Elaboración de un protocolo analítico para la validación concurrente del proceso de fabricación y envasado de ibuprofeno 100mg/5ml suspensión oral

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. IC A. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC IA. Y. BI O. Q. BIOQUÍMICA. UI. M. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y. “ELABORACIÓN DE UN PROTOCOLO ANALÍTICO PARA LA. FA RM. VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN Y ENVASADO DE IBUPROFENO 100mg/5mL SUSPENSIÓN ORAL”. Autor: NERI SALVATIERRA, Angel Christopher. BI. BL. IO. TE. CA. DE. INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE QUÌMICO FARMACÈUTICO. Asesor: Dr. Yuri Curo Vallejos Trujillo – Perú 2013. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. M Q. UI. ¨A Dios, por sus infinitas bendiciones,. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. nuestras vidas”. Y. amor, y por guiarnos en cada instante de. BI O. permitiendonos ser el instrumento para llegar a aquellas personas que necesitan de su. IC A. DEDICATORIAS. “A mis padres y hermanos, porque el apoyo incondicional que me brindan cada día”. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. “A los docentes por compartir con. M. nosotros sus conocimientos y por la. UI. dedicacion brindada para el desarrollo. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. Y. BI O. Q. del presente proyecto”. “A todas aquellas personas que de una y otra manera contribuyeron e hicieron posible la realización de este proyecto”. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC IA. Y. Dr. Yuri Curo Vallejos (Asesor). BI O. Un agradecimiento muy especial a la profesora:. Q. UI. M. AGRADECIMIENTO. FA RM. Por brindarme su apoyo y compartir sus conocimientos, así como por su acertado asesoramiento en el desarrollo del presente trabajo de. BI. BL. IO. TE. CA. DE. investigación.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. PRESENTACIÓN. M. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR:. UI. De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de grados y. BI O. Q. títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo – La Libertad, someto a vuestro elevado criterio el presente Informe de. Y. Investigación tipo II titulado:. AC IA. “ELABORACIÓN DE PROTOCOLO ANALÍTICO PARA LA VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN Y ENVASADO DEL PRODUCTO IBUPROFENO. FA RM. 100mg/5mL SUSPENSIÓN ORAL”. Esperando vuestra aprobación Señores Miembros de Jurado, dejo a su criterio la. Trujillo, Noviembre del 2012. BI. BL. IO. TE. CA. DE. calificación del presente informe de investigación.. NERI SALVATIERRA ANGEL CHRISTOPHER. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. M. IC A. JURADO. (PRESIDENTE). BI O. Q. Dr. JESUS GALLARDO MELENDEZ. (MIEMBRO). AC IA. Y. Dr. YURI CURO VALLEJOS. (MIEMBRO). BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. RESUMEN. M. En el presente trabajo de informe de tesis de prácticas pre profesionales, se realizó la. UI. Elaboración del Protocolo Analítico para la Validación Concurrente del Proceso de. BI O. Q. Fabricación y Envasado del Ibuprofeno 100mg/5mL suspensión, de tal manera que se establezca una evidencia documentada de que el proceso es capaz de cumplir en. Y. forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas.. AC IA. En la realización del protocolo de validación concurrente se utilizaron tres lotes estándares consecutivos. A cada uno se evaluó en las fases de todo el proceso de y envasado. Dentro de ello se verifico la Recepción y traslado de. FA RM. fabricación. materiales de envasado, el Traslado de granel aprobado, la Regulación de peso y envasado. DE. Además se revisó la información del producto como las Indicaciones, la Dosificación. CA. y Vía de Administración, la Fórmula Cuali-Cuantitativa por unidad de dosis y por. TE. lote estándar.. IO. Así como que el personal de la sección se encuentre correctamente entrenado y. BL. calificado, que tenga la experiencia necesaria para desempeñarse satisfactoriamente. BI. en sus funciones de acuerdo a su puesto de trabajo.. Se evidencia mediante este informe que este producto nacional cumple con la normativa exigida para la elaboración de los productos farmacéuticos.. PALABRAS CLAVES: validación, fabricación, envasado.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. IC A. In this paper we report pre-professional thesis, we performed Analytical Processing. M. Protocol for Concurrent Validation Process Manufacturing and Packaging of. UI. Ibuprofen 100mg/5ml suspension, so as to establish a documented evidence that the. BI O. Q. process is able to consistently meet the specifications and repetitive.. In carrying out the concurrent validation protocol standards used three consecutive. Y. batches. Each was evaluated in all phases of the manufacturing process and. AC IA. packaging. Inside it was verified the reception and transfer of packaging materials, the bulk transfer approved the Regulation of weight and packaging. FA RM. Also revised product information as Indications, dosage and route of administration, qualitative and quantitative Formula per unit dose and per standard lot.. DE. As the section staff is properly trained and qualified, who has the experience. CA. necessary to perform satisfactorily in their duties according to their job.. Through this report is evidence that this product complies with national required for. TE. the development of pharmaceuticals.. BI. BL. IO. KEYWORDS: validation, manufacturing, packaging.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. SUMARIO. INTRODUCCIÓN .......................................................................................1. II.. OBJETIVOS.................................................................................................6. III.. MATERIAL Y MÉTODOS .........................................................................7. BI O. Q. UI. M. I.. a. MATERIAL .....................................................................................7. AC IA. Y. b. MÉTODO .........................................................................................8 RESULTADOS ...........................................................................................9. V.. DISCUSIÓN...............................................................................................80. VI.. CONCLUSIONES .....................................................................................85. VII.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................86. VIII.. ANEXOS ....................................................................................................89. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. IV.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCION. La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir medicamentos. IC A. de calidad y con total garantía de seguridad. Con los años, se han ido desarrollando recomendaciones e incorporando requerimientos que han evolucionado hasta una. M. reglamentación estricta. La industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad. UI. excelente. Al elaborar sus productos destinados a curar la enfermedad, salvar vidas o. BI O. Q. mejorar la calidad de vida, no puede haber el mínimo margen para el error. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora continua. AC IA. la calidad, cuando surge el concepto de validación.. Y. y máximas garantías de la calidad. Y es en el avance para conseguir un total dominio de. Actualmente se sabe que la calidad de un producto de controla desde su fabricación, es. FA RM. asi que hay áreas encargadas de ajustar y controlar las etapas que constituyen la elaboración de un producto (Fabricación, envasado y acondicionado), como Control de Procesos.. DE. La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso. CA. de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre el producto final. TE. (2). La garantía de la calidad de un producto (farmacéutico o no) deriva de una cuidadosa (y sistemática) atención a todos aquellos factores que pueden influir en su. IO. calidad: selección de sus componentes y materiales, diseño (de producto y proceso). BI. BL. adecuado y control (estadístico) del proceso.. Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de las etapas de la producción se realiza de forma adecuada y cumpliendo aquellos parámetros de calidad que se han establecido previamente. Y este máximo grado de seguridad tan sólo lo proporcionan los procesos de validación. No hay que olvidar que 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma continuada, es necesario que su calidad sea constante. Este objetivo sólo se alcanza cuando las especificaciones que se. IC A. aplican están basadas en procedimientos validados y por lo tanto, permiten comparar resultados de lotes de reciente fabricación con aquellos que fueron utilizados para. UI. M. ensayos farmacológicos y toxicológicos (2-3).. Q. El concepto de validación, en concordancia con la fabricación de medicamentos, surgió. BI O. hace 20 años (4-5). Fue cuando la FDA (Food and Drug Administration) revisó las normas relativas al control de la fabricación de los productos farmacéuticos. Estas. Y. normas son conocidas como las GMP (Good Manufacturing Practices) o cGMP (current. AC IA. Good Manufacturing Practices). En 1978, la palabra validación apareció por vez primera en algunas secciones de las GMP. Sin embargo, en el capítulo de definiciones,. FA RM. el término no aparecía. Más tarde en un documento interno de la FDA se definía validación de forma sencilla: un proceso de fabricación validado es uno que ha sido. DE. comprobado que hace lo se proponía o intentaba hacer.. La idea de cualificación o validación no es básicamente una idea nueva (7,8), sin. CA. embargo, siempre ha estado rodeada de confusión (9). Todos los expertos coinciden. TE. (10) en que la validación no es un descubrimiento innovador (11, 12), quizás lo único innovador sea la exigencia de formalizar y documentar todo lo que se venía haciendo. IO. hasta ahora, de una forma más sistematizada. El cumplimiento de la capacidad de. BL. calidad de los aparatos o de su funcionamiento adecuado también fue comprobado en el. BI. pasado. Sin embargo, hoy, no sólo es comprobar o calibrar, también se deben aplicar pruebas de optimización, monitorización y verificación tanto a los equipos como a los procedimientos de producción y de control. Estas actividades estaban menos organizadas entonces y se hacían sin referirse a protocolos establecidos o prácticamente 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. sin documentación. Éste es el elemento relativamente nuevo que trae la validación: la documentación. Debe quedar claro que el término validación como el de cualificación. IC A. se refiere al proceso formal y sistemático de establecer que el equipo es operativo y el. M. procedimiento es adecuado para el proceso previsto. (6). UI. Las nuevas exigencias de la industria farmacéutica exigen una respuesta eficiente de los. Q. productores que permita evidenciar la consistencia de los productos por ella fabricado.. BI O. Dentro de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) la validación constituye uno de los principales requisitos de calidad a cumplir para garantizar la satisfacción del. AC IA. Y. consumidor.. Un sistema validado es un sistema estable capaz y robusto . Con la validación se logra. FA RM. el aseguramiento de la calidad, reducción de costo, aumento de productividad, cumplimiento de regulaciones y normas y optimización de proceso.. La OMS defiende a la validación como: el acto documentado de probar que cualquier. DE. procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce realmente a los resultados esperados. En la Regulación 5 del CECMED (Centro para el Control Estatal. CA. de la Calidad de los Medicamentos - Cuba)aparece definida como: acción de comprobar. TE. que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema responde. IO. realmente a los resultados esperados. La Regulación 16 del CECMED la define como:. BL. acción documentada que demuestra, de acuerdo con los principios de las BPF, que. BI. cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema realmente brinda los resultados esperados.. Según la regulación 5 del CECMED la validación de proceso es el establecimiento de evidencias documentadas que proveen, un alto grado de seguridad de que un proceso 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. específico producirá consistentemente un producto cumpliendo las especificaciones y características de calidad predeterminadas.. IC A. La validación es una parte esencial de las buenas prácticas de manufactura (GMP). Es. M. por lo tanto, un elemento del programa de garantía de calidad asociado con un producto. UI. o proceso en particular. Los principios básicos de garantía de calidad tienen como. BI O. Q. objetivo la producción de productos que se ajustan a su uso previsto (1, 15).. Según las nuevas normativas y especificaciones dadas por entidades internacionales. Y. como la OMS en su reporte 40 y 45 establece tres tipos de validaciones:. Validación Retrospectiva, consiste en establecer una evidencia documentada. AC IA. -. de la idoneidad de un producto o proceso basándose en la evaluación de los. FA RM. datos históricos acumulados existentes del mismo siempre y cuando no se hayan modificado los procedimientos, maquinarias, tamaño de lote y características de. -. DE. las sustancias empleadas(1, 7).. Validación Prospectiva, se aplica sobre un producto nuevo e involucra una. CA. parte experimental, se realiza en conjunto con el desarrollo de nuevos productos. Validación Concurrente, es el establecimiento de una evidencia documentada. IO. -. TE. y procesos. Se hace antes de una fabricación convencional (1, 7, 18).. BL. de que un proceso específico cumple con su propósito, basados en información. BI. obtenida de procesos que se encuentran en marcha, en la cual se ha introducido alguna variación (1, 7, 18).. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En caso de modificaciones o que se pretenda mejorar deberá procederse a un proceso de revalidación u otra validación nueva.. IC A. Sin embargo, la cualificación y la validación son vocablos que también se confundían. M. hace algún tiempo. Definitivamente, la cualificación se refiere esencialmente al. UI. funcionamiento de la maquinaria, equipos y aparatos de laboratorio, de los cuales se ha. Q. de demostrar experimental y documentalmente que funcionan de acuerdo con el uso. BI O. previsto. La validación se refiere a procesos, sistemas y métodos y supone establecer. AC IA. dentro de las especificaciones predeterminadas.. Y. una evidencia documentada de que un proceso se realiza y produce un producto que está. Otro concepto íntimamente relacionado con los estudios de validación es aplicar la. FA RM. filosofía del peor caso.. Por todo lo dicho anteriormente es que realizo este informe de prácticas pre profesionales. BI. BL. IO. TE. CA. DE. elaborando un protocolo analítico para la validación concurrente. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. OBJETIVOS a. OBJETIVO GENERAL. IC A. • Elaborar el Protocolo Analítico para la Validación Concurrente del Proceso de Fabricación y Envasado del producto Ibuprofeno. M. 100mg75Ml suspensión oral.. UI. b. OBJETIVOS ESPECÍFICOS. BI O. Q. • Implementar la documentación idónea para las validaciones concurrentes de procesos.. Y. • Brindar herramientas sencillas que faciliten la Implementación y. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. ejecución de dicha validación.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. MATERIAL Y MÉTODO (1 ,2, 4). III.. 1. MATERIAL. IC A. El material usado para la elaboración de este protocolo analítico son diversas Guías y Manuales, entre ellos se detallan:. UNITED STATES PHARMACOPEIA. USP N° 35 NF-30, 2012.. •. DIGEMID, Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de. UI. M. •. International. Conference. on. Harmonization. BI O. •. Q. Productos Farmacéuticos 1999. Capítulo V “Validación”. of. technical. requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Y. (ICH) “Quality Risk Management Q9” Harmonized Tripartite Guideline.. Who Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical. AC IA. •. Preparations - World Health Organization. Fortieth Report - Anexo N°3, Génova 2006.. Listado Interno de Materiales y Materias Primas según la Tabla de. FA RM. •. Denominación Común Internacional (DCI). Manual Interno del Reglamento de Seguridad y Salud en el Trabajo.. •. Plan Maestro de Validación Interno.. •. Procedimiento Operativo Standard (SOP): elaboración del protocolo. DE. •. y reporte de validación concurrente del proceso de producción. CA. •. BI. BL. IO. TE. Procedimiento Operativo Standard (SOP): Envasado de Semisólidos.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. METODO. IC A. Para empezar se hizo una revisión bibliográfica sobre la terminología general de la Validación de Procesos y el Plan Maestro de Validación, posteriormente se. del área, el personal y equipos. UI. • Describir y evaluar las condiciones. M. continuó en el siguiente orden las actividades realizadas:. BI O. Q. mediante una inspección visual.. • Seleccionar la documentación relacionada al área: planos arquitectónicos,. Y. Procedimiento Normalizado de Operación ya existente, limpieza (PNO:. AC IA. procedimiento normalizado de operación).. • Compendiar la documentación relacionada a los equipos usados en la. FA RM. fabricación y el envasado del producto en estudio (manual del proveedor del equipo, PNO de Operación y Limpieza). • Reconstruir procedimientos recopilados (verificar vigencia, contenido y. DE. redacción).. • Confeccionar y/o Actualizar protocolos para la Validación Concurrente. CA. del producto de acuerdo al Procedimiento Normalizado para elaborar. TE. protocolos de productos semisólidos.. elaborar el protocolo para la Validación concurrente del proceso de Fabricación y envasado del producto en estudio.. BI. BL. IO. • En conclusión con la información ordenada y evaluada, se procede a. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. RESULTADOS A continuación se detalla los puntos contenidos dentro del protocolo de análisis. IC A. elaborado. CONTENIDO. M. 1. OBJETIVO. UI. 2. ALCANCE. Q. 3. RESPONSABILIDADES. BI O. 4. NORMATIVIDAD / REFERENCIAS TECNICAS 5. INFORMACIÓN DE LOS PROCESOS. DIAGRAMA DE FLUJO DE LOS PROCESOS DE FABRICACIÓN / ENVASADO. 5.2.. DESCRIPCIÓN DE LOS PROCESOS MÉTODO DE FABRICACIÓN. 5.2.2.. MÉTODO DE ENVASADO. 5.2.3.. INFORMACION DEL PRODUCTO. AC IA. 5.2.1.. Y. 5.1.. FA RM. 5.2.3.1. FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA POR UNIDAD DE DOSIS 5.2.3.2. FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA POR LOTE ESTANDAR 5.2.3.3. MATERIAL DE ENVASADO POR LOTE ESTÁNDAR (2000 L) ELEMENTOS DEL PROCESO - CALIFICACIÓN MATERIA PRIMA. 5.3.2.. MATERIAL DE ENVASE. 5.3.3.. EQUIPOS E INSTRUMENTOS. DE. 5.3.1.. CA. 5.3.. PERSONAL. 5.3.5.. AMBIENTES. 5.3.6.. SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO. 5.3.7.. DOCUMENTACIÓN TÉCNICA. IO. TE. 5.3.4.. BL. 6. PLAN DE TRABAJO. BI. 7. VALORACIÓN DE LOS RIESGOS 8. MÉTODO DE VALIDACIÓN 8.1.. HOMOGENEIDAD DE LA MEZCLA 8.1.1 FABRICACIÓN 8.1.2 ENVASADO. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 8.2.. REPRODUCIBILIDAD 8.2.1 FABRICACIÓN 8.2.2 ENVASADO. MÉTODO DE MUESTREO. 9.2.. PLAN DE MUESTREO. M. 9.1.. IC A. 9. TOMA DE MUESTRA. ESPECIFICACIONES DE MATERIAS PRIMAS. 10.2.. ESPECIFICACIONES DE MATERIALES DE ENVASE. 10.3.. ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO. BI O. 10.1.. 11.3.. AC IA. PARAMETROS DE CONTROL DURANTE EL PROCESO DE FABRICACIÓN 11.1.1.. ATRIBUTOS DEL PROCESO DE FABRICACIÓN. 11.1.2.. VARIABLES DEL PROCESO DE FABRICACIÓN. PARAMETROS DE CONTROL DURANTE EL PROCESO DE ENVASADO. FA RM. 11.2.. Y. 11. CRITERIO DE ACEPTACIÓN 11.1.. Q. UI. 10. MÉTODO DE ANÁLISIS. 11.2.1.. ATRIBUTOS DEL PROCESO DE ENVASADO. 11.2.2.. VARIABLES DEL PROCESO DE ENVASADO. MONITOREO. MICROBIOLOGICO. DEL. AMBIENTE,. EQUIPOS,. PERSONAL. Y. DE. UTENSILIOS DE LIMPIEZA 12. METODO DE ANALISIS ESTADÍSTICO PARA EVALUACIÓN DE DATOS. CA. 12.1. TIPOS DE DATOS EVALUADOS. TE. 12.2. EVALUACIÓN DE ATRIBUTOS 12.3. EVALUACIÓN DE VARIABLES. IO. 12.3.1. HERRAMIENTAS ESTADISTICAS PARA LA EVALUACIÓN DE LAS. BI. BL. VARIABLES 12.3.1.1 DISTRIBUCIÓN NORMAL 12.3.1.2 HOMOGENEIDAD DE LA VARIANZA 12.3.1.3 REPRODUCIBILIDAD 12.3.1.4 GRAFICAS DE CONTROL 12.3.1.5 CAPACIDAD DE PROCESO 12.3.2 VARIABLE DOSAJE: FABRICACIÓN Y ENVASADO. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 12.3.3 VARIABLE VOLUMEN: ENVASADO 13.. REPORTE DE DESVIACIÓN. 14.. REVALIDACIÓN. IC A. 14.1 REVISIÓN DE LA VIGENCIA 14.1.1 MONITOREO. M. 14.1.2 REVISIÓN TOTAL. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. Y. BI O. Q. UI. 14.2 CONTROL DE CAMBIOS DE VALIDACIÓN. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1. OBJETIVO GENERAL:. IC A. Demostrar mediante evidencia documentada que los procesos de fabricación y envasado de los productos Ibuprofeno 100 mg suspensión 100 mg / 5 mL. M. suspensión, realizado de acuerdo al diseño reflejado en las guías de fabricación y. UI. envasado, son capaces de cumplir de forma consistente, confiable y repetitiva las. Q. especificaciones establecidas, garantizando proporcionar productos de alto grado de. BI O. calidad. 2. ALCANCE:. Y. Aplica al proceso de Fabricación y Envasado de los productos que contengan Ibuprofeno en la. AC IA. concentración de 100mg/5mL. 3. RESPONSABILIDADES. Las distintas responsabilidades de gestión, coordinación, realización, supervisión y. FA RM. aprobación de la validación se reflejan en la Tabla N° 1, siendo asumidas por los siguientes equipos técnicos o puestos técnicos: 3.1. Comité de Validación:. DE. 3.1.1. Jefe de Dpto. de Producción.. 3.1.2. Jefe de Dpto. de Aseguramiento de la Calidad. 3.1.3. Jefe de Dpto. de Control de Calidad.. Equipo de Validación. TE. 3.2. CA. 3.1.4. Director Técnico.. IO. 3.2.1. Jefe de Sección de Líquidos No Estériles. BI. BL. 3.2.2. Jefe de Sección de Control Fisicoquímico 3.2.3. Jefe de Sección de Control Microbiológico 3.2.4. Jefe de Sección de Controles de Procesos 3.2.5. Jefe de Sección de Instrumentación. 3.3. Responsable de la Validación: Jefe de Sección de Líquidos No Estériles. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.4. Responsable del Plan Maestro de Validación Jefe Dpto. de Aseguramiento de la Calidad.. 3. 4. 5. 6. 7. Revisar. el. protocolo. de. Autorizar el protocolo de validación. Realizar. operaciones. y. Registrar datos.. R. Verificar operaciones y datos. Adjuntar. Certificados. Gráficos.. y. el. reporte. de. el. reporte. de. Calificación. y. Certificado. de. documentar. de. R. validación. validación. BL. 1 Otorgar. BI. 0 Dictamen 1 Emitir. M. de. UI. De la. Calidad. ón. R. R. R. R. S. I.. R. R. I.. R. I.. R. R. 1 Validación 1 Archivar. Validaci. Q. S. I.. nto. R. (Control de Calidad). Revisar. n. Comité. R. Muestrear / analizar. Elaborar. Validació. Aseguramie. Y. validación.. IO. 9. R. validación.. TE. 8. Elaborar el protocolo de. Equipo de. AC IA. 2. Validación. FA RM. 1. De la. DE. º. Actividad. CA. N. Responsable. BI O. Responsable. IC A. Tabla N° 01: Responsabilidad Asignada en la Validación de Procesos. R. 2 validación. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Leyenda: R. : Responsable directo.. R. I. : Recibe información.. IC A. S. I. : Suministra Información.. M. 4. NORMATIVIDAD / REFERENCIAS TECNICAS. UI. 4.1. DIGEMID, Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos 1999. Capítulo IV “Validación”.. Q. 4.2. FDA, Guideline On General Principles of Process Validation, USA 1993. BI O. 4.3. UNITED STATES PHARMACOPEIA. USP N° 35 NF-30, 2012.. 4.4. International Conference on Harmonization of technical requirements for. Y. registration of pharmaceuticals for human use (ICH) “Quality Risk. AC IA. Management Q9” Harmonized Tripartite Guideline.. 4.5. Who Expert Committee On Specifications For Pharmaceutical Preparations World Health Organization. Fortieth Report - Anexo N°3, Génova 2006.. FA RM. 5. INFORMACIÓN DE LOS PROCESOS. 5.1. DIAGRAMA DE FLUJO DE LOS PROCESOS DE FABRICACIÓN Y ENVASADO. DE. Ver anexo Nº 1, Diagrama de Flujo del Proceso de Fabricación y Envasado de Asmara 100 mg suspensión y Doloral 100 mg / 5 mL suspensión.. CA. 5.2. DESCRIPCIÓN DE LOS PROCESOS. TE. 5.2.1. MÉTODO DE FABRICACIÓN. BI. BL. IO. La fabricación de los productos Asmara 100 mg suspensión y Doloral 100 mg / 5 mL suspensión tamaño de lote de 2000 L se realiza en 5 partes, 1era la disolución de la Goma Xantana, 2da la disolución del azúcar para la preparación del jarabe. 3. era. la dispersión del. conservante (Benzoato de sodio),del espesante (Avicel RC 591) y el aromatizante (Esencia de fresa Marva 502-223/A). 4ta la disolución del regulador de pH (Acido cítrico) del edulcorante (Aspartame) y el colorante (Colorante Rojo FDC N°40). 5ta La dispersión del emulsificante (Cremophor RH 40) y el principio activo (Ibuprofeno), 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. luego de verificar la dispersión total del activo este pasa a través de molino PUC en graduación 0.1 ,esta operación se repite 2 veces , para luego solicitar el análisis de tamaño de partícula. era. ,4ta y. IC A. La fabricación se inicia en el reactor 2 se adicionan la 2da ,3. 5ta parte los cuales se agitan por 10 minutos, luego se trasvasa en. M. constante agitación el jarabe del paso 1 al rector 2, para luego agitar la. UI. mezcla por 15 – 20 minutos.. Dejar reposar por 30 minutos y regular el pH con una Solución de. Q. Acido Cítrico al 5 %, dejar reposar por 5 minutos antes del enrase,. BI O. enrasar el producto, luego agregar 10 litros de agua y agitar por 30 minutos.. AC IA. 40 para su homogeneización final.. Y. Trasvasar cada 1000 L en agitación constante tamizando por malla N°. Terminado el proceso de fabricación del producto se solicita el análisis del granel a Control de Calidad.. FA RM. 5.2.2. MÉTODO DE ENVASADO. El proceso tiene como objetivo llenar el producto granel en el envase primario, garantizando el dosaje uniforme en el producto envasado. Envasado de frascos de 30 mL,y 60 mL : Con la aprobación del. DE. granel, se trasvasa al tanque de almacenamiento de 1300 L, previa agitación para asegurar la uniformidad de la suspensión.. CA. El envasado se realiza en la envasadora Zanassi Código 235 dotada de una mesa rotativa que alimenta con frascos que son trasladados por. TE. una faja transportadora al sistema dosificador que cuenta con dos. BI. BL. IO. dosificadores que funcionan en llenando conjunto. En el caso de frascos de 30 mL solo llena uno y en el caso de frascos de 60 mL uno llena la mitad y el otro completa a 60 mL, llenado los frascos se trasladan en línea al sistema de sellado que sella la tapa a los frascos y son trasportados a otra mesa rotativa que recepciona los frascos cerrados llenos, para su acondicionado. El envasado de la presentación de 30 mL se realiza con 1 inyección y para la presentación de 60 mL con 2 inyecciones de 30 mL.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El control de volumen de llenado se realiza haciendo referencia al peso de frasco envasado. Se calcula los límites de peso teniendo en cuenta la densidad determinada por control de calidad en la muestras. IC A. del granel que se registran en el formato FR.06.07.02.07 Control de Proceso de Envasado.. del. sistema. dosificador,. control. hermeticidad en periodos establecidos.. volumen. y. Q. Ver Anexo N° 3:. Y. BI O. Doloral 100 mg Suspensión x 30 mL MM Doloral 100 mg Suspensión x 30 mL MM Exp Doloral 100 mg Suspensión x 60 mL Doloral 100 mg Suspensión x 60 mL Bgli Asmara 100 mg Suspensión x 30 mL MM Asmara 100 mg Suspensión x 60 mL. AC IA. GE.06.07.02.06.02.01 GE.06.07.02.67.01.01 GE.06.07.02.03.02.01 GE.06.07.02.94.01.01 GE.06.07.02.95.01.01 GE.06.07.02.10.01.01. del. UI. regulación. M. Para un correcto proceso de envasado debe efectuarse una adecuada. 5.2.3. INFORMACION DEL PRODUCTO. FA RM. DOLORAL / ASMARA suspensión, es un antiinflamatorio no esteroideo (AINEs) que inhibe la actividad de la ciclooxigenasa, produciendo una disminución en la formación de los precursores de las prostaglandinas y tromboxanos derivados del ácido araquidónico.. DE. El resultado de la disminución de la síntesis de las prostaglandinas y de su actividad en varios tejidos, es el responsable de muchos de los. CA. efectos terapéuticos y efectos adversos de los AINEs, también pueden contribuir con algunas otras acciones menos apreciables en sus efectos. BI. BL. IO. TE. terapéuticos.. Antirreumático:. actúa. vía. mecanismos. analgésico. y. antiinflamatorio; los efectos terapéuticos no son debidos a la estimulación del sistema adrenal-pituitaria. Los AINEs no afectan el curso progresivo de la artritis reumatoidea.. Analgésico: puede bloquear la generación vía periférica del impulso del dolor que puede estar envuelto en la reducción de la actividad de las prostaglandinas y posiblemente la inhibición de la 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. síntesis o acciones de otras sustancias que sensibilizan la estimulación mecánica o química de los receptores del dolor. Como agente antigotoso: actúa vía mecanismos analgésico y. IC A. antiinflamatorio, no corrige la hiperuricemia.. M. Anti-inflamatorio: Su mecanismo exacto no ha sido determinado.. UI. Los AINEs pueden actuar periféricamente en el tejido inflamado, probablemente por reducción de la actividad de la prostaglandina en. Q. estos tejidos y posiblemente por la inhibición de la síntesis y/o. BI O. acciones de otros mediadores locales de la respuesta inflamatoria. Puede estar involucrado la inhibición de la migración leucocítica, la. Y. inhibición de la liberación y/o acciones de las enzimas lisosomales,. AC IA. acciones en otros procesos celulares y procesos inmunológicos en el mesénquima y tejidos conectivos.. acción. FA RM. Antipirético: la antipiresis se produce probablemente por la central. sobre. el. centro. termo-regulador al. producir. vasodilatación periférica, resultando en incremento del flujo sanguíneo en la piel, sudoración y pérdida de calor. La acción central. DE. probablemente está envuelta en la reducción de la actividad de la. CA. prostaglandina en el hipotálamo.. Antidismenorreico: inhibe la síntesis y la actividad de las. TE. prostaglandinas intrauterinas (las cuales son responsables para el dolor. BI. BL. IO. y otros síntomas de la dismenorrea primaria); los AINEs disminuyen la contractilidad uterina y la presión uterina, incrementan la perfusión uterina y alivian el dolor isquémico como también espasmódico. Profilaxis y supresión del dolor de cabeza vascular: las acciones analgésica pueden estar envueltas en el alivio del dolor de cabeza. También, por la reducción de la actividad de la prostaglandina, los AINEs pueden prevenir directamente o aliviar ciertos tipos de dolores de cabeza causados por la inducción de la dilatación o constricción de los vasos sanguíneos cerebrales. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Otros acciones/efectos: la recuperación de la función plaquetaria puede ocurrir luego de haber descontinuado un día el ibuprofeno .Ha. IC A. sido propuesto que la toxicidad gastrointestinal puede ser causada primariamente por la reducción de la síntesis y actividad de las. M. prostaglandinas (tienen un efecto protector de la mucosa gástrica) en. UI. su administración por vía oral podrían causar una irritación o un efecto erosivo sobre la mucosa .La toxicidad renal está asociada con los. Q. AINEs (disminución de la perfusión renal , retención de sodio y. BI O. líquidos y disminución de la función renal) puede estar causado por la inhibición de las prostaglandinas renales , están directamente. Y. relacionados con el mantenimiento de la hemodinamia renal y el. AC IA. balance de sodio y líquidos. Los efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos de los AINEs pueden enmascarar los síntomas o la. FA RM. progresión de una infección.. Indicaciones. IBUPROFENO. 100mg/5mL suspensión. está. indicado. en. el. tratamiento de:. DE. - Artritis reumatoidea. - Osteoartritis.. CA. - Espondilitis anquilosante. - Artritis juvenil, psoriática.. TE. - Dolor.. BI. BL. IO. - Artritis gotosa aguda o el tratamiento de la enfermedad aguda por depósito de pirofosfato de calcio.. - Inflamación no reumática. - Fiebre. - Dismenorrea. - Profilaxis y tratamiento de la cefalea vascular.. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dosificación: Dosis usual para adultos y adolescentes: Antirreumático (antiinflamatorio no esteroideo):. IC A. Oral ,1200 a 3200 mg al día en 3 ó 4 dosis divididas. Después que una respuesta satisfactoria es obtenida, las dosis deben se. M. reducidas hacia las dosis de mantenimiento más bajas que. UI. provee un control continuado de los síntomas.. Nota: Dosis mayores generalmente son requeridas en artritis. Q. reumatoidea que en osteoartritis.. BI O. Analgésico (dolor leve a moderado), antipirético o antidismenorreico:. AC IA. Dosis máxima en adultos:. Y. Oral, 200 mg a 400 mg cada 4 a 6 horas según sea necesario.. Antirreumático (antiinflamatorio no esteroideo): Hasta 3600 mg al día. La máxima dosis debería ser usada si. los. beneficios. clínicos. se. incrementan. FA RM. únicamente. suficientemente como para contrapesar los mayores riesgos adversos.. Analgésico (dolor leve a moderado), antipirético o. DE. antidismenorreico:. Las personas que se automediquen (uso sin prescripción) no. CA. deberán exceder los 1200 mg / día.. BI. BL. IO. TE. Dosis usual en pediatría: Antirreumático (antiinflamatorio no esteroideo): Infantes menores de 6 meses de edad: La seguridad y la eficacia no han sido establecidas. Niños de 6 meses a 12 años de edad: Vía oral, iniciar con 30 a 40 mg/kg de peso corporal al día dividido en 3 a 4 dosis, alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por día puede ser suficiente para pacientes con enfermedad moderada.. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Después que una respuesta satisfactoria ha sido obtenida, las dosis deberán ser reducidas a dosis activa más baja para controlar la enfermedad.. IC A. Antipirético: Infantes menores de 6 meses de edad: La seguridad y la eficacia no. M. han sido establecidas.. UI. Niños de 6 meses a 12 años de edad: Vía oral, 5 mg/kg de peso corporal para fiebre por debajo de 39.17°C (102.5°F) y 10 mg/kg. Q. de peso corporal para temperaturas mayores. La dosis puede. BI O. repetirse si es necesario a intervalos de 4 a 6 horas o más.. Y. Dosis máxima en pediatría:. AC IA. Antirreumático (antiinflamatorio no esteroideo): Oral, 50 mg por kilogramo de peso corporal por día. Antipirético:. FA RM. Oral, 40 mg por kilogramo de peso corporal por día.. CA. DE. Niños mayores de 2 años: Como pauta de dosificación general puede usarse la siguiente dosis: Edad (años) Dosis 2-3 1 cucharadita (5 mL) 3 ó 4 veces al día. 4-5 1 ½ cucharaditas (7,5 mL) 3 ó 4 veces al día 6-8 2 cucharaditas (10,0 mL) 3 ó 4 veces al día. ½ cucharaditas (12,5 mL) 3 ó 4 veces al día. 9-10 3 cucharaditas (15,0 mL) 3 ó 4 veces al día. Mayores de 11. TE. Farmacodinamia:. BI. BL. IO. La acción antiinflamatoria es tisular directa, con disminución de la permeabilidad. capilar.. En. la. acción. antiinflamatoria. del. IBUPROFENO, como sus similares antiinflamatorios no esteroides, intervienen esencialmente las prostaglandinas, pues es capaz de inhibir in vitro e in vivo la biosíntesis de las prostaglandinas PGE2 , PGF2,. (las más importantes en la inflamación) y también las. prostaglandinas PGD2, PGE1, PGI2, lo que se debe a la inhibición de la enzima ciclooxigenasa o prostaglandinosintetasa. Dicha inhibición. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. se realiza en los focos de inflamación y es el mecanismo esencial de la acción antiinflamatoria de los antiinflamatorios no esteroides. Farmacocinética:. IC A. Vía (Oral): Su biodisponibilidad es del 80%. Es absorbido rápidamente (Tmax=1 2 h, 30 min para el arginato). Los alimentos. M. retrasan la absorción oral. El grado de unión a proteínas plasmáticas es. UI. del 90 99%. Es ampliamente metabolizado en el hígado, siendo eliminado mayoritariamente con la orina, un 90% en forma de. Q. metabolitos inactivos conjugados con ácido glucurónico y un 10% en. BI O. forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 2 h.. Y. Los productos a validar de acuerdo al presente protocolo de validación. AC IA. se presentan bajo la especialidad farmacéutica de Ibuprofeno 100 mg / 5mL suspensión, cuya composición declarada por cada 100 mL del. FA RM. producto es:. Ibuprofeno……........................................................................... 2,00 g. DE. Excipientes.................................................................................. ...c.s.p.. BI. BL. IO. TE. CA. 5.2.3.1. FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA POR UNIDAD DE DOSIS Tabla N° 02: Fórmula por Unidad de Dosis UM. Cantidad en 100 mL. Ibuprofeno. mg. 2000,000. Benzoato de soidio. mg. 100,000. Sacarosa. mg. Goma Xantana. mg. 400,000. Aspartamo. mg. 50,000. Acido Citrico. Mg. 57,500. Materia Prima. %. Función. Principio Activo 0,180 Conservador 3,600. 54000,000 94,261 Edulcorante 0,720 Espesante 0,090 Edulcorante Regulador de 0,104 pH. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. mg. 10,000. 0,018 Colorante. Esencia de Fresa. mg. 400,000. 0,720 Aromatizante. Celulosa Microcristalina Polyoxil 40 aceite hidrogenado de castor Agua Purificada. mg. 400,000. 0,720 Espesante. mg. 100,000. 0,180 Emulsificante. mL. 3,000. IC A. Colorante rojo FDC N°40. M. 0,005 Vehiculo. UI. 5.2.3.2. FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA POR LOTE. Q. ESTANDAR. BI O. Tabla N° 03: Fórmula por Lote Estándar CANTIDA D (kg) 242001I04 Ibuprofeno (1) 40,800 241001A02 Azúcar Blanca 1080,000 241001A15 Acido Cítrico 1,350 241001A25 Agua Purificada (2) 1246,800 241001B02 Benzoato de Sodio 2,000 241001C38 Colorante rojo FDC N° 40 0,200 241001E22 Aspartame 1,000 241001E23 Esencia Fresa Marva 502-223/A 8,000 242001A28 Avicel RC 591 8,000 242001C25 Cremophor RH-40 2,000 (1) S 242001G04 Goma Xantana 8,000 e 2398,150 (3)TOTAL 251011P37 Placa Filtrante BECO CO-01S 7,000 U a justa según potencia del principio activo. (2) Para el agua purificada se considero equivalente 1 L = 1 kg. (3) Cálculo en base a densidad: 1,990 g/mL. MATERIA PRIMA. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. Y. CÓDIGO. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.2.3.3.. MATERIAL DE ENVASADO POR LOTE ESTÁNDAR (2000 L) Tabla N° 04: Materiales de Envasado. IC A. IBUPROFENO 100mg/5mL Suspensión. MATERIA ENVASADO. CANTIDAD (UN). BI O. Q. CÓDIGO. UI. M. Presentación de 30 mL. 251002F88 FCO POLIPROPILENO 63 ML T/PLAST. TAPA PLAST DLOOK BLAN C/LOGO FCO PLAS T/360° B28. 65 146,000. Y. 251002T83. 65 146,000. AC IA. Presentación de 60 mL. MATERIA ENVASADO. CANTIDAD (UN). FA RM. CÓDIGO. 251002F88 FCO POLIPROPILENO 63 ML T/PLAST. 32 786,000. TAPA PLAST DLOOK BLAN C/LOGO FCO PLAS T/360° B28. 32 786,000. DE. 251002T83. CA. 5.3. ELEMENTOS DEL PROCESO - CALIFICACIÓN. TE. 5.3.1. MATERIA PRIMA. BL. IO. Las materias primas son adquiridas de proveedores calificados. (Ver. BI. CÓDIGO. tabla N° 05) Tabla N° 05: Materias Primas - Proveedores MATERIA PRIMA. PROVEEDORES. 241001A02 Azúcar Blanca. WENDA INTERNATIONAL SUCDEN. 241001A15 Acido Cítrico.. E&M. 241001A25 Agua Purificada.. -------. 242001I04. Ibuprofeno. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FARMA INTERNATIONAL. 241001B02 Benzoato de Sodio 241001C38 Colorante rojo FDC N° 40. MONTANA. 241001E22 Aspartame. CLARIANT MARVA. IC A. 241001E23 Esencia Fresa Marva 502-223/A. QUIMICA SUIZA RLC REPRESENTACIONES. M. 242001A28 Avicel RC 591. UI. 242001C25 Cremophor RH-40 242001G04 Goma Xantana. E&M. MICROFILTRACION. BI O. Q. 251011P37 Placa Filtrante BECO CO-01S. 5.3.2. MATERIAL DE ENVASE. (Ver tabla N° 06). AC IA. Y. Los materiales de envase se adquieren de proveedores calificados.. FA RM. Tabla N° 06: Materiales de Envase – Proveedores.. IBUPROFENO 100mg/5mL Suspensión. DE. Presentación de 30 mL. MATERIA ENVASADO. PROVEEDO R. CA. CÓDIGO. TE. 251002F88 FCO POLIPROPILENO 63 ML T/PLAST. BI. BL. IO. 251002T83. CÓDIGO. TAPA PLAST DLOOK BLAN C/LOGO FCO PLAS T/360° B28 Presentación de 60 mL. MATERIA ENVASADO. 251002F88 FCO POLIPROPILENO 63 ML T/PLAST 251002T83. CARLOS KOCH ALUSUD PERU S.A.. TAPA PLAST DLOOK BLAN C/LOGO FCO PLAS T/360° B28. PROVEEDOR CARLOS KOCH ALUSUD PERU S.A.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.3.3. EQUIPOS E INSTRUMENTOS La sección de Líquidos No estériles cuenta con equipos calificados (Ver tabla N° 07) y controlados anualmente de acuerdo a un Programa. IC A. de Mantenimiento Preventivo. Así mismo los instrumentos utilizados en la sección, se encuentran debidamente calibrados para garantizar la. M. fiabilidad de los resultados obtenidos, (Ver tabla N° 08).. UI. Las características de los equipos e instrumentos se especifican en los. Q. protocolos de calificación que se hacen referencia en las tablas.. NOMBRE DEL EQUIPO Y. CÓDIGO. Y. MARCA. BI O. Tabla N°07: Lista de Equipos. 241. AC IA. Reactor N°01 (2000 L) Reactor N° 02 (2000 L). 44. Tanque de acero inoxidable 1300 L. 245. FA RM. Tanque de acero inoxidable 200L ( Aux. 05 , Aux. 06) Molino coloidal PUC. 240 231. Envasadora Zanassi. 235. Bomba Neumática de trasvase. 997. Torquímetro. 878. DE. Porta Filtro “Pilot A-20 Z. 238 / 239. Faja Transportadora. 157/230. IO. TE. CA. Mesa rotativa N°1/ N°2. BL. OPERACIÓN. BI. 991 / 992. VERIFICACIÓN MATERIA PRIMA VERIFICACIÓN PESOS. Tabla N° 08: Lista de Instrumentos NOMBRE DEL INSTRUMENTO Balanza –. MARCA. Mettler. Fabricación Balanza –. Mettler. Envasado. MODE. CÓDIG. LO. O. SB 32 000 PM – 2000. CAPACIDAD. 461. 25,000 kg. 468. 2000,00 g. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Termómetro. UEI. Digital. PDT-. TDILNE-. 550. 01. 25oC – 100oC. IC A. CONTROL TEMPERATURA GRANEL ENVASADO. 5.3.4. PERSONAL. M. El personal de la Sección de Líquidos No Estériles se encuentra. UI. Calificado y tiene la experiencia necesaria para desempeñarse. Q. satisfactoriamente en sus funciones de acuerdo a su puesto de trabajo,. BI O. se cuenta con un programa de capacitación mensual que consiste en exposición de temas relacionados a las BPM y evaluaciones periódicas, las cuales se encuentran debidamente documentadas y. Y. archivadas por la Oficina del Dpto. de Producción. (Ver tabla N° 09).. AC IA. La organización de la Sección de Líquidos No Estériles se detalla a. Jefe de Dpto. de Producción. Jefe de Sección de Líquidos No Estériles. CA. DE. FA RM. continuación en el diagrama siguiente:. TE. Asistente de Jefatura Sección Líquidos No Estériles. BI. BL. IO. Supervisor de Sección de Líquidos No Estériles. Técnico de Fabricación Líquidos No Estériles. Técnico de Envasado Líquidos No Estériles. Auxiliar de Fabricación Líquidos No Estériles. Auxiliar de Envasado Líquidos No Estériles. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 09: Relación del Personal Calificado de la sección LNE. AUXILIAR DE FABRICACION. 04 AÑOS. TECNICO DE ENVASADO. 10 AÑOS. TECNICO DE ENVASADO. 8 AÑOS. AUXILIAR DE ENVASADO. 5 AÑOS. AUXILIAR DE ENVASADO. 5.3.5. AMBIENTES:. M. 5 AÑOS. BI O. Y. 10 AÑOS. Q. 10 AÑOS. SUPERVISOR GENERAL RECEPCIÓN MATERIAL ENVASADO TECNICO DE FABRICACION. IC A. JEFE DE DEPARTAMENTO. AC IA. 25 AÑOS. CARGO. UI. TIEMPO EN EL CARGO (AÑOS) 16 AÑOS. FA RM. Tabla N° 10: Ambientes de la Sección de Líquidos No Estériles AMBIENTES. ÁREA. Esclusa. Fabricación. Esclusa Ingreso. CA. DE. Fabricación de Líquidos No Estériles.. BI. BL. IO. TE. Envasado. Esclusa de Ingreso Pre Sala de Envasado (Lavado de Frascos) Envasado LNE Almacén Material de Envasado Almacén de Equipos Limpios. La distribución y flujo de las áreas se identifican en el anexo No 5, “Planos de la Sección LNE y el anexo No 6, Flujos de la Sección de Líquidos No Estériles”. Todos los ambientes se encuentran debidamente Calificados, los controles realizados son los siguientes:. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.3.5.1.. Controles Físicos Los ambientes de fabricación y envasado se encuentran debidamente controlados según el programa de Control de. IC A. Ambientes realizado por la Sección de Instrumentación de Aseguramiento de la Calidad, comprende los controles de. M. Renovaciones de aire según SP.06.01.02.34.01 “Control de. UI. Renovación de Aire”; monitoreo de partículas según. Q. SP.06.01.02.35.01 “Monitoreo de Partículas en Secciones. BI O. Clasificadas” Control de Manómetros Diferenciales según SP.06.01.02.10.01 “Control y Calibración de Manómetros Diferenciales. en. las. Secciones. Climatizados”.. La. Ambientales de Líquidos No. AC IA. cuadro de Condiciones. Y. clasificación de los ambientes de la sección se indica en el. Estériles. Ver Anexo N° 7.1 “Clasificación de Ambientes Sección Líquidos No Estériles”. Control Microbiológico. FA RM. 5.3.5.2.. Los ambientes de fabricación y envasado son controlados microbiológicamente en condiciones operativas y no operativas, en estos controles se realiza recuento microbiano. DE. en aire y superficie para el caso de ambiente no operativo. BI. BL. IO. TE. CA. (realizado después de limpieza categoría 1), en el caso de los controles microbiológicos en condiciones operativas se incluye controles realizados a los auxiliares de producción (hisopado de manos y uniforme de trabajo), según SP.06.02.06.06.11 “Controles Ambientales De Áreas No Estériles: Aire Y Superficie”. Se hace referencia a los Programa de Microbiología PG.06.02.06.01.02 Programa Controles de Ambientes y Superficie: Área Operativa y PG.06.02.06.02.02 Programa Controles de Ambientes y Superficie: Área No Operativa. Ver Anexo N° 7.2 “Programas Controles de Microbiología. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de Ambientes y Superficie de los Ambientes Sección Líquidos No Estériles”. 5.3.6. SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO.. IC A. Conjunto de elementos que participan en el desarrollo del proceso de fabricación y envasado de Líquidos No estériles, están integrados por. UI. M. los siguientes sistemas:. Q. • Agua purificada: Previamente hervida, es empleada como insumo. BI O. en la fabricación de formas líquidas orales y en la etapa de “Enjuague” del proceso de limpieza, posterior a la eliminación de detergentes y residuos removidos preliminarmente con agua. Y. potable.. AC IA. El Sistema de Tratamiento de Agua Purificada, se inicia con la captación de agua potable, esta es sometida a filtración a través de un equipo conformado por un filtro de cuarzo donde son retenidas. FA RM. partículas groseras y el clorinador. Luego pasa por el equipo Aquapur (intercambio iónico), el cual posee una resina catiónica y otra aniónica que retiene los iones del agua y una resina mixta que afina la pureza. Finalmente pasa por filtro UV y un filtro de 0,45. DE. micras obteniendo agua purificada grado farmacéutico el cual se almacenará en un tanque de acero inoxidable para ser distribuido. CA. en una línea de acero inoxidable que pasa por UV y filtro de 0,22. BI. BL. IO. TE. micras.. • Energía eléctrica. Suministro de energía a través de conexiones trifásicas, indispensable para el funcionamiento de los equipos. • Vapor. Fuente de energía calorífica indirecta (a través de la chaqueta de los reactores) para el calentamiento indirecto de agua purificada y soluciones / suspensiones. • Aire comprimido. Es empleado para el funcionamiento de la bomba de trasvase, este no tiene contacto directo con el producto.. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.3.7. DOCUMENTACIÓN TÉCNICA 5.3.7.1.. PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS ESTANDAR La Sección de Líquidos No estériles cuenta con una serie de. IC A. Procedimientos estandarizados de alcance general y específico, los cuales sustentan el desarrollo y ejecución de. M. todos los procesos involucrados directa e indirectamente a. UI. la sección, Ver anexo N° 8, “Lista de SOP Relacionados a. 5.3.7.2.. BI O. Q. la Validación de los Procesos de Fabricación y Envasado”.. INSTRUCTIVOS DE TRABAJO. La Sección de Líquidos No estériles cuenta con una serie de. Y. Instructivos de trabajo, los cuales describen y sustentan el. AC IA. desarrollo de las actividades y procesos específicos del área, Ver anexo N° 9, “Lista de Instructivos Relacionados a la. 5.3.7.3.. FA RM. Validación de los Procesos de Fabricación y Envasado”.. GUIAS DE FABRICACIÓN Y ENVASADO. La Sección de Líquidos No estériles cuenta con el soporte documentario requerido para los procesos de fabricación y. DE. envasado de cada uno de los productos que se manufacturan en el área. El desarrollo de dichos procesos son reflejados. BI. BL. IO. TE. CA. en las Guías de Fabricación y Envasado, respectivamente.. CODIGO. TITULO. GF.06.07.02.03.09.01 Ibuprofeno 100 mg / 5mL Suspensión Ibuprofeno 100 mg Suspensión x 30 mL GE.06.07.02.06.02.01 MM Ibuprofeno 100 mg Suspensión x 30 mL GE.06.07.02.67.01.01 MM Exp GE.06.07.02.03.02.01 Ibuprofeno 100 mg Suspensión x 60 mL Ibuprofeno 100 mg Suspensión x 60 mL GE.06.07.02.94.01.01 Bgli. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6. PLAN DE TRABAJO El proceso de validación descrito en el presente protocolo consta de una serie de etapas y actividades las cuales se encuentran debidamente programadas, para poder. IC A. cumplir con el objetivo de la validación, el mismo que será modificado cada vez que. se realice una revalidación. El programa está establecido en periodos mensuales y. UI. M. divido en 3 fases. Cada fase comprende las siguientes actividades:. •. Revisión del Protocolo de Validación.. •. Aprobación del Protocolo de Validación.. BI O. Elaboración del Protocolo de Validación.. Y. •. Q. FASE 1, Fase de elaboración de documentos. •. AC IA. FASE 2, Prueba de Homogeneidad – Primer Lote. Coordinaciones del Equipo de Validación para ejecución del protocolo.. Ejecución del Primer Lote de Validación.. •. Recopilación de datos del proceso del Primer Lote de Validación.. •. Análisis estadísticos e interpretación de los resultados del Primer Lote de Validación.. Elaboración del reporte Preliminar de validación, (cálculos y formulas. DE. •. FA RM. •. aplicadas), evaluación de resultados y conclusiones.. CA. FASE 3, Prueba de Reproducibilidad – Segundo y Tercer Lote Ejecución del Segundo Lote de Validación.. •. Ejecución del Tercer Lote de Validación.. •. Recopilación de datos del proceso del Segundo y Tercer Lote de. IO. TE. •. Validación.. BI. BL. • •. Análisis estadísticos e interpretación de los resultados del Segundo y Tercer Lote de Validación. Elaboración del reporte final de Validación, (cálculos y formulas aplicadas), evaluación de resultados y conclusiones.. •. Revisión del reporte final de validación.. •. Dictamen.. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7. VALORACIÓN DE LOS RIESGOS 7.1. IDENTIFICACIÓN Y ANÁLISIS DE RIESGOS. IC A. Consiste en la identificación de los riesgos que podrían presentarse en el proceso, originando una desviación en el mismo y alterando así la condición. M. de su estado validado.. UI. La identificación de los riesgos esta orientada a todos los elementos que participan en el proceso: personal, procedimientos, equipos, medio ambiente,. Q. instrumentos de medición, etc.; por lo tanto, implica el análisis de cada uno. BI O. de ellos. 7.2. EVALUACIÓN DEL RIESGO. Y. Una vez identificados todos los riesgos relacionados al proceso, se procederá. AC IA. a su evaluación. La evaluación de los riesgos está orientada a determinar cuales son los más significativos; y por lo tanto establecer una adecuada medida de control para evitar que se conviertan en no conformidades.. FA RM. La evaluación del riesgo está determinada por la combinación de 03 variables: Impacto, Ocurrencia y Grado de detección. 7.2.1 IMPACTO: Está referido a la gravedad ó severidad del incidente,. DE. en caso éste se presente.. 7.2.2 OCURRENCIA: Indica la frecuencia o probabilidad con la que. CA. sucede el incidente referido al proceso.. BI. BL. IO. TE. 7.2.3 DETECCIÓN: Indica el nivel de percepción y control del incidente dentro de un proceso determinado. Para evaluar los riesgos de un proceso se debe elaborar una escala de calificación en función a las variables descritas anteriormente. La escala de puntaje establecida para la presente validación es de 1 a 5 (para cada variable), dicha escala se detalla en el anexo N° 11 “Escala de Evaluación del Riesgo (LNE)”. Para poder determinar la criticidad del riesgo es preciso hallar el “Número de Prioridad del Riesgo” (RPN), dicho valor se calcula aplicando la siguiente fórmula: 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RPN = I x O x D De acuerdo a la fórmula descrita y a la escala de calificación (1- 5),. IC A. se determinan los rangos de acción:. Valores de. Riesgo. RPN. Acciones a tomar. Q. Nivel de. UI. M. Tabla N° 11: Niveles de riesgo (Límites de acción). Alto. BI O. Se detiene el proceso hasta que se 125 – 77. tomen acciones preventivas para. Y. mitigar el riesgo. El proceso no se detiene, sin. 76 – 39. embargo se deben tomar acciones. AC IA. Medio. preventivas para mitigar el riesgo.. 38 – 1. FA RM. Bajo. No implica tomar acciones para mitigar el riesgo. Una vez realizada la calificación, se procederá a calcular los. DE. valores de R.P.N. para cada caso. De acuerdo al R.P.N. calculado para cada caso, determinar cuales. CA. se encuentran catalogados como riesgo medio o alto según la tabla. de mitigar el riesgo. Ver Anexo N° 4, “Análisis De Riesgo Para La Fabricación Y Envasado Ibuprofeno Suspensión 2000 L”.. BL. IO. TE. N° 11 y establecer las acciones preventivas correspondientes, a fin. 8. MÉTODO DE VALIDACIÓN. BI. Se aplica validación concurrente que evidencie en forma documentada que el proceso cumple con los criterios establecidos. Se requiere monitorear cada etapa indicada de la guía de fabricación y envasado para asegurar que el producto granel (bulk) y el producto envasado cumplen con los criterios de aceptación. El. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. monitoreo de las variables críticas demostrarán que el proceso se encuentra bajo control. La conformidad de la homogeneidad y reproducibilidad de la validación se. IC A. determina solo con los resultados conformes de la evaluación de dosaje del principio activo, existen pruebas adicionales en la validación donde se evalúan las. UI. M. variables del proceso de envasado las cuales si es necesario puede mejorarse.. Estrategia de Validación. Q. Se validará el proceso de fabricación y envasado de 3 lotes consecutivos de 2000 L.. BI O. Los resultados deben cumplir los criterios de aceptación establecidos para ser conformes y así considerar que el procedimiento de fabricación y envasado del. Y. producto Ibuprofeno 100 mg / 5mL Suspensión sea considerado como validado. Se. de la fabricación para los tres lotes.. FA RM. 8.1. Homogeneidad de la Mezcla:. AC IA. determinará la homogeneidad de la mezcla en el primer lote y la Reproducibilidad. Se llevará acabo solo en el primer lote durante el proceso de fabricación y envasado; el análisis de los datos se hace por evaluación estadística para la variable dosaje.. DE. Sólo en el primer lote se tomará mayor número de muestras por punto de muestreo (Inicio, Medio, Final), tanto en fabricación como en envasado.. CA. La cantidad de muestra obtenida es para tener el mínimo número de datos a evaluar estadísticamente.. TE. La herramienta estadística a utilizar nos permite evaluar la homogeneidad de la varianza la cual nos define si la fabricación y envasado del producto es. BI. BL. IO. homogéneo.. 8.1.1. Fabricación La homogeneidad de la fabricación (mezcla final) se demostrará en el primer lote, el muestreo se realiza durante la trasvase del granel al tanque de almacenamiento, para lo cual se analiza 21 muestras divididas en 3 niveles; 7 muestras en el inicio, 7 en el medio y 7 en el final. Con la 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. evaluación de los resultados y la conformidad de los criterios de aceptación se procede al envasado. Ver Anexo 13.1 “Esquema de Muestreo en Fabricación - Homogeneidad de Varianza en Primer Lote”. IC A. 8.1.2. Envasado,. M. El tiempo del proceso de envasado se divide de tal manera que se. Q. se aplica para cada sistema de envasado en frascos.. UI. tomarán 9 muestras en total, 3 de Inicio, 3 Medio y 3 Final. Este proceso. BI O. Para el envasado de frascos (30 mL y 60 mL) se considera como un solo envasado, tomando muestras de 30 mL y determinando la frecuencia de muestreo por dosificación de 30 mL, durante el tiempo del proceso de. AC IA. Y. envasado.. 8.2. Reproducibilidad. Con información evaluada en el primer lote y con la conformidad de éste, se. FA RM. emite y aprueba el reporte y se procede a la fabricación del segundo y tercer lote para determinar la reproducibilidad en estos; durante el proceso de fabricación y envasado; luego estos datos se contrastan con el primer lote para determinar la reproducibilidad en los tres lotes y se emite un reporte final.. DE. 8.2.1. Fabricación,. La reproducibilidad de la fabricación se demostrará en la evaluación de. CA. los 3 lotes, para lo cual se analiza 5 muestras en total divididas en 3. TE. niveles (2 Inicio, 2 Medio y 1 Final) del 2do y 3er lote. Ver Anexo 6.. BI. BL. IO. 8.2.2. Envasado, El tiempo de envasado se divide de tal manera que se tomarán 5 muestras en total divididas en 3 niveles (2 inicio, 2 medio y 1 final) para el 2do y 3er lote. Ver Anexo 7 En el caso de envasado de frascos de 30 mL y 60 mL, se considera como un solo envasado, tomando muestras de 30 mL y determinando la frecuencia de muestreo por dosificación de 30 mL, durante el tiempo del proceso de envasado. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.