluaron 20 pacientes con actinomicetomas, diez producidos por Nocardia brasiliensis ydiez por Actinomadura madurae. Al tratamiento convencional con DDS (a dosis de 100 mg/ día) y TMP-SMX (a dosis de 160/800 mg cada 12 h) se agregó sulfato de kanamicina a dosis de 15 mg/kg/día, en ciclos de 14 días con intervalos de un mes. Según la severidad del cuadro clínico, se administraron dos a cuatro ciclos de kanamicina.
Resultados: en todos los pacientes se obtuvo mejoría clínica en un tiempo promedio de tres meses. La curación, corroborada mediante estudio microbiológico, se logró en 18 pacientes (90%) en un tiempo promedio de siete meses. Se obtuvo mejoría radiológica en 50 a 70% de los casos.
Conclusiones: debido a la buena respuesta clínica y radiológica en nuestro grupo de estudio, proponemos este esquema terapéutico como una alternativa eficaz y segura en el tratamiento contra los actinomicetomas con daño óseo o visceral (o ambos) o topografía de mal pronóstico.
Palabras clave: micetoma, actinomicetos, topografía de mal pronóstico, daño óseo, daño visceral, kanamicina, tratamiento.
ABSTRACT
Background: Mycetoma is a chronic, infectious and granulomatous process that affects skin, subcutaneous tissue and bone. It is pro-duced by bacteria (actinomycetoma) or fungus (eumycetoma). In Mexico, the most common agent causing actinomycetoma is Nocardia brasiliensis followed by Actinomadura madurae. For diagnosis it is necessary to identify the etiologic agent (grain) by direct exam, culture, and histopathological study. The gold standard treatment is diaminodifenilsulfona (DDS) plus trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/SMX); in patients with bad-prognosis topography and bone and/or visceral affection, amikacin in added to this treatment; thus, the use of kanamycin in the treatment of actinomycetomas arises from the need of an efficacious and low-cost drug.
Objective: To show the efficacy of kanamycin, added to trimethoprim-sulfamethoxazole and DDS, in patients with diagnosis of actinomy-cetomas due to Nocardia brasiliensis and Actinomadura madurae with topography of bad prognosis and bone and/or visceral damage.
Patients and method: At the Mycology Service of the Dermatological Center Dr. Ladislao de la Pascua, 20 patients with Nocardia brasi-liensis and Actinomadura madurae actinomycetomas resistant to conventional treatment were studied. To the conventional treatment of TMP-SMX (160-800 mg/12 h) and DDS (100 mg/day) kanamycin sulphate (15 mg/kg/day) was added in cycles of 14 days with interval of one month; depending on the clinical features 2-4 cycles of kanamycin sulfate were administered.
Results: The clinical improvement was achieved in all patients in a mean time of three months. Cure, corroborated by a microbiological study, was obtained in 18 patiens (90%) in a mean time of seven months. Radiological improvement was observed in 50%-70% of cases.
Conclusions: Considering the good clinical and radiological response in our group of study, we propose this therapeutic scheme as an efficient and safe alternative in the treatment of actinomycetomas, with topography of bad prognosis and bone and/or visceral damage.
* Laboratorio de Micología.
** Dermatóloga, Jefa del Laboratorio de Micología.
*** Residente de segundo año de la especialidad de Dermatología. Centro Dermatológico Dr. Ladislao de la Pascua.
**** Departamento de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco.
Correspondencia: Dra. María del Carmen Padilla Desgarennes. Dr. Vértiz 464, colonia Buenos Aires, CP 06780, México, DF. Recibido: enero, 2011. Aceptado: marzo, 2011.
Este artículo debe citarse como: Padilla-Desgarennes MC, Cas-trillón-Rivera LE, Palma Ramos A, Pech Ortiz LG. Kanamicina: una alternativa terapéutica para pacientes con actinomicetomas. Dermatol Rev Mex 2011;55(3):112-118.
E
l micetoma es una enfermedad infecciosa, cró-nica, granulomatosa, que afecta la piel, el tejido celular subcutáneo, los huesos, las articulacio-nes y, ocasionalmente, las vísceras.1,2 Puede sercausado por hongos (eumicetoma) o bacterias filamentosas denominadas “actinomicetos” (actinomicetoma).3,4
La enfermedad se describió por primera vez en el año de 1842 en la Ciudad de Madura, India, por lo que se le denominó pie de Madura.5 Vincent, en 1894, reconoció
el potencial patogénico de los microorganismos ahora conocidos como Actinomadura; en esa época se les llamó
treptotrix madurae.6 Lavalle y col., en 1949, publicaron
el primer caso en México de micetoma por Actinomadura
madurae.1,7
Los agentes causales de actinomicetoma tienen una distribución mundial bien definida, y la enfermedad constituye un problema de salud en países tropicales y subtropicales;8,9 es endémica en localidades situadas en
latitudes de 15° S y 30° N, en donde se encuentran la India, México, Senegal, Somalia, Sudán, América Central y América del Sur.1,3,6
El actinomicetoma es una infección crónica, progre-siva, de la piel y del tejido subcutáneo que es causada por actinomicetos aerobios. Estos microorganismos son saprófitos del suelo, también suelen estar en las verduras frescas o secas, incluidas las astillas de madera.1 La vía de
entrada es a través de traumatismos con instrumentos de labranza, machetes, piedras, leña y espinas y, en ocasiones, por la costumbre de los campesinos de cargar productos agrícolas en costales de yute y también por actividades de-portivas, como el futbol.9-11 La enfermedad se distingue por
aumento de volumen, deformidad de la región y fístulas
que drenan material filante o seropurulento que contiene granos, que son microcolonias de los agentes causales.1,3
Es más frecuente en los campesinos, amas de casa que también se dedican a las labores del campo, albañiles y jardineros, entre otros. La topografía clásica del micetoma es el miembro inferior (48.6%), y de éste, el pie (34.6%).3
En nuestra casuística el segundo lugar es el dorso, seguido por el miembro superior, y con menor frecuencia se mani-fiesta en la cara anterior del tórax, el abdomen, la cabeza y el cuello. Existen variaciones en la topografía según el agente causal; en los casos de micetoma por Nocardia se afecta con mayor frecuencia el pie, el tobillo y el tercio inferior de la pierna, mientras que en los casos de micetoma
por A. madurae se afecta todo el pie, principalmente el
dorso y la planta.7 El micetoma predomina en hombres, en
proporción de 4:1, con excepción del actinomicetoma por Actinomadura madurae, que es más frecuente en mujeres, en proporción de 2:1. Se observa con mayor frecuencia a la edad de 16 a 45 años.3,12
Suelen penetrar los planos profundos, principalmente los huesos; los largos, en las epífisis, muestran periostitis, y en estados más avanzados, osteólisis con formación de geodos, así como anquilosis de la articulación tibiotar-siana, lo que resulta en limitación de los movimientos e incapacidad para la deambulación.
Las alteraciones blásticas y osteolíticas pueden obser-varse por radiología simple; en algunos casos la TAC y la TC helicoidal son necesarias para obtener información precisa acerca del grado de invasión ósea, muscular, vis-ceral y vascular.1,13
El esquema tradicional de tratamiento es con diami-nodifenilsulfona (DDS) y trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), que al inhibir secuencialmente la síntesis de ácido fólico bacteriano producen un efecto inhibitorio si-nérgico en las cepas bacterianas sensibles.14 Generalmente,
la mejoría sobreviene tres meses después de haber iniciado el tratamiento, con el cierre de las fístulas y disminución de volumen.4
un periodo de tres semanas (un ciclo), continuando con ciclos de amikacina, con intervalos de un mes, hasta lograr la remisión clínica y microbiológica de la enfermedad.14
En 20% de los 50 pacientes a los que se les administró este esquema, la amikacina produjo hipoacusia leve a mode-rada. Otras alternativas terapéuticas –como netilmicina, quinolonas de tercera generación (como moxifloxacina y gatifloxacina), que in vitro han demostrado ser efectivas, así como linezolid– tienen la limitante de un alto costo.
Recientemente se desarrolló un parche transdérmico y un emulgel que contienen kanamicina, y se observó que ambas fórmulas pueden ser útiles como coadyuvantes en el tratamiento contra el actinomicetoma causado por
Actinomadura madurae.11,15
En el Centro Dermatológico Pascua comprobamos –in vivo, en pacientes con actinomicetomas– la suscep-tibilidad de A. madurae al sulfato de kanamicina, con resultados alentadores, lo que llevó a realizar un
estu-dio in vitro, por Palma Ramos y col. en el Laboratorio
de Inmunopotenciadores de la Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco, mediante la técnica de sensibi-lidad a antibióticos con células infectadas, así como por el método de sensibilidad a antibióticos por vaciado en placa y sensidiscos, en el que se estudiaron los antibióticos ad-ministrados en los tratamientos convencionales, además de otros antibióticos propuestos por investigadores clínicos, y se demostró que la kanamicina es un medicamento eficaz.
La kanamicina se obtiene de Streptomyces kanamy-ceticus y se utiliza en forma de sulfato. El mecanismo fundamental de la acción antibacteriana de este fármaco es la inhibición de la síntesis proteica en la célula bacteriana por su unión con la subunidad 30S de los ribosomas.16 El
espectro antimicrobiano comprende bacterias grampo-sitivas y gramnegativas, como Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,
Corynebacterium diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae,
Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis,
Proteus vulgaris, Shigella y Salmonella. El mecanismo de
resistencia de este fármaco es consecuencia de una muta-ción cromosómica que impide su acmuta-ción en los ribosomas.
Dosis mayores de 14 g de kanamicina pueden oca-sionar nefrotoxicidad y ototoxicidad. Los trastornos vestibulares y cocleares son originalmente periféricos y secundariamente centrales, por lo que la administración de kanamicina debe vigilarse estrictamente, con audiometría
basal, además de pruebas de función renal y hepática, antes, durante y al término del tratamiento.
OBJETIVO
Demostrar la eficacia del tratamiento con kanami-cina, adicionado a trimetoprim-sulfametoxazol y diaminodifenilsulfona, en pacientes con diagnóstico de actinomicetomas, por Nocardia brasiliensis y Actinoma-dura maActinoma-durae, con topografía de mal pronóstico y con afección ósea, visceral, o ambas.
PACIENTES Y MÉTODO
En el Servicio de Micología del Centro Dermatológico Pascua de la Ciudad de México se realizó un estudio prospectivo y longitudinal de 1995 a 2010, tiempo en el que se dio atención a 178 pacientes con actinomicetomas, de los cuales se seleccionaron 20 que cumplían con los criterios de inclusión.
Se evaluaron 20 pacientes con diagnóstico de ac-tinomicetoma, 10 por Nocardia brasiliensis y 10 por Actinomadura madurae. El diagnóstico se estableció por medio de examen microbiológico directo y por cultivo.
Los pacientes habían recibido tratamientos convencio-nales, sin respuesta favorable. En el Servicio los pacientes fueron tratados con diaminodifenilsulfona (DDS, 100 mg), trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX, 160/800 mg cada 12 h) y sulfato de kanamicina (15 mg/kg/día), en ciclos de 14 días con intervalo de un mes. Según la severidad del cuadro clínico, se administraron dos a cua-tro ciclos de kanamicina, hasta la curación o mejoría. Se realizó evaluación clínica de la actividad de las fístulas, la consistencia de la región, la disminución del volumen y la recuperación del movimiento de las articulaciones. La evaluación microbiológica consistió en la búsqueda de granos; la curación radiológica se evaluó por alivio de las lesiones líticas. A todos los pacientes se les realizaron pruebas de función renal, hepática y audiométrica.
RESULTADOS
La distribución por género fue de seis hombres y cuatro mujeres con micetoma por Nocardia brasiliensis y de cuatro hombres y seis mujeres con micetoma por
a Actinomadura madurae, y seis (60%), a Nocardia brasi-liensis. Tres pacientes (15%) con micetoma por Nocardia brasiliensis tuvieron lesiones en el tórax, y uno (5%), en la ingle y la nalga. Diecinueve pacientes tenían daño óseo y una mujer (5%), afectación visceral, con daño pleural (Cuadros 3 y 4).
En todos los pacientes se obtuvo mejoría clínica en un tiempo promedio de tres meses. En 18 pacientes (90%) se logró curación, corroborada mediante estudio microbio-lógico, en un tiempo promedio de siete meses. Se obtuvo mejoría radiológica en 50 a 70% de los casos. Una mujer con actinomicetoma por Nocardia brasiliensis, que había recibido tratamiento previo con amikacina, tuvo hipoacu-sia leve a moderada. No hubo alteraciones relevantes en los exámenes de laboratorio (Cuadros 5 y 6).
DISCUSIÓN
Debido a la buena respuesta clínica y radiológica observa-da en nuestro grupo de estudio, proponemos este esquema terapéutico como una alternativa eficaz y segura en el tratamiento contra los actinomicetomas, con topografía de mal pronóstico y afectación ósea, visceral, o ambas (Figuras 2 a 4).
El esquema terapéutico que se propone ofrece su mayor utilidad en los casos de Actinomadura madurae, en los que la kanamicina ha demostrado mayor efectividad en estudios de investigación básica.17
Debido a que esta modalidad terapéutica contra el mice-toma es menos costosa que otros tratamientos, nos parece que es la más conveniente, en vista de que los pacientes afectados con más frecuencia son campesinos con recursos económicos limitados.
frecuencia fue de 31 a 45 años; el paciente de menor edad tenía 25 años y el de mayor edad, 73, con una media de 49 años (Cuadros 1 y 2 y Figura 1).
0 1 2 3 4 5 6
0 a 18
Núm. de pacientes
19 a 30 31 a 45 Años
46 a 60 60 o más
Nocardia brasiliensis Actinomadura madurae
Figura 1. Distribución por grupos de edad de los pacientes con acti-nomicetoma por Nocardia brasiliensis y por Actinomadura madurae.
La mayor frecuencia de casos de actinomicetoma por Actinomadura madurae se produjo en los estados de Pue-bla y Oaxaca (30%), Hidalgo (20%), Morelos y el Estado de México (10%); en relación con Nocardia brasiliensis, la mayor prevalencia fue en Hidalgo (30%), Morelos (20%) y los estados de Puebla, Oaxaca, Estado de México, Gue-rrero y San Luis Potosí (10%). Respecto a la ocupación de los pacientes, los campesinos representaron el mayor porcentaje de frecuencia (60%) [Cuadros 1 y 2].
El aspecto clínico de los actinomicetomas por Actino-madura Actino-madurae y Nocardia brasiliensis fue similar a lo descrito en la bibliografía. El tiempo de evolución de los actinomicetomas fue de seis a diez años en ocho pacientes (40%) y de uno a cinco años en siete (35%). Dieciséis pacientes (80%) tuvieron lesiones en las extremidades inferiores (pie y pierna); de éstos, 10 (100%) se debieron
Cuadro 1. Características generales de los pacientes con actinomicetoma por Nocardia brasiliensis
Paciente Edad (años) Sexo Lugar de origen Ocupación
1 42 F Hidalgo Campesina
2 73 M Morelos Campesino
3 46 F Guerrero Maestra
4 42 M Oaxaca Campesino
5 54 F Estado de México Ama de casa
6 32 M Morelos Campesino
7 37 M Puebla Campesino
8 40 F Hidalgo Ama de casa y campesina
9 54 M Hidalgo Campesino
Cuadro 2. Características generales de los pacientes con actinomicetoma por Actinomadura madurae
Paciente Edad (años) Sexo Lugar de origen Ocupación
1 42 F Oaxaca Ama de casa y campesina
2 33 F Puebla Campesina
3 64 F Hidalgo Ama de casa y campesina
4 25 F Estado de México Ama de casa
5 36 F Oaxaca Ama de casa
6 25 F Oaxaca Artesana
7 82 M Puebla Campesino
8 37 M Morelos Campesino
9 53 M Hidalgo Campesino
10 47 M Puebla Campesino
Cuadro 3. Características clínicas de los pacientes con actinomicetoma por Nocardia brasiliensis
Paciente Evolución (años) Topografía Daño óseo Daño visceral
1 8 Pie y pierna izquierdos Lesiones líticas y blásticas No
2 7 Pierna izquierda Lesiones líticas y blásticas No
3 9 Cara posterior del tórax y axila Osteólisis Sí, pleural
4 2 Miembro pélvico derecho (pierna y muslo) Periostitis No
5 20 Cara posterior del tórax y brazo derecho Osteólisis No
6 9 Muslo, ingle y nalga izquierdos No No
7 15 Tórax posterior Lesiones líticas No
8 9 Pie izquierdo (planta) Lesiones líticas No
9 18 Pie y pierna izquierdos Lesiones líticas No
10 1 Pie izquierdo (dorso) Lesiones blásticas No
Cuadro 4. Características clínicas de los pacientes con actinomicetoma por Actinomadura madurae
Paciente Evolución (años) Topografía Daño óseo Daño visceral
1 15 Pie izquierdo Lesiones líticas y blásticas No
2 3 Pie derecho Lesiones líticas y blásticas No
3 5 Pierna y pie izquierdos Lesiones líticas y blásticas No
4 4 Pie izquierdo Periostitis No
5 2 Pie izquierdo (planta) Lesiones líticas y blásticas No
6 10 Pie derecho (planta) Lesiones líticas y blásticas No
7 20 Pie izquierdo (dorso y planta) Lesiones líticas No
8 12 Pie y tobillo Lesiones líticas No
9 8 Pie derecho (dorso y planta) Lesiones líticas No
10 4 Pie izquierdo Lesiones blásticas y líticas No
Si bien en un caso de nuestra casuística hubo deterioro de la función auditiva, se trató de una paciente que había recibido el fármaco antes de acudir a consulta con
Cuadro 5. Tratamiento de pacientes con actinomicetoma por Nocardia brasiliensis
Paciente Ciclos con kanamicina Mejoría clínica (meses) Curación clínica (meses) Daño ótico
1 2 1 4 No
2 3 2 5 No
3 4 2 No Sí
4 2 2 6 No
5 2 4 4 No
6 4 4 No No
7 1 3 11 No
8 2 5 12 No
9 2 10 14 No
10 1 1 4 No
Cuadro 6. Tratamiento de pacientes con actinomicetoma por Actinomadura madurae
Paciente Ciclos con kanamicina Mejoría clínica (meses) Curación clínica (meses) Daño ótico
1 3 1 4 No
2 3 3 6 No
3 2 4 6 No
4 1 1 2 No
5 4 6 8 No
6 3 3 12 No
7 1 2 12 No
8 4 1 12 No
9 4 8 12 No
10 2 3 4 No
Figura 2. Micetoma por Nocardia brasiliensis, antes y después
Figura 4. Micetoma por Actinomadura madurae, antes y después del tratamiento.
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