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DESINTEGRACION FINAL
Inicio Medio Final
109215
≤ 30 min.
20 min 27 s 19 min 39 s 19 min 53 s 20 min 13 s 109635 21 min 45 s 22 min 12 s 20 min 36 s 21 min 31 s 109645 20 min 06 s 20 min 36 s 20 min 30 s 20 min 24 s
PROM 20 min 56 s
FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.
CUADRO 11. Peso promedio
Fase muestra Lote Especificación:
961,4 mg – 1062,6 mg /tab.
PROMEDIO Valor Máximo Valor Mínimo Inicio del tableteado 109215 1003,926 1015,94 985,87 109635 1010,559 1021,23 995,46 109645 1007,206 1013,24 991,30 Mitad del tableteado 109215 1008,330 1023,89 995,21 109635 1013,669 1025,08 1000,54 109645 1007,503 1024,53 995,31 Final del tableteado 109215 1015,614 1026,74 1002,92 109635 1017,025 1029,19 1004,97 109645 1013,148 1021,34 1004,98 PROMEDIO 1010,48 1022,48 996,45
FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.
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Para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma continua, es necesario que su calidad sea constante y esto sólo lo proporciona los procesos de validación. No existe otra industria donde se controle la calidad de los productos, materia prima y procesos con tanta meticulosidad como en la industria farmacéutica. Las mediciones, en cuanto a la exactitud y velocidad, deben cumplir con los más exigentes estándares de producción18.
En los resultados en la fase de mezcla de aspecto en el cuadro 1 se observa que el granulado cumple con la especificación según el dossier en los tres lotes; granulo homogéneo de color blanco a blanco amarillento sin partículas extrañas, existiendo una homogeneidad del color en los 3 lotes validados; esto se debe que la limpieza de las distintas áreas ha sido una de las prioridades del laboratorio en los últimos años, por lo que se encuentra validadas generando una correcta limpieza evitando contaminación con el producto, así mismo es cierto que los operarios no han sido sometidos a parámetros objetivos para calificarlos o validarlos, pero la capacitación, la experiencia y la supervisión por parte del Químico Farmacéutico contribuyen a despreciar la variabilidad que aporta este factor7.
En procesos de secado por granulación, los valores de humedad juegan un rol importante, la granulación es una operación contraria a la división, que tiene como fin la aglomeración de sustancias finamente divididas o pulverizadas mediante la adición de un aglutinante disperso en un líquido. El resultado perseguido es la obtención de un granulado que constituya una forma farmacéutica definitiva o un producto intermedio para la fabricación de comprimidos.
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La humedad tiene que estar en un rango aceptable para que en los demás procesos no traiga consecuencias como; pegado de los comprimidos (por una humedad mayor a la aceptada) o comprimidos con tendencia o completamente laminados (por una humedad menor a lo aceptado), en el cuadro 2 (humedad) el promedio al inicio, medio y final de la mezcla de cada lote fue de 2,75 % (109215), 2,59 % (109635) y 2,36 % (109645) estando los tres dentro de especificación; 2,00 % - 3,50 %, estos resultados se deben que el tiempo y la temperatura de secado es el adecuado para los siguientes procesos de fabricación.
Los resultados de humedad de granulado los 3 lotes nos indican que posee ciertas ventajas sobre el polvo: tiene buenas propiedades reológicas y de flujo; previene la segregación de los componentes en las mezclas de polvos; disminuye la fricción y los efectos de la carga eléctrica; facilita el llenado homogéneo de envases, cápsulas y matrices de las prensas o máquinas de comprimir; proporciona dureza a los comprimidos; fomenta la expulsión del aire interpuesto, aumenta la velocidad de disolución y la densidad del producto19.
Las interacciones entre las partículas que afectan las propiedades que determinan la densidad aparente de un polvo también afectan el flujo del polvo, una comparación entre la densidad aparente y la densidad por asentamiento puede proporcionar una medida de la importancia relativa de estas interacciones en un polvo determinado. A menudo este tipo de comparación se usa como índice de la capacidad del flujo del polvo, por ejemplo, el índice de compresibilidad o índice de Hausner20.
El índice de compresibilidad y el índice de Hausner son medidas que expresan la propensión de un polvo a la compresión; como tales, son medidas de la capacidad de
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asentamiento de un polvo y permite evaluar la importancia relativa de las interacciones entre partículas. En un polvo que fluye libremente dichas interacciones son menos relevantes y la densidad aparente y la densidad por asentamiento tendrán valores más cercanos. En el caso de materiales de menos fluidez, generalmente existen interacciones mayores entre las partículas y se obtiene una diferencia mayor entre la densidad aparente y la densidad de asentamiento. El índice de compresibilidad (Carr) y el índice de Hausner reflejan estas diferencias20.
Los resultados del cuadro 4 muestran que la fluidez se encuentra clasificado como bueno con respecto al índice de compresibilidad y de hausner; esto es debido a que el tiempo de amasado, la solución aglutinante y la desgranulación fueron los adecuados; reflejándose en los resultados siendo adecuado para formar gránulos dando un indicador que en el siguiente proceso que es compresión el granulado tendrá un buen comportamiento para formar los comprimidos en los tres lotes.
En los resultados en la fase de compresión con respecto al aspecto (cuadro 5) según la especificación; tabletas circulares biconvexas, caras lisas sin ninguna inscripción, se tomaron 100 tabletas por cada fase de cada lote (inicio, medio y final) resultando que en los 3 lote para efectos de validación cumple con el criterio de aceptación establecido para el aspecto dando conforme. Así mismo en la tabla 6 dimensiones todas las tabletas cumplen con la especificación; teniendo un espesor de 7,0 mm y un diámetro de 19,1 mm en los 3 lotes.
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Los índices de capacidad de máquina relacionan las tolerancias del producto (Cp) o el nivel de centraje de la máquina en el valor nominal (Cpk) con la capacidad de la máquina respecto a la variable estudiada. Se considera que un proceso es capaz siempre que el índice supere la unidad. Aunque actualmente el grado de exigencia de calidad en el sector farmacéutico impone que supere 1,33 para decir que una máquina es capaz (± 6σ), En otras industrias incluso se requiere superar 1,67 (± 5σ) La gráfica de control X-R utilizados para la prueba de variación de pesos y durezas (cuadro 7 y 8 respectivamente), realizada en la fase de compresión, nos ayudan a controlar la calidad del proceso21.
El Cpk indica la dispersión del proceso además de controlar que no se excedan las especificaciones, ya que un proceso descentrado puede dar un valor de Cp mayor de uno y sin embargo existir valores que se salgan del intervalo de tolerancia. Cuanto más centrado se encuentre el proceso más se acercará la media al valor nominal, por lo que Cpk, siempre será menor que Cp, pudiendo llegar a ser cero, si estuviese el proceso centrado sobre un extremo del intervalo de tolerancias y negativo si se encontrara fuera de tolerancias21.
El resultado promedio de los 3 lotes analizados del Cp y cpk en control de pesos (cuadro 7) fue mayor a 1,33; Cp 1,63 y Cpk 1,50, de igual modo en el control de dureza (cuadro 8) Cp 1,78 y Cpk 1,50; lo cual nos indica un proceso satisfactorio / bueno, esto quiere decir que la tableteadora en todo el proceso se ha obteniendo tabletas óptimas en todo el proceso.
Los comprimidos deben tener suficiente resistencia mecánica, para garantizar que llegan al usuario final en las mismas condiciones en que fueron fabricados.
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Las situaciones más agresivas suelen ser el empaquetado y el transporte, para poder controlar el efecto de estas agresiones, existe dicho ensayo, estos defectos hacen perder elegancia, y aceptación por parte del consumidor creando suciedad en las áreas de recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad de dosis22.
Los resultados de friabilidad tabla 9 de los 3 lotes a validar fueron conforme dando un valor promedio de 0,34 %, este resultado se debe a un adecuado granulo y un adecuado acople de fuerza entre los punzones de la tableteadora.
La desintegración se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida para desintegrarse en un fluido de prueba, en un tiempo determinado y bajo condiciones de operación preestablecidas. Este ensayo aplica a cápsulas y tabletas con o sin recubrimiento, así como a granulados efervescentes y tabletas eferverscentes. No se lleva a cabo en tabletas masticables, trociscos y tabletas de liberación controlada, La desintegración no implica la solubilización total de la gelatina o del contenido de la cápsula, ni de la tableta. La desintegración completa se define como la condición en la que sólo quedan sobre la malla del aparato, fragmentos insolubles de la tableta, residuos del recubrimiento de ésta o de gelatina de la cápsula o bien una masa suave sin núcleo palpable; pudiendo observarse eventualmente residuos insolubles adheridos a la cara inferior del disco en caso de utilizar éste23.
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establecidas con lo que son conformes; menores igual a 30 min para el proceso de validación dando 20 min 56 segundos asegurando la uniformidad entre lote y lote.
Es de importancia resaltar que no existe una regla que regule el peso que deben poseer las tabletas, ya que queda a disposición de cada laboratorio estipular el peso del comprimido, el cual puede variar debido a factores como: tipo, cantidad y voluminosidad de los excipientes utilizados en la formulación. El estricto cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación durante la granulación y etapas de compresión aseguran la uniformidad de peso en la tableta24. El ensayo de peso
promedio (cuadro 11) mostró que los tres lotes en validación oscilan entre 1010,48 mg.
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V. CONCLUSIONES
- La validación concurrente permitió determinar que el proceso de fabricación de Metformina 850 mg tabletas, cumple con las especificaciones del protocolo de fabricación del laboratorio farmacéutico. - En los ensayos de humedad, aspecto, densidad aparente, densidad por
asentamiento, índice de hausner y compresibilidad, durante la fase de mezcla, los parámetros fueron los adecuados.
- En los ensayos de aspecto, friabilidad, dureza, peso, peso promedio, y desintegración, durante la fase de compresión, la tableta no presento defectos.
VI. RECOMENDACIONES
- Si se quiere agrandar el tamaño de lote de 300 mil tabletas a más, o algún cambio en formulación, proveedor, etc, que pueda influir en el proceso de fabricación se recomienda revalidar el proceso debido que puede tener influencia en algunos parámetros del proceso de fabricación.
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VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. López de Maturana, P; Riveros, M. “El Concepto de Validación en los Procesos Farmacéuticos”. Apuntes del curso de pos título dictado por la Universidad de Chile en noviembre de 2000.
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Technology 2001; 3 (3): 281-283
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validación [en línea] [consulta: 25 agosto 2018]
www.ispch.cl/sites/default/files/u24/Guia_Validacion_GMP.pdf>
9. European Commission, Enterprise Directorate-General. Annex 15: Validation master plan design qualification, installation and operational qualification, non-
sterile process validation cleaning validation
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http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp?Seccion=64
11.Organización Mundial de la Salud. Buenas prácticas de la OMS para laboratorios de control de calidad de productos farmacéuticos. Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 957, 2010 [Internet] Ginebra. [Fecha de acceso 26 agosto del 2018].
Disponible en:
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http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/3127/marg1de9.pdf;jsessionid=59C3 075C06AF8EBFE587D4AD5285658C.tdx2?sequence=1.
13.VADEMECUM. Metformina. [Acceso20 de setiembre del 2018] Disponible en: http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/d009.htm
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15.Farmacopea de los Estados Unidos de América; USP41–NF 36. Vol. 1 <1020>, <<1060>, <1216>, <701>
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18.Pozueta L, Grima P, Tort-Martorell X: Seis sigmas: “Nuevas ideas” para la mejora de la calidad. Cursos de Verano San Sebastián. Universidad del País Vasco. Agosto 2000.
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20. Farmacopea México [Internet]. [Fecha de Acceso 26 de agosto de 2018]. Disponible en: http://www.farmacopea.org.mx/Repositorio/Documentos/148.pdf 21.Farmacopea México [Internet]. [Fecha de Acceso 26 de agosto de 2018].
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22.James Swarbrick, “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”. Volumen XIV. 253-265. 2001.
23.Salazar R, Validación Industrial. Su aplicación a la industria farmacéutica y afines. Barcelona: Romargraf 1999. 32 Caporal Gautier J, Nivet JM. Guide de validation analitique: Report SFTP. Methodologie et exemples STP Pharma Practiques 1992; 2 (4): 227-239.
24.Roman E. Validación de métodos analíticos en el entorno de control de calidad. Industria Farmacéutica 1993; pág.: 137-142.
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VIII. ANEXOS Diagrama de flujo Orden de Fabricación.Pesado y dispensación de materia prima.
Traslado a fabricación
Mezcla y Humectación
Amasado
Secado
Muestreo y análisis de control de calidad
Aprobación de control de calidad
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Desgranulación
Mezcla final y lubricación
Muestreo y análisis de control de calidad
Aprobación de control calidad.
Traslado al área de tableteado.
Tableteado
Muestreo y análisis de control de calidad
Aprobación de control calidad.
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INICIO PROCESO Y CONTROL TRANSPORTE CONTROL CONECTOR APROBACION FIN
SECADO DE TABLETAS DE METFORMINA 850 MG. PRODUCTO
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CONTROLES EN LA FASE DE COMPRESIÒN
DUREZA PESOS FRIABILIDAD
COMPRESION DUROMETRO ERWEKA 5001 BALANZA OHAUS 45 FRIABILIZADOR ERWEKA RTS