INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE XENOBIÓTICOS – Parámetros xenobioticocinéticos primarios

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Cpt Vo x Co Clr

OBJETIVOS

 Conocer los principales parámetros xenobioticocinéticos para extrapolar la importancia de los procesos biológicos asociados a la penetración de agentes xenobióticos en el organismo.

Reconocer y estimar los principales parámetros cinéticos de los xenobióticos, para un nivel de comprensión básica de los fundamentos de la xenobioticocinética.

PARÁMETROS XENOBIÓTICOCINÉTICOS

1. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN APARENTE (Vd)

Se define como el volumen aparente (no se corresponde con ningún espacio anatómico ad hoc sino que engloba varios territorios y tejidos) en el cual una dosis se debería disolver para alcanzar una determinada concentración plasmática, Cp. Es por la tanto una expresión numérica, matemática, que se expresa en unidades de volumen (litros) y que determina la relación entre la dosis y la Cp. También puede ser definida como el resultado de dividir una dosis administrada entre la Cp antes de que comience el proceso de eliminación.

Vd = Dosis Dosis = Q

Cp w

Existen diferentes factores que influyen en el Vd y que por lo tanto también influyen en las Cp: todas aquellas circunstancias que limiten el paso de las membranas (dificulten la distribución) dan lugar a Cp elevadas.

2. ACLARAMIENTO o CLEARANCE (Cl)

Se define el Clearance como la capacidad del organismo en “eliminar” o “aclarar” un xenobiótico del plasma.. En definitiva son los mL de plasma que resultan “libres” por unidad de tiempo, se expresa en unidades de volumen /tiempo (L/min). El concepto se puede equiparar al aclaramiento renal el cual no indica la cantidad de (mg) de creatinina que resulta eliminada por la orina, sino el volumen de plasma que resulta “aclarado” de creatinina por unidad de tiempo.

El Cl es una capacidad intrínseca del organismo que se mantiene en condiciones fisiológicas constante para cada individuo, y está relacionada con la velocidad de eliminación y la Cp.

Cl = Velocidad de eliminación

Cp

El Aclaramiento (Cl) y la Kel están relacionados en la siguiente ecuación:

Cl = Kel x Vd

Se denomina aclaramiento renal (Clr) al resultado neto de la filtración glomerular, la secreción tubular y la reabsorción tubular, y se calcula como:

Otra forma de calcular el aclaramiento renal es a partir de la fracción de dosis administrada que se elimina de forma intacta.

Clr = Fe x Cl

Apartir del aclaramiento sanguíneo total (Cls) se puede estimar la biodisponibilidad del xenobiótico Para calcularlo es necesario conocer la relación (R) concentración plasmática/ concentración sanguínea.

Cls = Cl R

INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE XENOBIÓTICOS –

Parámetros xenobioticocinéticos primarios

PRÁCTICA Nº 02

Donde:

Co = concentración del xenobiótico en orina Cp = concentración del xenobiótico en plasma

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Si Cls <<< QH, biodisponibilidad del xenobiótico será alta.

Si Cls es aproximadamente igual a QH, la biodisponibilidad será baja.

Si Cls >>> QH, esto indicaría que existe un metabolismo hepático y extrahepático (sobre todo por enzimas pulmonares e intestinales).

QH (flujo sanguíneo promedio en el hombre = 1500 mL/min)

El aclaramiento extrarrenal o metabólico (Clm) lo hallamos de:

Clm = Cl - Clr

3. VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN (t1/2)

Se define como el tiempo necesario para que la Cp disminuya en un 50% durante la fase de eliminación, se expresa en unidades/tiempo:

t

= 0.69315 x Vd

Cl

En ésta fórmula se observa como la t1/2 está relacionada directamente con el Vd e indirectamente con el Cl, por lo tanto las modificaciones fisiopatológicas de ambos parámetros afectaran también al t1/2: a medida que aumenta el Cl, se produce una disminución, y en cambio un incremento en el Vd origina una prolongación. En cambio la t1/2 no está influenciada por la dosis administrada.

4. CONSTANTE DE VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN (Kel)

Es el logaritmo natural (ln) de la inversa de la fracción del xenobiótico que permanece en el compartimiento al cabo de una unidad de tiempo. Sus unidades son la inversa del tiempo (h-1, min-1, etc.).

Kel = In (Cp1 / Cp2) t2 – t1

La vida media (t ½) y la Kel están relacionados en la siguiente ecuación:

t1/2 = ln 2 = 0.69315

Kel Kel

Estas ecuaciones muestran que la vida media y la velocidad de eliminación están inversamente relacionadas: si la velocidad de eliminación disminuye, la vida media aumenta.

CUESTIONARIO

1. El volumen de distribución es: A) el volumen total del organismo B) el volumen de líquido extracelular C) igual al volumen de agua corporal total

D) la constante que relaciona la cantidad de fármaco presente en el organismo con la concentración plasmática del fármaco

el volumen del organismo menos el volumen de sangre

2. La velocidad de distribución de un xenobiótico con actividad biológica puede determinar: A) el volumen de distribución

B) el inicio del efecto del xenobiótico

C) la velocidad de eliminación del xenobiótico D) la duración del efecto del xenobiótico E) el aclaramiento

3. La vida media:

A) es el tiempo transcurrido hasta que la concentración plasmática desciende a la mitad B) tiene como unidad «por hora»

C) es el tiempo transcurrido hasta que la cantidad de sustancia presente en el organismo desciende a la mitad

D) disminuye a medida que aumenta la constante de la velocidad de eliminación E) aumenta a medida que se incrementa la constante de la velocidad de eliminación 4. La vida media:

A) aumenta a medida que se incrementa el aclaramiento B) disminuye a medida que aumenta el volumen de distribución C) disminuye a medida que aumenta el aclaramiento

D) aumenta a medida que se incrementa el volumen de distribución

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5. Después de una dosis única de un fármaco que tiene una vida media de 12 horas, ¿qué porcentaje de la dosis permanece en el organismo después de 1 día?

A) 87.5% B) 75% C) 50% D) 25% E) 12.5%

6. El Vd aparente para un xenobiótico administrado por vía IV y que se ajusta a un modelo monocompartimental corresponde siempre a la magnitud que relaciona: ……… 7. Si se sabe que la Warfarina tiene un Vd de 8L y la Imipramina de 2100 L ¿cómo sería la afinidad por los

tejidos para estos dos xenobióticos?

8. Se tienen los siguientes parámetros xenobiocinéticos: Cl (L/h) Vd (L) t1/2 (h) Etoxsuximida 0.7 49 48 Flucitosina 8.0 49 4.2

¿Qué diferencias muestran en sus vidas medias y porque se da esta variación?

9. Si se sabe que el Pancuronio es muy poco liposoluble y el Sufentanilo es muy liposoluble, estime ¿cómo sería el Vd para estos dos xenobióticos?

10. El Midazolam en los pacientes obesos comparándolos con los no obesos, se aprecia un importante incremento en el Vd. ¿A qué se debería esta diferencia?

11. Luego de la administración de una dosis de 600 mg de Anilina, en una persona de 60 Kg de peso, ¿cuál será su volumen de distribución si se asume que alcanzó una concentración plasmática a tiempo 0 = 12.7 ug/mL? 12. Una niña de 20 Kg de peso ingiere una cantidad no determinada de ácido acetilsalicílico (ASA). La

concentración plasmática de salicílico a las 4 h, luego de la ingestión era de 1750 µg/mL ¿Qué cantidad de tabletas de ASA de 500 mg ingirió? Vd = 0.3 L/Kg

13. En una persona de 70 Kg de peso y un volumen de distribución de 7 L/kg, ¿qué concentración plasmática se alcanza luego de la ingestión de una dosis de 0.4 mg de Digoxina?

14. Una niña de 5 años y 30 Kg de peso ingresa a emergencia con nistagmus y ataxia, luego de haber ingerido 15 tabletas de Fenitoína de 100 mg. Asumiendo una absorción completa y un volumen de distribución de 0.7 L/Kg, ¿cuál será el valor de la concentración plasmática de Fenitoína?

15. Un xenobiótico tiene un Cl de 1 L/min. Si la Cp fuera de 1mg/L o de 10 mg/L, la velocidad de eliminación serían diferentes para ambos casos?

16. Las concentraciones de un xenobiótico medidas en plasma luego de su administración fueron de: Concentración plasmática a tiempo 0 = 5 mg/L y Cp a las 8 horas = 2 mg/L. ¿Cuál será el Kel?

17. ¿Cuál será el aclaramiento de un xenobiótico con una vida media de 90 minutos y un Vd de 50 L?.

18. Calcular el Kel, Vd y el aclaramiento de un xenobiótico luego de la administración de una concentración de 500 mg IV, cuya concentración a tiempo 0 fue de 15.2 mg/L y a las 2 h fue de 10 mg/L?

19. Un xenobiótico tiene un Cl de 2 L/h. si la velocidad de eliminación es de 5 mg/h, ¿cuál será la concentración plasmática en situación de equilibrio?.

20. Después de administrar una dosis única de un xenobiótico con una vida media de 6 h, ¿qué porcentaje de la dosis permanece en el organismo transcurrido un día?

21. Si un xenobiótico presenta una vida de eliminación de 12 h y se administra en una dosis de 5 mg, ¿qué cantidad se habría eliminado al cabo de 48 h?

22. Si un xenobiótico presenta un Cl de 4.27 L/h, ¿cómo será su biodisponibilidad?. Asumir una relación R = 0.85 y Flujo sanguíneo hepático = 1500 mL/min.

23. ¿Cuál será el aclaramiento renal de un xenobiótico con una concentración plasmática de 4270 mL/h, si se conoce que la fracción de la dosis administrada que se elimina con la orina es aproximadamente del 60%?. 24. Si un xenobiótico presenta una semivida de 8 horas y un Vd de 48 L, ¿cómo será su biodisponibilidad?.

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DETERMINACIÓN DEL COEFICIENTE DE PARTICIÓN

OBJETIVO

Determinar el coeficiente de reparto, usando un método experimental de dos líquidos inmiscibles, ácido acético en benceno.

METODOLOGIA

Se prepara 25 mL de una disolución acuosa de ácido acético y se coloca en un embudo de decantación.

Luego se vierte una solución 25 m L de benceno. Se agita la mezcla, asegurándose que esté cerrado el embudo y la llave de decantación (se recomienda abrir de vez en cuando la llave de decantación de manera que los gases formados puedan escapar)

A continuación se deja decantar, en esta etapa se observan dos fases, una fase orgánica la cual ocupa la parte superior y otra fase la cual ocupa la parte inferior,

Se procede a separar las fases abriendo la llave y depositando la fase acuosa en un matraz Erlermeyer, quedando en el embudo de decantación la fase orgánica.

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RESULTADOS

TABLA RESUMEN DE LAS VALORACIONES EFECTUADAS

CONCENTRACIONES DE

ÁCIDO ACÉTICO 0.5 M 1 M 2 M

Volumen de gasto (NaOH 0.05 M)

FASE

ACUOSA 7.4 mL 15.2 mL 31.9 mL

Concentración 0.370 0.760 1.595

FASE

ORGÁNCA 1.0 mL 2.1 mL 4.4 mL

Concentración 0.051 0.105 0.220