Validación concurrente del proceso de fabricación de metformina 850mg tabletas
50
0
0
Texto completo
(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA A DIOS:. IC A. Nuestro padre, por su infinito amor, bondad, dándome una. UI M. familia maravillosa.. AC. IA. Y. BI. O. Q. Por darme la sabiduría y la capacidad para superar los impedimentos para finalizar este trabajo de investigación. Por estar presente en los momentos de alegría y dificultad. Y por la buena salud.. CA. DE. FA. RM. ¡Por todas lo que tengo, me dio y lo que no me dio!. BI BL. IO. TE. Gracias.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis Padres: Nelva y José Por brindarme todo su apoyo y enseñanza en esta linda etapa de mi vida, Por todo sus esfuerzos entregados, por su. UI M. IC A. gran amor a sus hijos.. BI. O. Q. Gracias.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. Los amo.. A mis Hermanos: Aleyda Y Edwin. Por sus grandes enseñanzas, consejos, compartir, Su ejemplo a seguir, siempre juntos y unidos. Los amo.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(4) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. O. Q. UI M. A nuestra Alma Mater:. IA. Y. BI. Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de. RM. AC. Trujillo, por brindarme los conocimientos y mi formación profesional,. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. gracias maestros y todo personal humano de nuestra querida facultad.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. IC A. Un agradecimiento de especial consideración a la Doctora:. UI M. Q.F. GONZALEZ BLAS MARÍA VIRGINIA. BI. O. Q. Por su desinteresado apoyo, orientación, y acertado asesoramiento para el. Muchas gracias.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. desarrollo y culminación del presente informe. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Dando cumplimiento a lo establecido por reglamentos de trabajos de investigación de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,. UI M. de Investigación intitulado:. IC A. someto a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente informe. Q. “VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE. IA. Y. BI. O. METFORMINA 850 mg TABLETAS”. AC. Es propicia la oportunidad para evidenciar el más sincero reconocimiento a. RM. nuestra Alma Mater y toda su plana docente que con su capacidad, buena voluntad. FA. y enseñanzas que se imparten día a día contribuyen positivamente a nuestra. CA. DE. formación profesional.. presente trabajo.. BI BL. IO. TE. Señores miembros del Jurado dejamos a vuestra consideración la calificación del. El Autor. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI M. IC A. JURADO CALIFICADOR. ………………………………………….. BI. FA. RM. AC. IA. Y. PRESIDENTE. O. Q. Mg. Q.F SEGUNDO MANUEL MIRANDA LEYVA. DE. …………………………………….. CA. QF. FRIZZI JUDITH GANOZA GAZCO. Mg. Q.F GONZALEZ BLAS MARÍA VIRGINIA. ASESORA. BI BL. IO. TE. MIEMBRO. …..…………………………………….. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE Pg. 01. PROBLEMA. 05. OBJETIVOS. 06. MATERIAL Y METODO. IC A. II.. INTRODUCCION. UI M. I.. 07. O. Q. MATERIAL. 09. 20. RESULTADOS. IV.. DISCUSION. DE. CA. CONCLUSIONES. 21. 25. 31. VII.. VIII.. RECOMENDACIONES. BI BL. VI.. IO. TE. V.. FA. III.. RM. AC. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. IA. Y. BI. MÉTODO. 31. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 32. ANEXOS. 36. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN La presente investigación tuvo como objetivo validar en forma concurrente el proceso de fabricación de tabletas de Metformina 850 mg, realizar ensayos de humedad, aspecto, densidad aparente, densidad por asentamiento, índice de hausner y compresibilidad, durante la fase de mezcla; ensayos de aspecto, friabilidad, dureza, peso, peso promedio, y desintegración, durante la fase de. IC A. compresión. Se evaluó 3 lotes de 300 000 unidades cada uno, en cada lote se. UI M. realizó controles en la fase de mezcla y compresión para lo cual se consideró. Q. la validación del proceso de manufactura de Metformina 850 mg tabletas;. BI. O. obteniéndose como resultado en los controles en la fase de mezcla, un. IA. Y. aspecto conforme, humedad 2.57 %, densidad aparente 0.640 g/mL, buena. AC. fluidez con respecto al índice de compresibilidad y de hausner; en los. RM. controles de la fase de compresión el aspecto fue conforme, las dimensiones. FA. fueron en promedio 19.1 mm de diámetro y 7.0 mm de espesor, con respecto. DE. al peso, el Cp y cpk promedio fue mayor a 1,33; cp 1,63 y cpk 1,50. La. CA. dureza promedio fue 22.17 kp, la friabilidad fue 0.34 %, la desintegración. IO. TE. fue 20 min y 56 s, el peso promedio fue 1010.48 mg. Se concluye que la. BI BL. validación concurrente permitió determinar que el proceso de fabricación de Metformina 850 mg tabletas, cumple con las especificaciones del protocolo de fabricación del laboratorio farmacéutico. Palabras clave: Validación, Metformina, tableta. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The objective of the present investigation was to concurrently validate the manufacturing process of Metformin 850 mg tablets, perform tests on humidity, appearance, bulk density, density per set, hausner index and compressibility, during the mixing phase; tests of appearance, friability,. IC A. hardness, weight, average weight, and disintegration, during the compression. UI M. phase. Three batches of 300,000 units each were evaluated, in each batch. Q. controls were made in the mixing and compression phase for which the. BI. O. validation of the manufacturing process of Metformin 850 mg tablets was. Y. considered; obtaining as a result in the controls in the mixing phase, a. AC. IA. conformable appearance, humidity 2.57%, bulk density 0.640 g / mL, good. RM. fluidity with respect to the compressibility and hausner index; in the controls. FA. of the compression phase, the appearance was conformed, the dimensions. DE. were on average 19.1 mm in diameter and 7.0 mm in thickness, with respect. CA. to weight, the average Cp and cpk was greater than 1.33; cp 1.63 and cpk. TE. 1.50. The average hardness was 22.17 kp, the friability was 0.34%, the. BI BL. IO. disintegration was 20 min and 56 s, the average weight was 1010.48 mg. It is concluded that the concurrent validation allowed to determine that the manufacturing process of Metformin 850 mg tablets, meets the specifications of the manufacturing protocol of the pharmaceutical laboratory. Keywords: Validation, Metformin, tablet. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. Para cualquier empresa es de suma importancia contar con sistemas que demuestren que el producto o servicio final es de calidad. Esto toma una relevancia aún mayor en la industria farmacéutica, en donde un medicamento que no cuente con los estándares de calidad adecuados pudiese tener. IC A. consecuencias que perjudiquen al paciente1.. UI M. Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que. O. Q. cada una de las etapas de la producción se realiza de forma adecuada y. Y. BI. cumpliendo aquellos parámetros de calidad que se han establecido. IA. previamente. Para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma. RM. AC. continuada, es necesario que su calidad sea constante; este objetivo sólo se. FA. alcanza cuando las especificaciones que se aplican están basadas. DE. en procedimientos validados y por lo tanto, permiten comparar resultados de. CA. lotes de reciente fabricación con aquellos que fueron utilizados. BI BL. IO. TE. para ensayos farmacológicos y toxicológicos 2,3.. La calidad de un producto farmacéutico debe estar completamente probada, esto para cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobre todo por brindar un producto verdaderamente eficaz a la población; por ello, la industria farmacéutica se ha preocupado de implementar metodologías para garantizarla. Es así, como la Validación se hace indispensable para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos2.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La OMS defiende a la validación como el acto documentado de probar que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce realmente a los resultados esperados4.. Según López (2000); la validación es, por lo tanto, un procedimiento claramente diseñado para establecer en forma documentada que un sistema,. IC A. equipo, proceso de producción o metodología analítica de control de un. UI M. producto cumple con los parámetros de calidad especificados1.. O. Q. El hecho de contar con los procesos validados no sólo significa para una. Y. BI. industria farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar. IA. su efectividad para entrar y mantenerse en el exigente mercado farmacéutico,. RM. AC. sino también significa un valioso ahorro en tiempo y dinero, ya que se. FA. minimizan los riesgos de perder lotes de producción por errores generados. CA. DE. durante el transcurso de la fabricación5.. TE. Una Validación de Procesos se lleva a cabo en base a protocolos de. BI BL. IO. validación, la información debe ser recolectada, analizada y revisada frente a criterios de aceptación definidos previamente, y los resultados se vierten en informes de validación. Todo esto debe basarse en un plan maestro de validación; que es un plan de trabajo estructurado y detallado, que establece un programa de validación global para el proyecto completo, resumiendo el enfoque y la planificación que usará el laboratorio para completar validaciones y calificaciones6. La Validación de Procesos se enfoca en las etapas consideradas como críticas dentro de un proceso de fabricación, las cuales se identifican como. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. las fases de la manufactura que pueden tener un impacto frente a los atributos de calidad del producto final. Además, esta considera como un requisito previo a su aplicación, contar con las validaciones de metodologías analíticas, validaciones de metodologías de limpieza de equipos, calificaciones de equipos de fabricación, calificaciones de equipos de laboratorio empleados en los análisis de muestras recolectadas, calificaciones. UI M. IC A. de sistemas de apoyo crítico y calibraciones de instrumentos de medida7.. Q. Validar un proceso de fabricación, en teoría, debería realizarse sólo una vez. BI. O. para cualquier producto. Sin embargo, en la práctica, los procesos raramente. IA. Y. permanecen estáticos. Con frecuencia ocurren cambios en las materias. AC. primas, los equipos, los procedimientos, etc. Por lo tanto, un programa de re-. RM. validación es esencial para asegurar que cualquier variación que se haya. FA. realizado en el proceso, de manera intencional o no, no afecte negativamente. CA. DE. las características de calidad del producto resultante8, 9.. IO. TE. En el Perú el principal ente regulatorio es la DIGEMID, en su capítulo V,. BI BL. artículo del 11 al 14 del MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS; hace referencia a las validaciones de procesos, establece que validaciones de procesos constituye una parte esencial de las BPM y deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe prepararse y archivarse un reporte escrito que resuma los resultados y las conclusiones registrados. Los procesos y procedimientos se establecieron en base de un estudio de. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. validación y periódicamente deben ser revalidación para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo resultados deseados10.. Uno de los medicamentos muy utilizado en nuestro país en el tratamiento de diabetes mellitus tipo II, es la Metformina, que se formula como Clorhidrato. niveles. es. tan. efectiva. reduciendo. elevados de glucosa en sangre como las sulfonilureas, las. Q. los. Metformina 850 mg tableta. UI M. La. IC A. de metformina11.. de. muchos. otros. BI. O. tiazolidinedionas y la insulina. A diferencia. metformina. también. reduce. los. niveles de LDL y. AC. La. IA. Y. antidiabéticos, por si sola, la metformina no produce hipoglucemia.. FA. RM. triglicéridos circulantes en la sangre y puede ayudar a perder peso11.. DE. El año 2009, la metformina era uno de dos antiglicemiantes orales de la lista. CA. modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud,. IO. TE. junto con la glibenclamida, y el único medicamento conocido capaz de. BI BL. prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes12.. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción de los comprimidos convencionales de metformina. Pese a ello, se recomienda que el fármaco se ingiera con las comidas. Por el contrario, los alimentos aumentan la extensión de la absorción de metformina en comprimidos de liberación retardada13.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El principal objetivo de cualquier empresa farmacéutica, es producir productos de calidad al mínimo coste posible. Para lograr este objetivo la filosofía de la validación es esencial, el de lograr demostrar la capacidad de proporcionar, de forma continuada y reproducible, productos homogéneos de acuerdo a especificaciones de calidad14. La industria farmacéutica utiliza materiales caros, instalaciones y equipos sofisticados y personal altamente. IC A. cualificado, haciendo imprescindible el uso eficiente de estos recursos para. UI M. la supervivencia de la compañía. El coste de los fallos de producto (rechazos,. Q. reprocesos, retiradas, reclamaciones) es una parte significativa del coste disponible para mejorar la. BI. O. directo de producción. Y es el único punto. AC. IA. Y. productividad y la competitividad en la industria del futuro.. FA. RM. En congruencia con lo expuesto, el problema planteado fue el siguiente:. DE. ¿La validación concurrente permite determinar que el proceso de fabricación. CA. de Metformina 850 mg tabletas, cumple con las especificaciones del. BI BL. IO. TE. protocolo de fabricación del laboratorio farmacéutico?. El objetivo General de este trabajo fue: Validar en forma concurrente el proceso de fabricación de Metformina 850 mg tabletas. Los objetivos específicos fueron:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Realizar ensayos de humedad, aspecto, densidad aparente, densidad por asentamiento, índice de hausner y compresibilidad, durante la fase de mezcla. Realizar ensayos de aspecto, friabilidad, dureza (expresados en Cp y Cpk), peso (expresados en Cp y Cpk), peso promedio, y. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. desintegración, durante la fase de compresión.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO15. A.- DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO O PROCESO. A.1.- Fórmula cuali-cuantitativas.. IC A. Se realizó 3 lotes consecutivos para la validación los cuales fueron. UI M. elegidos de manera aleatoria. El producto objetivo del estudio tuvo la. Q. formulación siguiente para un lote estándar de 300 000 unidades en la. Y. BI. O. instalaciones de un laboratorio farmacéutico en Lima – Pueblo libre.. RM. AC. IA. A.1.1.- Materias Primas del núcleo.. FA. COMPONENTES*. DE. Metformina Clorhidrato Almidón de Maíz Pregelatinizado. CA. Almidón de Maíz. TE. Polivinilpirrolidona k-30. BI BL. IO. Celulosa Microcristalina 101 Polietilenglicol 4000 Estearato de Magnesio Agua Purificada. * Las cantidades de cada uno de los componentes son confidenciales del laboratorio.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A.2.- Equipos A.2.1.- calificación y calibración de los equipos.. 197. MARCA / MODELO. Nº DE PROTOCOLO DE CALIFICACIÓN. VENCIMIENTO DE CALIBRACION. CALIFICACIÓN. Granulador Molino Granulador Secadora de Lecho Fluido. Supermixing Fitz Mill Alexanderwerk. PQ-119 PQ-122 PQ-121. 2020.06.09 2020.06.18 2020.02.24. Conforme Conforme Conforme. Glatt. PQ-197. 2020.05.12. Conforme. Granulador. 200 108. Mezcladora V Tableteadora. Marca: Frewitt Modelo: MG203 V500 Kg SG Marca: Legacy. PQ-123 PQ-200 PQ-108. 2020.09.03. Conforme. 2020.04.14 2020.04.10. Conforme Conforme. BI. O. Q. 123. IC A. 119 122 121. DESCRIPCIÓN. UI M. CÓDIGO INTERNO. AC. IA. Y. A.2.2.- Esquema de fabricación y controles de validación.. FA. RM. MEZCLA Y HUMECTACION. CA. DE. AMASADO/ GRANULACION. BI BL. IO. TE. SECADO. DESGRANULACION. MEZCLA Y LUBRICACION Controles en la fase de Mezcla y Lubricación. COMPRESION Controles en la fase de Compresión. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. B. MÉTODO DE VALIDACIÓN15 B.1 ESTUDIO DE PARÁMETROS. B.1.1. Granulado lubricado (MEZCLA) B.1.1.1 Aspecto Se tomó tres muestras de 100 g. cada una, del contenedor mezclador V500 (500 kg), en la fase de descarga inicial,. IC A. descarga media y descarga final; analizándose estas muestras. UI M. visualmente y se comparó frente a las especificaciones dadas. Q. para esta prueba, Granulado homogéneo de color blanco sin. Y. BI. O. partículas extrañas.. IA. B.1.1.2. Humedad. RM. AC. Se tomó tres muestras del contenedor mezclador en V500 (500. FA. kg) en la fase de descarga inicial, descarga media y descarga. DE. final; realizándose el análisis de la muestra utilizando la. CA. balanza de humedad OHAUS, a una temperatura de 80 °C por. TE. un tiempo de 30 min. Las muestras deberán cumplir con la. BI BL. IO. siguiente especificación 2,00 % - 3,50 %.. B.1.1.3. Densidad Aparente. Se tomó 3 muestras del contenedor: mezclador en V500 (500 kg), en la fase de descarga inicial, descarga media y descarga final; analizándose cada una de las muestras por el método de la probeta; este método consistió en introducir en una probeta calibrada y seca de 250 mL, aproximadamente 100 g de la mezcla de prueba, se procedió a nivelar el polvo,. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. cuidadosamente y sin compactar, tomándose la lectura del volumen aparente sin asentar y se calculó la densidad aparente en g por mL. B.1.1.4. Densidad por asentamiento, índice de compresibilidad e índice de hausner. IC A. Se tomó 3 muestras del contenedor: mezclador en V500 (500. UI M. kg), en la fase de descarga inicial, descarga media y descarga. Q. final; analizándose cada una de las muestras por el método de. BI. O. la probeta; este método consistió en introducir en una probeta. Y. calibrada y seca de 250 mL, aproximadamente 100 g de la. AC. IA. mezcla de prueba, se procedió a compactar el polvo en el. RM. equipo de densidad / TD1 / sotax; primero a 10 golpes por. FA. minuto, tomándose la lectura del volumen compactado luego. se. realizó. el. mismo. procedimiento. DE. obtenido,. CA. incrementando la cantidad de golpes por minuto ( 500 y 1250. BI BL. IO. TE. golpes) hasta obtener un volumen final ( estable) y calculándose la densidad por asentamiento en g por mL. Se tomó la lectura de la densidad aparente y densidad por asentamiento para calcular los índices de compresibilidad y de Hausner, de la siguiente manera:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Leyenda: Ic: Índice de compresibilidad DAs: Densidad por asentamiento DAp: Densidad aparente. Leyenda:. BI. O. Q. UI M. IC A. IH: Índice de hausner DAs: Densidad por asentamiento DAp: Densidad aparente. AC. IA. Fluidez. FA. RM. Excelente Buena Adecuada Aceptable Pobre Muy pobre Extremadamente pobre. Índice de Hausner 1,00 a 1,11 1,12 a 1,18 1,19 a 1,25 1,26 a 1,34 1,35 a 1,45 1,46 a 1,59 >1,60. IO. TE. CA. DE. Índice de compresibilidad (%) ≤ 10 11 a 15 16 a 20 21 a 25 26 a 31 32 a 37 >38. Y. Tabla: escala de fluidez (USP). BI BL. B.1.2. CONTROLES EN LA FASE DE COMPRESIÓN. B.1.2.1- Aspecto Se tomó 100 unidades de la máquina tableteadora en operación en dos tomas, estas deben cumplir con las especificaciones mencionadas. Observándose visualmente cada tableta y se anotó los defectos encontrados comparándolos frente a las especificaciones establecidas. Color: blanco. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Forma: Tabletas oblongas de color blanco, con ranura en una cara, sin ninguna inscripción en sus superficies.. Criterios de cumplimiento: D. críticos: Ninguna unidad defectuosa.. *. D. mayor I: Ninguna unidad defectuosa.. *. D. Mayor II: No más de 2,5% de unidades defectuosas.. *. D. Menor: No más de 7,0 % de unidades defectuosas.. Q. UI M. IC A. *. BI. O. Si no se cumplen las especificaciones para un mínimo de 100. IA. Y. tabletas, se repetirá el ensayo con 200 unidades más. Los. AC. porcentajes señalados no podrán exceder. No debe haber más de. RM. una unidad con defectos críticos ni más del 1,0% con defectos. DE. FA. mayores I; en estos casos se procederá a revisar todo el lote.. CA. La clasificación de defectos en las tabletas durante el proceso de. TE. manufactura es:. BI BL. IO. Defectos críticos:. *. Evidencia. de. partículas. metálicas. y/o. sustancias. consideradas tóxicas (grasas, colorantes extraños a la fórmula, etc).. *. Evidencia de presencia de material extraño que afecte la pureza, seguridad y potencia del producto.. *. Tabletas con manchas o marcas en la superficie mayores de 1 mm.. Defectos mayores I.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. *. Tabletas rotas, laminadas, partidas, con puntos negros (de aproximadamente 0,5 mm – 1,0 mm), tabletas muy frágiles.. Defectos mayores II. *. Tabletas con bordes irregulares, superficie ligeramente agrietado, porosa, raspada. Tabletas con marcas, manchadas, moteadas, puntos negros. IC A. *. UI M. o con defectos significativos en su superficie (tamaño entre. Q. 0,3 mm y 0,5 mm). BI. O. Defectos menores.. Tabletas con manchas (puntos negros) menores de 0,3 mm.. *. Tabletas con bordes defectuosos apenas perceptibles.. RM. AC. IA. Y. *. FA. B.1.2.2- Dimensiones. DE. Se tomó 100 unidades de la máquina tableteadora en. CA. operación. Determinándose las dimensiones requeridas con. BI BL. IO. TE. un calibrador, las medidas deberán cumplir con las especificaciones mencionadas, registrar la dimensión máxima y mínima. Largo: 19,1mm y Espesor: 6,6 – 7, 6 mm.. B.1.2.3. Peso Durante el proceso de compresión, en la fase inicial, media y final; se muestreó de la maquina en operación 200 unidades por cada fase. Determinándose el peso unitario de cada tableta en una balanza analítica, se calculó el peso promedio de las 10 unidades, registrándose la información con una. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. gráfica. Con los resultados obtenidos se realizó un análisis estadístico de gráfica de control X – S, donde X representa el rango del subgrupo. Una gráfica S (desviación estándar) se usa generalmente en combinación con una gráfica X para controlar la variación dentro de un subgrupo. Debe cumplir con las siguientes especificaciones: peso. O. Q. UI M. IC A. teórico: 1012, 00 mg. + /- 5,0 % (982 mg – 1042,00 mg.). IA. Límite superior de control (LCS) Límite Central (LC). RM. AC. Tipo de Gráfica de Control. Y. BI. Los límites de control de la gráfica X-S se calcularon de la siguiente manera:. FA. Límite inferior de control (LCI). TE. CA. X. BI BL. IO. Valor continuo – rango R. Dónde:. LCS = LC =. + A3. LCI =. – A3. DE. Valor continuo – promedio. LCS = B4 LC = LCI = B3X. = Promedio de promedios de subgrupos. = Promedio de desviación estándar de Subgrupos. N= número de muestra (10). A3 = 0,975 B3 = 0,284 B4 = 1,716. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Después de determinar los gráficos de control se procedió a calcular el índice de Capacidad de proceso (Cp.) y el índice de habilidad del proceso (Cpk). El índice de capacidad de proceso (Cp.) se utilizó para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de las especificaciones.. UI M. IC A. La definición de Cp es la siguiente:. de. las. Q. El índice Cpk se utilizó para evaluar el centro del proceso dentro. Y. BI. O. especificaciones al mismo tiempo que la variación.. LEs + LEi – 2X LEs – LEi. DE. FA. Donde K =. RM. AC. IA. La definición de Cpk es la siguiente:. CA. LEs = especificación de límite superior =1042,00mg. TE. LEi = especificación de límite inferior =982mg. IO. = Promedio de promedios prácticos. BI BL. S = promedio de desviación estándar. La evaluación del proceso usando Cp es:. Cp. Evaluación. Cp, Cpk > 1,33. Buena. Pronóstico. La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1,33>C,Cpk > 1,0. Aceptable. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones Debe continuar el control del proceso.. 1,0 > Cp, Cpk. Inadecuado. Capacidad del. proceso. Inadecuado.. Debe hacerse mejoras.. IC A. B.1.2.4. Dureza. UI M. Durante el proceso de compresión (inicio, medio y final de proceso),. Q. se muestreó de la máquina en operación 100 unidades por cada fase.. BI. O. Se colocó una tableta en el durómetro, midiéndose la fuerza requerida. IA. Y. para romper las tabletas y se procedió con los 9 restantes del modo. AC. indicado, calculándose el promedio. Con los resultados obtenidos se. RM. realizó un análisis estadístico de gráfica de control X – S, donde X. FA. representa el rango del subgrupo. Una gráfica S se usa generalmente. DE. en combinación con una gráfica X para controlar la variación dentro. TE. CA. de un subgrupo. Las muestras deberán cumplir con las siguientes. BI BL. IO. especificaciones: 12,0-20,0 Kilopondios (kp). Los límites de control de la gráfica X-S se calcularon de la siguiente manera: Tipo de Gráfica de Control. Límite superior de control (LCS) Límite Central (LC) Límite inferior de control (LCI). Valor continuo – promedio X. LCS = LC =. + A3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. – A3. LCI = Valor continuo – rango R. LCS = B4 LC = LCI = B3X. Donde:. UI M. IC A. = Promedio de promedios de subgrupos. = Promedio de desviación estándar de Subgrupos N= número de muestra (10).. O. Q. A3 = 0,975. BI. B3 = 0,284. AC. IA. Y. B4 = 1,716. RM. Después de determinar los gráficos de control se procedió a calcular el índice de. DE. FA. Capacidad de proceso (Cp) y el índice de habilidad del proceso (Cpk). Utilizándose el. CA. índice de capacidad de proceso (Cp) para evaluar cuantitativamente si la variación del. BI BL. IO. TE. proceso se produce dentro de las especificaciones.. La definición de Cp es la siguiente:. El índice Cpk se utilizó para. evaluar el centro del proceso dentro de las. especificaciones al mismo tiempo que la variación. La definición de Cpk es la siguiente:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Donde K =. LEs + LEi – 2X LEs - LEi. LEs = especificación de límite superior = 20,0 Kp LEi = especificación de límite inferior =12,0 Kp = Promedio de promedios prácticos. Evaluación. Cp, Cpk > 1.33. Buena. Pronóstico. BI. O. Q. Cp. UI M. La evaluación del proceso usando Cp. es:. IC A. S = promedio de desviación estándar. Aceptable. DE. FA. RM. 1,33>C,Cpk > 1,0. AC. IA. Y. La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones.. Inadecuado. TE. CA. 1,0 > Cp, Cpk. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones Debe continuar el control del proceso.. Capacidad del proceso. Inadecuado.. Debe hacerse mejoras.. BI BL. IO. B.1.2.5- Friabilidad Durante el proceso de tableteado en la fase inicial, media y final; se. determinó la friabilidad de una muestra de 10 de tabletas a 25 RPM durante 4 minutos, registrándose lo datos, estos deben estar dentro del límite establecido según la USP vigente y especificado en el dosier del laboratorio, la pérdida de peso de las tabletas no deberá ser mayor de 1,00 %; si la pérdida de peso es mayor a 1,00 % la prueba se repite 2 veces más. El promedio de las tres determinaciones no deberá ser. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. mayor a 1,00 %. Para garantizar que los comprimidos soporten el estrés del recubrimiento. B.1.2.6- Desintegración Se realizó por el Método de desintegración según USP vigente y especificado en el dosier del laboratorio, la prueba consta de la. IC A. desintegración a 6 tabletas, se determinó el tiempo final de. UI M. desintegración. El promedio deberá estar en el rango de menor o igual. Q. a 30 minutos, si de un análisis de 6 tabletas 1 ó 2 no se desintegran se. BI. O. repite la prueba con 12 unidades. De las 18 tabletas ,16 tienen que. Y. haberse desintegrado para garantizar que las tabletas cumplan las. RM. FA. B.1.2.7- Peso promedio. AC. IA. especificaciones de desintegración de lote a lote.. DE. Durante el proceso de tableteado en la fase inicial, media y final; se. CA. tomó 20 unidades de las tabletas, pesándose cada una en la balanza. TE. analítica. El peso de cada tableta debe encontrarse dentro de los. BI BL. IO. parámetros establecidos. Peso promedio: 1012,00 mg + /- 3,0 % (961,40 mg – 1062,60 mg), para garantizar la dosificación del principio activo.. C- Análisis Estadístico. Los resultados obtenidos se procesaron estadísticamente utilizando medidas de tendencia central (media o promedio) y desviación estándar, mediante el programa Microsoft Office - Excel versión 2010.16 2.1. Ética en Investigación.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Toda la información utilizada en este estudio se conservó bajo los principios de máxima confiabilidad, el uso de la misma es únicamente. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. con fines científicos. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. CONTROLES EN LA FASE DE MEZCLA. CUADRO 1. Aspecto. 109645. Granulado homogéneo de color blanco, libre de partículas extrañas.. Medio de la mezcla Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. A. 109635. Inicio de la mezcla Conforme. Final de la mezcla Conforme. Aspecto de la mezcla Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. UI. 109215. Fase muestra (Resultados). M IC. Especificación. Q. Lote. BI. O. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de fabricación.. Especificación. 109635. DSVS. DE. 2,00 % - 3,50 %. TE CA. PROM. 2,70. 2,81. 2,73. % Final de humedad de la mezcla 2,75. 2,76. 2,54. 2,46. 2,59. 2,52. 2,28. 2,29. 2,36. FA. 109215. 109645. Fase muestra (Resultados %) Inicio de la Medio de la Final de la mezcla mezcla mezcla. RM. Lote. AC I. A. Y. CUADRO 2. Humedad. 2,57 0,00050. 0,00064. 0,00068. 0,00055. BI BL IO. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de fabricación.. CUADRO 3. Densidad aparente de la mezcla. LOTE 109215. Densidad aparente (g/mL) Fase muestra Inicio de la Medio de la Final de la mezcla mezcla mezcla. Densidad Final. 0,634. 0,622. 0,635. 0,630. 0,651. 0,644. 0,644. 0,643. 109645. 0,636. 0,651. 0,643. 0,648. PROM DSVS. 0,0105. 0,0029. 0,0072. 0,640 0,0069. 109635. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de fabricación.. CUADRO 4. Densidad por asentamiento, índice de compresibilidad e índice de hausner:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Lote 109215 109635 109645. Densidad por asentamiento (g/mL) 0,731 0,714 0,722 0,754 0,744 0,733 0,733 0,723 0,723. Fase de muestra Inicio de la muestra Medio de la muestra Final de la muestra Inicio de la muestra Medio de la muestra Final de la muestra Inicio de la muestra Medio de la muestra Final de la muestra. Índice de Compresibilidad (%) 13 13 12 14 13 12 13 11 11. Fluidez. 1,15 1,15 1,14 1,16 1,16 1,14 1,15 1,12 1,12. Buena Buena Buena Buena Buena Buena Buena Buena Buena. UI. M IC. A. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de fabricación.. Índice de Hausner. O. Q. CONTROLES EN LA FASE DE COMPRESIÓN. 109635 109645. A. Medio de la mezcla Conforme. Final de la mezcla Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. AC I. Tabletas oblongas de color blanco, con ranura en una cara, sin ninguna inscripción en sus superficies.. Inicio de la mezcla Conforme. RM. 109215. Fase muestra (Resultados). Y. Especificación. FA. Lote. BI. CUADRO 5. Aspecto. TE CA. DE. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. BI BL IO. CUADRO 6. Dimensiones. Lote. Especificación. 109215 109635 109645 109215 109635 109645. Fase muestra resultados (DIMENCIONES). Diámetro (mm) 19,1mm Espesor (mm) 6,6– 7, 6 mm. Inicio. Medio. Final. 19,1. 19,1. 19,1. 19,1 19,1. 19,1 19,1. 19,1. 7,0 7,0. 7,0 7,0. 7,0 7,0. 7,0. 7,0. 7,0. 19,1. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. CUADRO 7. Peso. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. X. LOTE. N. S. LES. LEI. K. Cp. Cpk. 109215. 1008,5. 10. 6,5. 1042,0. 982,0. 0,12. 1,55. 1,37. 109635. 1013,2. 10. 6,1. 1042,0. 982,0. 0,04. 1,64. 1,57. 109645. 1009,2. 10. 5,9. 1042,0. 982,0. 0,09. 1,70. 1,54. PROM. 1010,3. 10. 6,17. 1042,0. 982,0. 0,08. 1,63. 1,50. DSVS. 0,03. 0,00. 0,17. 0,00. 0,00. 0,01. 2,39. 2,37. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. M IC. X. A. Leyenda: : Promedio de promedios prácticos. UI. N: Número de muestra. Q. S: Promedio de desviación estándar. O. LES: Límite de especificación superior. BI. LEI: Límite de especificación inferior. A. AC I. Cpk: Índice de habilidad del proceso. Y. Cp: Índice de capacidad del proceso. RM. CUADRO 8. Dureza. X. N. FA. LOTE. LES. LEI. K. Cp. Cpk. 0,8. 20,0. 12,0. 1,65. 1,73. 1,52. 22,6. 109635. 20,9. 10. 0,7. 20,0. 12,0. 1,24. 1,97. 1,47. 109645. 23,0. 10. 0,8. 20,0. 12,0. 1,74. 1,63. 1,51. 22,17 0,513. 10 0,000. 0,8 0,265. 20,0. 12,0. 0.000. 0.000. 1,54 0,098. 1,78 0,663. 1,50 0,160. TE CA. DE. 109215. PROM DSVS. 10. S. BI BL IO. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. Leyenda:. X. : Promedio de promedios subgrupos. N: Número de muestra S: Promedio de desviación estándar LES: Límite de especificación superior LEI: Límite de especificación inferior Cp: Índice de capacidad del proceso Cpk: Índice de habilidad del proceso. CUADRO 9. Friabilidad. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FRIABILIDAD DE NUCLEOS Fase muestra resultados Lote. PORCENTAJE DE FRIABILIDAD. Especificación. 109215 109635 109645. Inicio. Medio. Final. 0,42 0,32 0,38. 0,26 0,29 0,30. 0,32 0,30 0,38. 0,029. 0,036. 0,030. ≤ 1%. PROM DSVS. M IC. A. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión. 0,33 0,30 0,38 0,34 0,032. CUADRO 10. Desintegración. UI. DESINTEGRACIÓN DE NUCLEOS. Especificación Medio. DESINTEGRACION FINAL. Final. Y. Inicio. BI. Lote. O. Q. Fase muestra resultados. 19 min 53 s 20 min 36 s 20 min 30 s. 20 min 13 s 21 min 31 s 20 min 24 s 20 min 56 s. RM. PROM. 20 min 27 s 19 min 39 s 21 min 45 s 22 min 12 s 20 min 06 s 20 min 36 s. A. ≤ 30 min.. AC I. 109215 109635 109645. FA. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. Lote. TE CA. Fase muestra. DE. CUADRO 11. Peso promedio. Especificación: 961,4 mg – 1062,6 mg /tab.. PROMEDIO. Valor Máximo. Valor Mínimo. 109215. 1003,926. 1015,94. 985,87. tableteado. 109635. 1010,559. 1021,23. 995,46. 109645. 1007,206. 1013,24. 991,30. Mitad del. 109215. 1008,330. 1023,89. 995,21. tableteado. 109635. 1013,669. 1025,08. 1000,54. 109645. 1007,503. 1024,53. 995,31. Final del. 109215. 1015,614. 1026,74. 1002,92. tableteado. 109635. 1017,025. 1029,19. 1004,97. 109645. 1013,148. 1021,34. 1004,98. 1010,48. 1022,48. 996,45. BI BL IO. Inicio del. PROMEDIO. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. IV.. DISCUSIÓN. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma continua, es necesario que su calidad sea constante y esto sólo lo proporciona los procesos de validación. No existe otra industria donde se controle la calidad de los productos, materia prima y procesos con tanta meticulosidad como en la industria farmacéutica. Las mediciones, en cuanto a la exactitud. M IC. A. y velocidad, deben cumplir con los más exigentes estándares de producción18.. Q. UI. En los resultados en la fase de mezcla de aspecto en el cuadro 1 se observa que el granulado. BI. O. cumple con la especificación según el dossier en los tres lotes; granulo homogéneo de color. Y. blanco a blanco amarillento sin partículas extrañas, existiendo una homogeneidad del color. AC I. A. en los 3 lotes validados; esto se debe que la limpieza de las distintas áreas ha sido una de. RM. las prioridades del laboratorio en los últimos años, por lo que se encuentra validadas. FA. generando una correcta limpieza evitando contaminación con el producto, así mismo es. DE. cierto que los operarios no han sido sometidos a parámetros objetivos para calificarlos o. TE CA. validarlos, pero la capacitación, la experiencia y la supervisión por parte del Químico. BI BL IO. Farmacéutico contribuyen a despreciar la variabilidad que aporta este factor7.. En procesos de secado por granulación, los valores de humedad juegan un rol importante, la granulación es una operación contraria a la división, que tiene como fin la aglomeración de sustancias finamente divididas o pulverizadas mediante la adición de un aglutinante disperso en un líquido. El resultado perseguido es la obtención de un granulado que constituya una forma farmacéutica definitiva o un producto intermedio para la fabricación de comprimidos.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La humedad tiene que estar en un rango aceptable para que en los demás procesos no traiga consecuencias como; pegado de los comprimidos (por una humedad mayor a la aceptada) o comprimidos con tendencia o completamente laminados (por una humedad menor a lo aceptado), en el cuadro 2 (humedad) el promedio al inicio, medio y final de la mezcla de cada lote fue de 2,75 % (109215), 2,59 % (109635) y 2,36 % (109645) estando los tres. A. dentro de especificación; 2,00 % - 3,50 %, estos resultados se deben que el tiempo y la. Q. UI. M IC. temperatura de secado es el adecuado para los siguientes procesos de fabricación.. BI. O. Los resultados de humedad de granulado los 3 lotes nos indican que posee ciertas ventajas. Y. sobre el polvo: tiene buenas propiedades reológicas y de flujo; previene la segregación de. AC I. A. los componentes en las mezclas de polvos; disminuye la fricción y los efectos de la carga. RM. eléctrica; facilita el llenado homogéneo de envases, cápsulas y matrices de las prensas o. FA. máquinas de comprimir; proporciona dureza a los comprimidos; fomenta la expulsión del. TE CA. DE. aire interpuesto, aumenta la velocidad de disolución y la densidad del producto19.. Las interacciones entre las partículas que afectan las propiedades que determinan la. BI BL IO. densidad aparente de un polvo también afectan el flujo del polvo, una comparación entre la densidad aparente y la densidad por asentamiento puede proporcionar una medida de la importancia relativa de estas interacciones en un polvo determinado. A menudo este tipo de comparación se usa como índice de la capacidad del flujo del polvo, por ejemplo, el índice de compresibilidad o índice de Hausner20.. El índice de compresibilidad y el índice de Hausner son medidas que expresan la propensión de un polvo a la compresión; como tales, son medidas de la capacidad de. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. asentamiento de un polvo y permite evaluar la importancia relativa de las interacciones entre partículas. En un polvo que fluye libremente dichas interacciones son menos relevantes y la densidad aparente y la densidad por asentamiento tendrán valores más cercanos. En el caso de materiales de menos fluidez, generalmente existen interacciones mayores entre las partículas y se obtiene una diferencia mayor entre la densidad aparente y. A. la densidad de asentamiento. El índice de compresibilidad (Carr) y el índice de Hausner. Q. UI. M IC. reflejan estas diferencias20.. BI. O. Los resultados del cuadro 4 muestran que la fluidez se encuentra clasificado como bueno. Y. con respecto al índice de compresibilidad y de hausner; esto es debido a que el tiempo de. AC I. A. amasado, la solución aglutinante y la desgranulación fueron los adecuados; reflejándose en. RM. los resultados siendo adecuado para formar gránulos dando un indicador que en el siguiente. FA. proceso que es compresión el granulado tendrá un buen comportamiento para formar los. TE CA. DE. comprimidos en los tres lotes.. En los resultados en la fase de compresión con respecto al aspecto (cuadro 5) según la. BI BL IO. especificación; tabletas circulares biconvexas, caras lisas sin ninguna inscripción, se tomaron 100 tabletas por cada fase de cada lote (inicio, medio y final) resultando que en los 3 lote para efectos de validación cumple con el criterio de aceptación establecido para el aspecto dando conforme. Así mismo en la tabla 6 dimensiones todas las tabletas cumplen con la especificación; teniendo un espesor de 7,0 mm y un diámetro de 19,1 mm en los 3 lotes.. Un estudio de capacidad mide la aptitud para cumplir la especificación repetitivamente.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los índices de capacidad de máquina relacionan las tolerancias del producto (Cp) o el nivel de centraje de la máquina en el valor nominal (Cpk) con la capacidad de la máquina respecto a la variable estudiada. Se considera que un proceso es capaz siempre que el índice supere la unidad. Aunque actualmente el grado de exigencia de calidad en el sector farmacéutico impone que supere 1,33 para decir que una máquina es capaz (± 6σ), En otras. A. industrias incluso se requiere superar 1,67 (± 5σ) La gráfica de control X-R utilizados para. M IC. la prueba de variación de pesos y durezas (cuadro 7 y 8 respectivamente), realizada en la. BI. O. Q. UI. fase de compresión, nos ayudan a controlar la calidad del proceso21.. Y. El Cpk indica la dispersión del proceso además de controlar que no se excedan las. AC I. A. especificaciones, ya que un proceso descentrado puede dar un valor de Cp mayor de. RM. uno y sin embargo existir valores que se salgan del intervalo de tolerancia. Cuanto. FA. más centrado se encuentre el proceso más se acercará la media al valor nominal, por. DE. lo que Cpk, siempre será menor que Cp, pudiendo llegar a ser cero, si estuviese el. TE CA. proceso centrado sobre un extremo del intervalo de tolerancias y negativo si se. BI BL IO. encontrara fuera de tolerancias21.. El resultado promedio de los 3 lotes analizados del Cp y cpk en control de pesos (cuadro 7) fue mayor a 1,33; Cp 1,63 y Cpk 1,50, de igual modo en el control de dureza (cuadro 8) Cp 1,78 y Cpk 1,50; lo cual nos indica un proceso satisfactorio / bueno, esto quiere decir que la tableteadora en todo el proceso se ha obteniendo tabletas óptimas en todo el proceso.. Los comprimidos deben tener suficiente resistencia mecánica, para garantizar que llegan al usuario final en las mismas condiciones en que fueron fabricados.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Las situaciones más agresivas suelen ser el empaquetado y el transporte, para poder controlar el efecto de estas agresiones, existe dicho ensayo, estos defectos hacen perder elegancia, y aceptación por parte del consumidor creando suciedad en las áreas de recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad de dosis22.. A. Los resultados de friabilidad tabla 9 de los 3 lotes a validar fueron conforme dando. BI. O. Q. UI. adecuado acople de fuerza entre los punzones de la tableteadora.. M IC. un valor promedio de 0,34 %, este resultado se debe a un adecuado granulo y un. Y. La desintegración se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida. AC I. A. para desintegrarse en un fluido de prueba, en un tiempo determinado y bajo. RM. condiciones de operación preestablecidas. Este ensayo aplica a cápsulas y tabletas. FA. con o sin recubrimiento, así como a granulados efervescentes y tabletas. DE. eferverscentes. No se lleva a cabo en tabletas masticables, trociscos y tabletas de. TE CA. liberación controlada, La desintegración no implica la solubilización total de la gelatina o del contenido de la cápsula, ni de la tableta. La desintegración completa se. BI BL IO. define como la condición en la que sólo quedan sobre la malla del aparato, fragmentos insolubles de la tableta, residuos del recubrimiento de ésta o de gelatina de la cápsula o bien una masa suave sin núcleo palpable; pudiendo observarse eventualmente residuos insolubles adheridos a la cara inferior del disco en caso de utilizar éste23.. Los resultados de las pruebas de desintegración (cuadro 10) para los tres lotes del producto en proceso de validación se encuentran dentro de las especificaciones. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. establecidas con lo que son conformes; menores igual a 30 min para el proceso de validación dando 20 min 56 segundos asegurando la uniformidad entre lote y lote.. Es de importancia resaltar que no existe una regla que regule el peso que deben poseer las tabletas, ya que queda a disposición de cada laboratorio estipular el peso. A. del comprimido, el cual puede variar debido a factores como: tipo, cantidad y. M IC. voluminosidad de los excipientes utilizados en la formulación. El estricto. Q. UI. cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación durante la granulación y etapas. BI. O. de compresión aseguran la uniformidad de peso en la tableta24. El ensayo de peso. Y. promedio (cuadro 11) mostró que los tres lotes en validación oscilan entre 1010,48. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. mg.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. -. CONCLUSIONES. La validación concurrente permitió determinar que el proceso de fabricación. de. Metformina. 850. mg. tabletas,. cumple. con. las. especificaciones del protocolo de fabricación del laboratorio farmacéutico. En los ensayos de humedad, aspecto, densidad aparente, densidad por. A. -. M IC. asentamiento, índice de hausner y compresibilidad, durante la fase de. Q. O. En los ensayos de aspecto, friabilidad, dureza, peso, peso promedio, y. BI. -. UI. mezcla, los parámetros fueron los adecuados.. Y. desintegración, durante la fase de compresión, la tableta no presento. FA. Si se quiere agrandar el tamaño de lote de 300 mil tabletas a más, o algún. TE CA. -. RECOMENDACIONES. DE. VI.. RM. AC I. A. defectos.. cambio en formulación, proveedor, etc, que pueda influir en el proceso de. BI BL IO. fabricación se recomienda revalidar el proceso debido que puede tener influencia en algunos parámetros del proceso de fabricación.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VII.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. López de Maturana, P; Riveros, M. “El Concepto de Validación en los Procesos Farmacéuticos”. Apuntes del curso de pos título dictado por la Universidad de Chile en noviembre de 2000. León E. y Medrano. J. Validación de procesos en la industria farmacéutica. A. 2.. M IC. [Internet]. [Fecha de Acceso 29 de diciembre de 2017]. Disponible en:. Q. UI. http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Establecimientos/Re. Neal C. Back to the basics. A philosophical overview. Journal of Validation. Y. 3.. BI. O. uniones/Reunion_Tecnica/IV_Validaci%C3%B3n_de_Procesos.pdf. AC I. A. Technology 2001; 3 (3): 281-283. RM. 4. Instituto de Salud Pública de Chile. Guía técnica g-biof 02: Bioexención de los. FA. estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia. “ Guideline on General Principles of Process Validation”, center for Drugs and. BI BL IO. 5.. TE CA. agosto 2018]. DE. Terapéutica de Formas Farmacéuticas Sólidas Orales. [en línea] [consulta: 25 de. Biologics and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug administration, May 1987. 6. World. Health. Organization. Expert. Committee. on. Specifications. for. Pharmaceutical Preparations. Thirty-second Report. Geneva, 1992. (WHO Technical Report Series, No 823). Annex 1.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7. Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED). Regulación 5 Principios generales para la validación de los procesos en la industria farmacéutica. Universidad de Barcelona. Marzo, 1994. 8. Instituto de Salud Pública de Chile. Guía de inspección de buenas prácticas de manufactura (GMP) para la industria de productos farmacéuticos capítulo [en. línea]. [consulta:. 25. agosto. 2018]. A. validación. M IC. www.ispch.cl/sites/default/files/u24/Guia_Validacion_GMP.pdf>. Q. UI. 9. European Commission, Enterprise Directorate-General. Annex 15: Validation. process. validation. cleaning. validation. Y. sterile. BI. O. master plan design qualification, installation and operational qualification, non-. AC I. A. http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc99/gmpanx15_en.pdf>. RM. [consulta: 26 agosto 2018]. FA. 10. Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. [Internet]. [Fecha de. DE. Acceso 21 de diciembre de 2016]. Disponible en:. TE CA. http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp?Seccion=64 11. Organización Mundial de la Salud. Buenas prácticas de la OMS para laboratorios. BI BL IO. de control de calidad de productos farmacéuticos. Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 957, 2010 [Internet] Ginebra. [Fecha de acceso 26 agosto del 2018]. Disponible. en:. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18681es/s18681es.pdf 12. Romero M.: Desarrollo de nuevas metodologias analíticas en el control de calidad de la Industria Farmaceútica [Internet]. España: Departamento de Química, Universidad Autonoma de Barcelona. [Fecha de acceso 26 agosto del 2018]. Disponible. en:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/3127/marg1de9.pdf;jsessionid=59C3 075C06AF8EBFE587D4AD5285658C.tdx2?sequence=1. 13. VADEMECUM. Metformina. [Acceso20 de setiembre del 2018] Disponible en: http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/d009.htm. A. 14. Rodríguez M (2009).: La Industria Farmacéutica y sus productos con un control. M IC. de calidad. [Fecha de Acceso: 27 de agosto del 2018]. Disponible en:. UI. http://es.scribd.com/doc/Control-de-Calidad-de-La-Industria-Farmaceutica-. BI. O. Q. Ensayo.. Y. 15. Farmacopea de los Estados Unidos de América; USP41–NF 36. Vol. 1 <1020>,. AC I. A. <<1060>, <1216>, <701>. RM. 16. Montgomery, Douglas, “Introducción al Control Estadístico de la Calidad”,. FA. grupo editorial Iberoamericana, México DF., 65-112, 1991.. DE. 17. David K, Manuel R. “Ética de la Investigación, Integridad Científica”, Tlalpan,. TE CA. México; Primera edición, 2015 18. Pozueta L, Grima P, Tort-Martorell X: Seis sigmas: “Nuevas ideas” para la. BI BL IO. mejora de la calidad. Cursos de Verano San Sebastián. Universidad del País Vasco. Agosto 2000. 19. Porter SC, Cunningham CR, Verseput RP. Process optimization using design of experiments. Pharmaceutical Technology 1997; 21 (10): 60-70. 20. Farmacopea México [Internet]. [Fecha de Acceso 26 de agosto de 2018]. Disponible en: http://www.farmacopea.org.mx/Repositorio/Documentos/148.pdf 21. Farmacopea México [Internet]. [Fecha de Acceso 26 de agosto de 2018]. Disponible en: http://www.farmacopea.org.mx/Repositorio/Documentos/150.pdf. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 22. James Swarbrick, “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”. Volumen XIV. 253-265. 2001. 23. Salazar R, Validación Industrial. Su aplicación a la industria farmacéutica y afines. Barcelona: Romargraf 1999. 32 Caporal Gautier J, Nivet JM. Guide de validation analitique: Report SFTP. Methodologie et exemples STP Pharma. A. Practiques 1992; 2 (4): 227-239.. M IC. 24. Roman E. Validación de métodos analíticos en el entorno de control de calidad.. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. Industria Farmacéutica 1993; pág.: 137-142.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VIII.. ANEXOS. Diagrama de flujo Orden de Fabricación.. UI. M IC. A. Pesado y dispensación de materia prima.. BI. O. Q. Traslado a fabricación. RM. AC I. A. Y. Mezcla y Humectación. BI BL IO. Secado. TE CA. DE. FA. Amasado. Muestreo y análisis de control de calidad. Aprobación de control de calidad. Traslado al área mezcla. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Desgranulación. M IC. A. Mezcla final y lubricación. BI. O. Q. UI. Muestreo y análisis de control de calidad. AC I. A. Y. Aprobación de control calidad.. FA. RM. Traslado al área de tableteado.. BI BL IO. TE CA. DE. Tableteado. Muestreo y análisis de control de calidad. Aprobación de control calidad.. Fin de proceso. Leyenda:. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PROCESO Y CONTROL. TRANSPORTE. CONTROL. CONECTOR. APROBACION. FIN. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. INICIO. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. SECADO DE TABLETAS DE METFORMINA 850 MG. PRODUCTO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. CONTROLES EN LA FASE DE COMPRESIÒN FRIABILIZADOR ERWEKA RTS. BALANZA OHAUS 45. BI. O. Q. UI. M IC. A. DUROMETRO ERWEKA 5001. PESOS. FRIABILIDAD. RM. AC I. A. Y. DUREZA. BI BL IO. TE CA. DE. FA. COMPRESION. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(50) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. PRODUCTO TERMINADO. RM. ESPECIFICACIONES DEL LABORATORIO CON REFERENCIA A LA USP.. TE CA. Humedad. DE. Aspecto. FA. PARAMETRO. BI BL IO. Dimensiones. Peso promedio. ESPECIFICACION Granulado homogéneo de color blanco, libre de partículas extrañas 2,00 % - 3,50 %. Tabletas oblongas de color blanco, con ranura en una cara, sin ninguna inscripción en sus superficies 961,4 mg – 1062,6 mg. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(51)
Outline
Documento similar