Hidratación por vía subcutánea en pacientes
con cáncer avanzado
Resumen
Introducción: La vía subcutánea se emplea con frecuencia en enfermos de cáncer avanzado o ancianos para administrar medicación por vía parenteral. Sin embargo, la hidratación por vía subcutánea es excepcional en nuestro medio aunque ya se está utilizando en algunos centros. Pre-tendemos conocer si es factible administrar hidratación subcutánea en enfermos oncológicos, las características de la técnica y las difi cultades que se pueden presentar en su aplicación.
Pacientes, material y métodos: Se incluyeron pacientes oncológicos con cáncer avanzado con deshidratación o riesgo de padecerla de la Unidad de Medicina Paliativa del Hospital Grey Nuns, Edmonton (Canadá) y del Hospital Universitario de Valladolid que recibieron hidratación subcutá-nea con volumen y ritmo de infusión adaptados a cada enfermo. Resultados: Se realizaron 101 punciones en 33 pacientes (Edmonton 24; Valladolid 9), con un total de 314 días de infusión. El volumen fue 1.000 cc/día durante una mediana de 10 días (1 a 21 días) y un ritmo de 20 a 400 cc/hora. El punto de infusión se cambió cada tres días (1 a 15 días), principalmente por acumulación en zona de punción. Solo dos enfermos precisaron asociar hialuronidasa a la solución utilizada por absorción defi ciente. Hubo diferencias entre Hospitales en las ca-racterísticas de los pacientes (peor pronóstico: grupo español) y tipo de infusión (mayor volumen y duración: grupo canadiense). La incidencia de complicaciones fue similar similares en ambos grupos y en general de carácter leve.
Conclusión: La vía subcutánea para la hidratación de pacientes oncológicos terminal es sencilla y parece exenta de complicaciones importantes.
Palabras clave: hidratación, vía subcutánea, hidratación subcutánea, cuidados paliativos
Summary
Introduction: Subcutaneous infusion allows the administration of paren-teral treatments. However, subcutaneous hydration is exceptional in our environment. We developed this trial in order to assess the feasibility of such hydration in cancer patients, the procedures and potential complications.
Patients, material and methods: We included dehydrated terminally ill cancer patients and patients at risk of developing dehydration from the Palliative Care Unit of The Grey Nuns Hospital, Edmonton (Canada) and Hospital Universitario de Valladolid (Spain). They received subcu-taneous hydration; the volume and rhythm of infusion were adapted to each patient.
Results: We performed 101 clyses in 33 patients (Edmonton 24; Va-lladolid 9), with a total of 314 days of infusion. Volume infused was 1,000 cc/day over a median of three days (1 to 21 days) and a rhythm of 20 cc/hour. Clyses were changed every three days (1 to 15 days), mainly because of fl uid retention in the puncture area. Two patients required hyaluronidase. There were differences between Hospitals in characteristics of patients (worse prognosis in the Spanish group) and conditions of infusion (higher volume and duration in Canadians). The incidence of complications was low, being similar in both groups. Conclusions: Subcutaneous hydration of terminally ill cancer patients is easy and seems to be free of severe complications.
Key words: hydration, hypodermoclysis, terminal care, palliative care
C. Centeno1, Á. S. Rubiales2, S. Hernansanz3
1 Unidad de Medicina Paliativa y Control de Síntomas. Clínica Universidad de Navarra. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra 2 Servicio de Oncología. Hospital Universitario del Río Hortega. Valladolid
3 Equipo de Cuidados Paliativos Domiciliarios AECC-SACYL. Hospital Universitario de Valladolid
Correspondencia: Carlos Centeno
Unidad de Medicina Paliativa y Control de Síntomas Clínica Universidad de Navarra
Avenida Pío XII, 37 31008 - Pamplona Tel.: +34 948255600 Fax.: +34 948 255500 ([email protected])
Introducción
En los últimos años se ha discutido sobre la conveniencia de hidratar a pacientes oncológicos terminales. La Asociación de Medicina Paliativa de Gran Bretaña e Irlanda y el Consejo Nacional de Hospices y Servicios de Cuidados Paliativos, dos instituciones de los países con mayor tradición en Medicina
Paliativa, han manifestado una postura ofi cial en relación con la hidratación de pacientes terminales1. Señalan, entre otros,
los siguientes puntos:
a) no se debería defender como un compromiso ético la adopción de una política universal tanto de hidratación como de no hidratación;
la hidratación de pacientes en los que se prevé un fallecimiento inmediato no infl uye en la supervivencia ni altera el control de síntomas2;
c) se recomienda dar la opción de administrar hidratación asistida cuando la deshidratación se debe a una causa poten-cialmente reversible.
Un estudio randomizado ha mostrado que la hidratación mejora síntomas molestos en pacientes con cáncer avanzado3.
Hidratar a pacientes con enfermedad avanzada que padecen delirium y toxicidad de opioides es una estrategia que estimula la eliminación de los metabolitos opioides tóxicos4. Revisiones
recientes, en castellano o inglés, se han ocupado por extenso de revisar el tema de la hidratación y sus vías en pacientes con cáncer avanzado5,6. La mayoría de los autores que no son
par-tidarios de la hidratación artifi cial no plantean la posibilidad de la vía subcutánea7,8 ya que, en general, al valorar la hidratación
parenteral sólo se considera la vía intravenosa. Y esta vía se suele rechazar al considerar que sus inconvenientes son desproporcio-nados para una situación terminal. Es posible que no se hayan estimado con detenimiento las ventajas que la vía subcutánea ofrece sobre la intravenosa. La vía venosa puede resultar difícil de puncionar en estos pacientes, exige una cierta inmovilización de la extremidad y supone un riesgo de fl ebitis y trombosis. Sin embargo, la difi cultad de colocación de una vía subcutánea es la misma que la de una inyección subcutánea, no exige la hospitalización del paciente y presenta pocas complicaciones que se suelen limitar a reacciones locales menores.
La vía subcutánea para hidratación en enfermos oncológi-cos o en ancianos ha comenzado a emplearse con buenos resul-tados9,10,11. Además, los cuidados paliativos de estos enfermos
se están desarrollando con fuerza también en nuestro país. Sin embargo en nuestro medio, tal vez por la falta de costumbre e inexperiencia, no se ha difundido el uso de hidratación subcu-tánea y, hasta la fecha, apenas se han presentado en España publicaciones sobre el uso de ese tipo de hidratación. Por este motivo, nos ha parecido oportuno difundir un estudio prospectivo abierto realizado en dos centros: uno canadiense, con experiencia en el uso de esta técnica, y otro español. El objetivo principal ha sido el de demostrar la factibilidad de la hidratación subcutánea en nuestro medio. Como objetivos secundarios se encuentran los de actualizar la técnica de hidratación subcutánea, conocer sus difi cultades y posibles complicaciones y conocer cuál es el volumen adecuado de hidratación y la conveniencia o no de asociar enzimas proteolíticas.
Método
Se incluyeron pacientes con ingreso hospitalario y con diagnóstico histológico de cáncer en situación terminal de acuerdo con los criterios de la Sociedad Española de Cuidados Paliativos (SECPAL)12. En todos ellos se estimó que existían
indicaciones para recomendar la administración de hidratación por vía subcutánea por incapacidad de ingerir líquidos vía oral con diagnóstico de deshidratación o con riesgo de presentarla. Estos criterios se adoptaban atendiendo a los signos clínicos y/o los datos de laboratorio13. También se planteó cuando el aporte
de líquidos era consideraba defi ciente. Se siguieron los mismos criterios de inclusión en los dos Centros donde se desarrolló el ensayo: la Unidad de Medicina Paliativa del Grey Nuns Hospital,
de Edmonton, en Alberta, Canadá, y el Hospital Universitario de Valladolid. Y en ambos Hospitales se ha seguido, también en el registro de datos, la misma sistemática de trabajo. El procedi-miento se consideró práctica clínica habitual en pacientes con enfermedad avanzada,11, 14 respetó las normas aplicables a los
estudios observacionales y siguió las normas éticas internacio-nalmente aceptadas (Helsinki y modifi caciones posteriores).
Una vez establecida la hidratación subcutánea se realizaron observaciones, al menos dos veces al día, sobre la situación de la hidratación subcutánea (con registro de fecha y hora) por parte del responsable del estudio o del personal de enfermería de la Unidad. En ellas se anotaron: la localización del punto de infusión, el tipo de solución, el ritmo de infusión, el volumen administrado y el aspecto de la zona de punción. El paciente salía del estudio al suspender la hidratación subcutánea por es-timar que ya no era necesaria o por fallecimiento del paciente. Como punto de infusión para la hidratación subcutánea se admitían la zona pectoral, el abdomen o la región deltoidea. Se emplearon agujas de tipo palomilla de 23 G. Tras desinfectar la piel, se tomaba un pliegue entre dos dedos y se insertaba con un solo movimiento la aguja en el espacio subcutáneo en un ángulo de 45º y con el bisel hacia el exterior. Posteriormente se cubría la zona con un apósito adhesivo transparente para faci-litar la observación del sitio de punción. Se emplearon accesos subcutáneos diferentes para hidratación y para medicación, por comodidad y para evitar manipulaciones innecesarias. La pauta de hidratación subcutánea se adaptó al nivel de activi-dad y al bienestar del paciente con tres posibiliactivi-dades: infusión discontinua en 24 horas (permitiendo todo tipo de periodos de interrupción, por ejemplo para deambular, durante el aseo o en las comidas), administración nocturna en 12 horas coincidiendo con el sueño, e infusión rápida de 500 cc una o dos veces al día. El ritmo de infusión inicial fue 40 cc/hora para la administración en 24 horas, 80 cc/hora para la administración nocturna o el máximo admitido en la infusión rápida de 500 cc. La hialuroni-dasa disuelta en la solución subcutánea se reservó para los casos con absorción insufi ciente que no se resolvieran con el cambio de punto de infusión. La concentración recomendada inicial era de 150 U/litro; si no se obtenía respuesta se recomendaba aumentarla hasta 300 U/litro.
Resultados
A lo largo de tres meses, se estudiaron 24 pacientes consecutivos de la Unidad de Medicina Paliativa del Grey Nuns Hospital. Se incluyeron 9 enfermos del Hospital Universitario de Valladolid en cuatro meses. Las características de los pacientes aparecen refl ejadas en la Tabla 1.
Tabla 1. Características de los pacientes
Edmonton Valladolid
Pacientes 24 (100%) 9 (100%)
Mediana de edad 55 64 (límites) (22-79) (47-91)
Sexo Varón 13 (54%) 1 (11%)
Mujer 11 (46%) 8 (89%)
Tipo de tumor Pulmón 9 (37%) 2 (22%)
Mama 2 (8%) 2 (22%)
Gastrointestinal 4 (17%) 4 (44%)
Próstata 2 (8%)
Origen desconocido 2 (8%)
Otros 5 (21%) 1 (11%)
Mediana de días de ingreso 21 10
(límites) (2-83) (1-30)
Pronóstico Menos de 1 mes 15 (62%) 8 (89%)
2 o 3 meses 9 (37%) 1 (11%)
Situación fi nal Fallecido 14 (58%) 7 (64%)
Unidad de crónicos 9 (37%) Hospital de agudos
Domicilio 1 (4%) 2 (22%)
Tabla 2. Características de la hidratación subcutánea
Edmonton Valladolid
Valor total Media por Valor total Media por (24 pacientes) paciente (9 pacientes) paciente
Número de punciones* 87 3,6 14 1,5
Duración de cada sitio de punción 3,4 días 2,1 días
Duración total de la hidratación* 289 días 12,0 días 25 días 2,7 días
Volumen administrado* 302,5 litros 12,6 litros 35,5 litros 3,89 litros
Volumen medio en 24 horas* 1,0 litros 1,42 litros
Ritmo de infusión 20-400 cc/h 20-80 cc/h
* p<0,05
canadiense el total de pacientes incluidos (24 vs 9), punciones realizadas (87 vs 14), días x paciente de hidratación (289 vs 25) y volumen en litros administrado (302,5 vs 35,5) son claramente superiores a los del grupo español. También son más elevados las medias de número de punciones por enfermo (3,6 + 2,5 vs 1,5 + 1,0, p = 0,02) y de duración en días de la hidratación (12,0 + 9,0 vs 2,7 + 2,0, p = 0,01). Sin embargo, no son diferentes signifi cativamente los valores medios de duración en días de cada punción (3,4 + 2,0 vs 2,1 + 1,9, p = 0,58), de volumen diario en litros administrado (1,0 vs 1,1 p = 0,82) ni de ritmo de infusión en cc/hora (20 vs 20, p = 0,76).
En cuanto a la tolerancia local, fue preciso rotar el punto
Tabla 3. Patrón de administración y solución empleada
Edmonton Valladolid
Total de pacientes 24 (100%) 9 (100%)
Patrón de administración* Nocturna 13 (54%)
24h-discontinua 8 (33%) 9 (100%)
Infusión rápida 3 (12%)
Tipo de solución* Salino normal 21 (87%) 3 (33%)
Glucosalino 3 (12%) 6 (67%)
Hialuronidasa Sí 2 (8%)
No 22 (92%) 9 (100%)
* p<0,05
Tabla 4. Motivos de cambio o retirada del sitio de infusión
Edmonton Valladolid
Total 87 (100%) 14 (100%)
Acumulación 26 (30%) 1 (7%)
Fuga 6 (7%) 3 (21%)
Molestia local 7 (8%)
Infl amación 5 (6%)
Sangrado 3 (3%) 1 (7%)
Perdida accidental 5 (6%) 1 (7%)
Acceso venoso 2 (2%) 3 (21%)
Fin de tratamiento 8 (9%) 2 (14%)
Fallecimiento 9 (10%) 2 (14%)
Motivo no registrado 16 (18%) 1 (7%)
nuevas difi cultades. En ningún Hospital se registraron complica-ciones mayores del tipo de insufi ciencia cardíaca, edema aguda de pulmón, celulitis o reacciones alérgicas.
Discusión
Es frecuente que los enfermos oncológicos sean atendidos en un Hospital en la etapa fi nal de su vida. Uno de los motivos es la preocupación familiar ante los problemas de un enfermo terminal, entre ellos la reducción o la incapacidad para la ingesta de alimentos, líquidos y medicinas por vía oral. Ante el paciente terminal deshidratado, el dilema es tratar o no tratar15. Si
pen-sando en que será benefi cioso se decide hidratar, en estos casos, una solución es la administración de sueroterapia parenteral o ingresarlo para suero terapia endovenosa. La sueroterapia venosa puede llegar a ser el único motivo para mantener un ingreso hospitalario. De hecho, se calcula que en un Hospital Universitario más del 70% de los pacientes en fase terminal reciben hidratación y/o otros tratamientos vía intravenosa en el momento de su fallecimiento16. Y en un porcentaje similar de
enfermos terminales que acuden a un Servicio de Urgencias se indica la colocación de una vía venosa17. Estos primeros datos
ya contrastan con los de este estudio: entre los pacientes del grupo canadiense sólo dos de 24 (8%) precisaron un acceso venoso mientras que en el grupo español fueron 3 de nueve (33%) (p = 0,03). En nuestro caso en el 87,5% de los enfer-mos estudiados las necesidades de hidratación y también la administración parenteral de fármacos se pudo realizar por vía subcutánea.
En este trabajo se estudian las posibilidades de la hidrata-ción subcutánea sin revisar las indicaciones de la hidratahidrata-ción en enfermos terminales. De todos modos, todos los pacientes que precisaron hidratación fueron pacientes graves, con síntomas importantes y un pronóstico de vida muy limitado (Tabla 1). Todos los del grupo de Edmonton recibían opioides; la dosis media equivalente de morfi na oral por paciente en esa Unidad es de 184 mg/día18; en el grupo español ocho de los nueve
El ensayo que presentamos se caracteriza por incluir dos cohortes de enfermos a los que se administra un mismo tratamiento (hidratación subcutánea) en dos Centros de países diferentes con distinta experiencia en su manejo. Es lógico suponer que esta condición básica explique buena parte de las diferencias en los resultados entre los dos grupos de enfermos. Por una parte, la Unidad de Medicina Paliativa del Grey Nuns Hospital, es Centro de Referencia del Programa Cuidados Palia-tivos de Edmonton, Canadá. En esta Unidad ingresan enfermos seleccionados remitidos por especialistas en Medicina Paliativa de Hospitales o de Atención Primaria. Y en ella se ofrece sis-temáticamente hidratación subcutánea a todos los pacientes deshidratados o con riesgo de deshidratación. Los motivos que aconsejan la hidratación se explican al paciente y/o a la familia, que pueden aceptarla o rechazarla. Por otra, en un Hospital Universitario se atienden pacientes oncológicos en las diferen-tes etapas de su enfermedad y sólo un porcentaje de ellos se encuentran en fase terminal. Trabaja una Unidad de Medicina Paliativa (AECC/SACYL) que abarca la atención domiciliaria de enfermos terminales y permite reducir las estancias hospitalarias de estos pacientes. Ha sido rutinario administrar hidratación intravenosa en pacientes con datos clínicos o analíticos que sugieren un aporte hídrico insufi ciente. Desde 1998, tanto en hospitalización como en domicilio, se comenzó a administrar hidratación también por vía subcutánea en pacientes terminales si la situación lo aconsejaba.
Es coherente, por tanto, que en un periodo de tiempo similar se incluyan más enfermos en Edmonton, donde la mayor experiencia permite una tendencia menos restrictiva a la hidratación subcutánea. Sin embargo, en los datos que se obtienen como media por paciente sólo se observan diferencias signifi cativas entre los dos grupos la duración de cada punto de infusión (3,4 vs 2,1 días) y en la duración de la hidratación (12 vs 2,7 días). En los demás datos aunque se puede apreciar una tendencia a unos valores mayores en el grupo canadiense no alcanzan la signifi cación estadística. Algunos de los moti-vos que pueden justifi car las diferencias en ambos grupos de enfermo son:
• Diferente experiencia en el tratamiento de enfermos terminales y en el manejo de hidratación subcutánea; implica mayor tendencia a emplear una vía intravenosa cuando apare-cen complicaciones en el grupo de Valladolid, en éste 3 de 9 enfermos (33%) pasaron a hidratación intravenosa mientras que en el de Edmonton sólo lo hicieron 2 de 24 (8%) .
• Peor pronóstico entre los pacientes del grupo español; se traduce en un menor número de días de ingreso y, con ello, menor tiempo con hidratación.
• Criterio más amplio para la hidratación parenteral en el grupo canadiense: los criterios para emplear esta hidratación son poco restrictivos y, en ocasiones, se recomienda como indicación preventiva (por el riesgo de neurotoxicidad opioide), por lo que se puede administrar a enfermos que propiamente no la precisan.
• Número reducido de enfermos, sobre todo en el grupo de Valladolid; impide dar mayor validez estadística a las com-paraciones.
La mayor parte de los pacientes oncológicos con tumores avanzados no precisan de grandes volúmenes de líquidos para su hidratación. Habitualmente son más bajos que los que se
uti-lizan habitualmente en otros Servicios hospitalarios de Medicina o Cirugía con enfermos agudos20. Entre las posibles causas de
estas bajas necesidades de aporte líquido en los pacientes con cáncer avanzado se encuentran la disminución de peso corpo-ral, unas menores pérdidas insensibles por la menor actividad y la disminución en el aclaramiento de agua libre. En los datos de laboratorio en estos enfermos pueden encontrarse valores normales de urea y creatinina junto con hiponatremia, tal vez porque la hormona antidiurética es un mediador del síndrome de caquexia/anorexia que padecen muchos pacientes con cáncer y también porque las nauseas mantenidas, que ocurren en más del 80% de los enfermos en fases avanzadas21, estimulan su
liberación, lo que facilita el ahorro de agua libre por parte del riñón. En nuestro estudio, un litro por día fue sufi ciente para mantener la turgencia de la piel y una diuresis aceptable, ya que fueron sufi cientes estos datos para decidir si era preciso aumentar los aportes tras comenzar la hidratación.
Algunos de los efectos adversos fueron la absorción insufi -ciente con acumulación local excesiva de líquido y las molestias en el sitio de punción. En general, las manifestaciones de intole-rancia local fueron poco importantes y desaparecieron al cambiar el punto de infusión. No se encontraron complicaciones severas descritas en estudios anteriores, tanto en la zona de punción, como celulitis o reacciones alérgicas, como sistémicas del tipo de edemas periféricos o edema agudo de pulmón. Para preve-nirlas parece sufi ciente el empleo de volúmenes reducidos y la observación periódica del nivel de hidratación del paciente.
Cuando se comenzó a utilizar la hidratación subcutánea, la dosis de hialuronidasa recomendada era 750 Unidades por litro. Posteriormente se han reduciendo progresivamente las concentraciones desde 600 a 150 U/litro22. Un estudio que
comparaba el añadir 250 U de hialuronidasa en 500 cc de suero glucosalino (500 U/litro) en dos grupos de 6 pacientes ancianos cada uno no encontró diferencias en la absorción ni en las complicaciones locales23. Este trabajo apoya estudios
anteriores que muestran que la infusión de fl uidos subcutánea se tolera aceptablemente sin hialuronidasa2425. En nuestro caso
sólo fue necesario emplearla en el 6% de los pacientes (2 de 33). Es cierto que, en conjunto, la duración media del punto de infusión fue de 3 días y que en estudios anteriores se habían constatado medias de 4 días o más para volúmenes y ritmos de infusión similares26. Por tanto, es posible que el omitir de
inicio la hialuronidasa haya infl uido en la menor duración del sitio de la punción en este estudio. Aún así, el benefi cio es escaso si la hidratación no produce problemas de absorción ni tampoco malestar.
En resumen, la utilización de la vía subcutánea como alternativa a la vía intravenosa para la hidratación de pacientes oncológicos terminales es sencilla y parece exenta de compli-caciones severas.
Bibliografía
1. Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland and National Council for Hospices and Specialist Palliative Care Services. Artifi cial hydration for people who are terminally ill. Eur J Palliat Care 1997; 4: 124.
J. Lynn Palmer. The effects of parenteral hydration in terminally ill cancer patients: a preliminary study. Journal of Clinical Oncology 2005, 23:2366-2373
4. Centeno C, Sanz A, Bruera E. Delirium in advanced cancer patients. Palliative Medicine 2004, 18: 184-194
5. Puerta M.D., Bruera E. Hidratación en Cuidados Paliativos: cuándo, cómo, por qué. Medicina Paliativa 2007; 14: 104-120
6. Hypodermoclysis: an alternate method for rehydration in long-term care. J Infus Nurs. 2005 Mar-Apr;28(2):123-9.
7. Collaud T, Rapin C. Dehydration and dying patients: study with physician in French-speaking Switzerland. J Pain Symptom Manage 1991; 6 230-240.
8. Doyle D. Care of the dying. En: Brocklehurst JC, Tallis RC, Fillit FM, eds. Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology, 4th ed. Edinburgh: Churchilll Livingston, 1992: 1057-1061.
9. Schen R, Singer-Edelstein M. Hypodermoclysis. JAMA 1983; 10: 1994.
10. Hays H. Hypodermoclysis for symptom control in terminal cancer. Can Fam Phys 1985; 31: 1253-1256
11. Fainsinger RL, MacEarchern T, Miller MJ et al. The use of hypo-dermoclysis for rehydration in terminal ill cancer patients. J Pain Symptom Manage 1994: 9: 298-302.
12. Sanz Ortiz J, Gómez Batiste Alentorn X, Gómez Sancho M, Núñez Olarte JM. Cuidados paliativos. Recomendaciones de la Sociedad Española de Cuidados Paliativos (SECPAL). Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; 1993.
13. Levinsky NG. Fluids and electrolytes. En: Wilson JD, Braunwald E., Isselbacher KJ, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12th ed. New York: McGraw-Hill; 1991: 279-289. 14. Arinzon Z, Feldman J, Fidelman Z, Gepstein R, Berner YN.
Hypo-dermoclysis (subcutaneous infusion) effective mode of treatment of dehydration in long-term care patients. Arch Gerontol Geriatr. 2004 Mar-Apr;38(2):167-73.
15. Dalal S, Bruera E. Dehydration in cancer patients: to treat or not to treat. J Support Oncol. 2004 Nov-Dec;2(6):467-79, 483 16. Burge FI, King DB, Wllison D. Intravenous fl uids and the
hospi-talised dying: A medical last rite. Can Fam Phys 1990; 86: 883-886.
17. Olalla MA, Hernansanz S. Pacientes con cáncer en el Servicio de Urgencias de un Hospital Universitario. En: López-Lara F. Centeno C. Actualizaciones en Medicina Paliativa 1999. Valladolid: Secre-tariado de Publicaciones e Intercambio Científi co, Universidad de Valladolid; 1999.
18. Fainsinger RL. Louie K. Belzile M. Bruera E. Hanson J. Decreased opioid doses used on a Palliative Care Unit. J Palliat Care 1996; 12 (4): 6-9.
19. Bruera E, Franco JJ, Maltoni M, Watanabe S, Suarez-Almazor M. Changing pattern of agitated impaired mental status in patients with advanced cancer: association with cognitive monitoring, hydration and opiate rotation. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 287-291.
20. Bruera E, Belzile M, Watanabe S, Fainsinger R. Volume of hydration in terminal cancer patients. Support Care Cancer 1996; 4: 147-150. 21. Bruera E. Fainsinger R. Clinical management of cachexia and
anorexia. En: Doyle D, Hanks G, MacDonald N (eds.). Oxford Textbook of Palliative Medicine. Londres: Oxford University Press, 1993: 330-337.
22. Bruera E, de Stoutz ND, Fainsinger RL, Spachynski K, Suarez-Almazor M, Hanson J. Comparison of two different concentrations of hyaluronidase in patients receiving one hour infusions of hypo-dermoclysis. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 505-509. 23 . Constans T, Dutertre JP, Froge E. Hypodermoclysis in dehydrated
elderly patients: local effects with and without hyaluronidase. J Palliat Care 1991; 7: 10-12 .
24. Regnard CFB. Comparison of concentrations of hyaluronidase. J Pain Symptom Manage 1996; 12: 147.
25. Centeno C, Bruera E. Subcutaneous hydration with no hyaluronidase in patients with advanced cancer. Journal of Pain and Symptom Management 1999, 17 (5): 305-306.
