La influencia del exposoma en el cáncer de piel

REVISIÓN

La

influencia

del

exposoma

en

el

cáncer

de

piel

T.

Gracia-Caza˜

na

,

S.

González

,

C.

Parrado

,

Á.

Juarranz

e

Y.

Gilaberte

a_{UnidaddeDermatología,HospitaldeBarbastro,Huesca,Espa˜na}

b_{DepartamentodeMedicinayEspecialidadesMédicas,InstitutoRamónyCajaldeInvestigaciónSanitaria,UniversidaddeAlcalá,}

Madrid,Espa˜na

c_{DepartamentodeHistologíayPatología,UniversidaddeMálaga,Málaga,Espa˜na}

d_{DepartamentodeBiología,InstitutoRamónyCajaldeInvestigaciónSanitaria,UniversidadAutónomadeMadrid,Madrid,Espa˜na} e_{ServiciodeDermatología,HospitalMiguelServet,Zaragoza,Espa˜na}

Recibidoel1demarzode2020;aceptadoel5deabrilde2020 DisponibleenInternetel2dejuniode2020

PALABRASCLAVE Exposoma;

Cáncerdepiel; Melanoma; Cáncercutáneono melanoma

Resumen Elcáncerdepieleselmásfrecuentedelserhumano.Aunquela exposiciónala radiaciónsolarconstituyeelfactorcausalmásconocidoyrelevante,existeunavariaciónenel riesgoindividualnoexplicadacompletamente.Diferentesestudiosepidemiológicosmuestranla influenciadeotrasradiaciones,comolasionizantes,lospesticidas,laspartículasdelapolución, olostóxicoscontenidosenelaguaoalgunosalimentoscomoelarsénico,enelriesgodelcáncer depiel.Además,algunosagentesvivoscomolospoliomavirusoelVPHsonagentesetiológicos dealgunostiposconcretosdecáncercutáneo.Porúltimo,algunosfactoresasociadosalestilo devida,comoelestrés,elsue˜no, oelejerciciopodríaninfluir,aunque sonmuyescasoslos estudiosqueaportenluzenestasáreas.Todoelloconstituyeelexposomadelcáncercutáneo, elconjuntodeexposicionesambientalesdeunserhumanoalolargodelavidaque,combinados conelgenomayelmicrobioma,determinanlaaparicióndelmismo.

©2020Publicado porElsevierEspa˜na,S.L.U.ennombre deAEDV. Esteesunart´ıculo Open AccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS Exposome; Skincancer; Melanoma; Nonmelanomaskin cáncer

InfluenceoftheExposomeonSkinCancer

Abstract Skincanceristhemostfrequenttypeofcancerinhumans.Whileexposuretosolar radiationisthemostwidelyknownandrelevantcausalfactor,thedifferentdegreesofindividual riskhavenotbeenfullyelucidated.Epidemiologicalstudiesshowhowtheriskofskincancer isaffectedbyothertypesofradiation(eg,ionizingradiation),pesticides,particulatematter inairpollution, toxins(eg,arsenic) inwaterandsome foods. Somelivingentities, suchas polyomavirusandhumanpapillomavirus,canalsocausespecifictypesofcancer.Lastly,lifestyle

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](T.Gracia-Caza˜na). https://doi.org/10.1016/j.ad.2020.04.008

factorssuchasstress,sleep,andexercisemayplayarole,althoughonlyafewstudiesshedlight onthesefactors.Theabovementionedfactorsmakeuptheexposomeofskincancer,thatis, thesetofenvironmentalexposuresthat,togetherwiththegenomeandmicrobiome,determine theonsetofdisease.

©2020PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.onbehalfofAEDV.Thisisanopenaccessarticle undertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Elconceptodeexposomahacereferenciaalatotalidadde las exposicionesambientales deun serhumano a lolargo delavidayconstituyeunanuevaaproximaciónalestudio del papel del ambiente enla salud humana1_{. Ligado con}

ello,el proyectoEXPOsOMICStienecomoobjetivoevaluar las exposiciones ambientales, principalmente la polución ambiental ylos contaminantes del agua, usando técnicas «omic»que puedan asociardatosde exposición con cam-biosbioquímicosymoleculares.Losresultadosayudarán a entendermejorcómoloscontaminantesinfluyenenelriesgo dedesarrollartantoenfermedadescrónicascomodistintos tiposdecáncer2_.

Elcáncerdepieleselmásfrecuenteenelserhumano. Alserlapielnuestroórganomásexternoyque,portanto, estámásencontactoconelambiente,sindudaeselmás expuestoalaaccióndetodoloqueocurreanuestro alre-dedor.Detodosellos,laradiaciónultravioleta(RUV)dela radiaciónsolarhasidoreconocidacomoelprincipalagente etiológicodelcáncercutáneo3_{.Noobstante,enlosúltimos}

a˜nos existen cada vez más evidencias deque la polución ambientalyloscontaminantesdelagua,losalimentosoel estilodevidapuedeninfluir.Porotrolado,enunconcepto holísticodesalud,yteniendoencuentalainteracciónentre psique,sistemanervioso,endocrinoeinmunológico,escada vez másnecesario considerar la influenciadel estréso el sue˜noenlaaparicióndelcáncer.

Elpresenteartículopretenderevisarlasevidencias dis-poniblesde aquellosagentesexternosrelacionadoscon la aparición del cáncer cutáneo en cualquiera de sus tipos (fig.1).

Las

radiaciones

LaRUV,especialmenteenlas personasdepielclara,esla principalcausadelcáncercutáneo,especialmenteelcáncer cutáneoqueratinocitarioyelmelanoma.

TantolaRUVdetipoB(RUVB)comolaA(RUVA)se consi-derancarcinógenoshumanos3_{.SesabequelaRUVinterviene}

ensuiniciación,yaquelaRUVBinduceunda˜nodirectoen elADNquedalugara laformacióndedímerosdetimina; tambiénlaRUVAinduce unda˜nodirectoe indirectoenel ADNatravésdelaproduccióndeespeciesreactivasdel oxí-geno(ERO),produciéndoroturassimplesodedoblecadena, entrecruzamientodelADNconproteínasyatravésdela oxi-daciónformando8-oxo-guanosina4_{.Estosda˜nosenel ADN}

inducenlaactivacióndep53quepuedeactivarlareparación celularmedianteelmecanismodeescisióndenucleótidos

oconduciralacélulahacialaapoptosis5_{.Sielpropio gen}

p53está mutadoporaccióndelaRUV este procesonose producirádandolugaralaexpansiónclonaldelos queratino-citosymelanocitosconelADNda˜nadoyalacarcinogénesis cutánea.AestoseunequelaRUVinduceunadepleciónde célulasdeLangerhansenlaepidermisy,porlotanto,una disminucióndela inmunovigilanciadela pielyla produc-cióndecitoquinasinflamatorias,condicionesquefavorecen eldesarrollodeuncáncercutáneo6_.

Desdeel puntode vista epidemiológico, vivir enáreas geográficasconnivelesaltosdeRUVseasociaaunaumento delriesgodecáncercutáneo7_{;mientrasqueel carcinoma}

escamosocutáneo(CEC)serelacionamásconunaexposición aRUVacumuladau ocupacional,elcarcinomabasocelular (CBC)yel melanomaparecen másrelacionadoscon expo-siciones intensas esporádicas yla historia de quemaduras solares8_.

Elusodelámparasdebronceadoartificialincrementade unaformadosisdependienteelriesgotantodepadecerun CBC,enelcasodehaberlorealizadodurantela adolescen-cia,comodeunCEC9_{.Elusodeestaslámparastambiénse}

ha asociado aun incremento delriesgo dedesarrollar un melanoma,relacionadoconelnúmerodesesionesrecibidas yeliniciodesuusoaunaedadtemprana(<35a˜nos)10_.

Las radiacionesionizantes también se han establecido comocausadecáncercutáneonomelanoma(CCNM).Así,la exposiciónocupacionalenlostécnicosderadiologíaaunas dosisdebajasamoderadasderadiaciónpuedeincrementar elriesgodeCBC,especialmenteenpersonasconlosojosy elpeloclaro11_{.Tambiénesteaumentodelriesgoseobserva}

enpersonassometidasaradioterapia12_.

Lasradiacionescósmicassehanpropuestocomoposibles agentesinductoresdemelanomayCBCenlospilotosyla tri-pulacióndelosaviones.Estegrupodepoblacióntienenuna incidenciaduplicadademelanomacomparadoconla pobla-cióngeneralyestoguardarelaciónconelnúmerodehya˜nos devuelo, asícomo conlaradiaciónacumuladarecibida13_.

Noobstante,existeladudadesitambiénelestilodevida deestegrupoprofesionalpuedeinfluir14_.

Porotrolado,entre1950y2011sedetectóunaumento del13%delaradiacióneritemática,debidoaldescensodel ozono,ennueveciudadesespa˜nolas15_{.Elprotocolode}

Mon-trealde1987,alprohibirlaemisióndeclorofluorocarbonos, ha dado lugar a una disminuciónde los niveles de cloro-fluorocarbonosen la Antártida junto a una reducción del 20%enladeplecióndelozonosecundario16_{.Estehechosin}

Figura1 Exposicionesambientalesdeunserhumanoalolargodelavida,hábitosyestilodevidaqueinfluyenenlaaparición decáncerdepiel.

Temperatura

Elcalorpuedesertambiénunfactorderiesgode carcinogé-nesiscutánea.Tantoencultivoscelularescomoenanimales deexperimentación,laadministracióndedosisrepetidasde UVBycalor(39◦C),reducelaapoptosisinactivandola res-puestaalestrésmediadaporp53einduciendolaexpresión de sirtuina 1 (SIRT1). Por tanto, ambos actúan sinérgica-menteparapermitirlasupervivenciadecélulasconelADN da˜nado17_.

Sinembargo,estainteracciónnoestátanclara,yaque untrabajorecientedemuestraque,sisesometearatones sinpeloacalorprimeroyposteriormenteaRUVBmuestran unretrasoenlaaparicióndetumoresy,además,lostumores quesedesarrollaronfueronmáspeque˜nosqueenlosratones tratadossoloconUVBoUVBseguidodecalor18_.

Polución

Seestimaquelapolucióndelairecausaalrededorde7 millo-nesdemuertesenelmundo19_{.Suasociaciónconelcáncer}

depulmónes clara,sin embargo,su asociación con otros cánceres,comoeldepiel,noestáestablecida.

Losprincipalescontaminantes delairesonlos hidrocar-burosaromáticos policíclicos (HAP) (incluyen los benzopi-renos), cuyafuente principalson las combustiones de los automóvilesylacombustiondematerialesorgánicos, inclui-dosloscigarillos.LosHAPsonlosagentescausalesdelcáncer deescroto20_{.A nivel cutáneo seha demostrado que}

apli-candounamezcla deHAP deforma crónicaen lapielde ratones sin pelo se induce la formación de papilomas y carcinoma escamoso21_{, mientras que el 7,12-dimetibenzo}

antracenoescapazdeinducirunlinfomaenhámsteres22_.

Las partículas de materia(PM) suspendidas enel aire, formadas por una mezclacompleja de gotas de sólidosy líquidos,sondegranimportanciacomoagenteslesivospara la piel. Estas son capaces deintroducirse a travésde los folículos o de formatransdérmica23_{. Las PM estimulan la}

producción deERO,como elaniónsuperóxido yel radical hidroxilo, yfavorecenla secreciónde citoquinas proinfla-matorias como el TNF-␣,IL-1a e IL-8. Además, aumentan lasmetaloproteinasas(MMP)(MMP-1,MMP-2yMMP-9) indu-ciendoladegradación delcolágenoy,enconsecuencia, el fotoenvejecimiento24_.

Laspárticulas ultrafinassonaquellasque midenmenos de 100nm dediámetro ytienen máspotencial de produ-cir da˜noen la salud quelas PM.Estas incluyen el carbón negro y los HAP,ambos asociados al cáncer de piel25_{. Se}

haevidenciadounaumentoenlaincidenciademelanoma, pero no de CCNM, en trabajadores expuestos al carbón negro26_.

Noobstante,lapolucióntambiénpuedeayudarareducir lacantidadderadiaciónUVquellegaalasuperficie terres-tre.Así,laRUVprincipalmenteBsereduceun50%endías dealtosnivelesdepolución.Sinembargo,laRUVAnoseve modificadaporlapolución,porlo quesepodría alterarla proporcióndeUVB/UVAquealcanzalasuperficieterrestre, cuyosefectossonporahoradesconocidos19_.

Además,todoslosagentesalosqueestamosexpuestos pueden interaccionar teniendo efectos sinérgicos o anta-gónicos. LaRUV encombinación conlosHAPaumentan el fotoda˜no dela piel27_{, yla RUVAaumentala acción}

carci-nogénicadelosbenzopirenos28_{.También,lamicrobiotade}

El estudio epidemiológico más relevante para estudiar larelaciónentrelapoluciónyelcáncerdepielsellevó a cabo en Sajonia, valorando la incidencia de cáncer entre 2010-2014enaproximadamentedosmillonesdepersonasy viendosurelaciónconlapoluciónexistente30_{.Los autores}

encontraronunaasociación entrelasPM10 (10ug/m3_{) yel} NO2yunincrementoenelriesgorelativodeCCNMdel52%y el7-24%,respectivamente.Encontraposición,eneste estu-dioseobservóunefectoprotectordelas zonasverdes,ya queunincrementodel10%delasmismasreducíaelriesgo relativodeCCNMenun16%.Unalimitacióndeesteestudio esqueel nivelsocioeconómicooel tabaquismonofueron valorados30_.

Pesticidas

Sehademostradoquelaexposiciónapesticidasincrementa elriesgodedesarrollarunmelanoma(OR2,1;IC95%:1-6,9), especialmentecuando estaexposición esocupacional (OR 4,23;IC95%:1,94-6,31)31_.

ElestudioAGRICANCohort,realizadoenunacohortede 11.000agricultores francesesseguidosdurante unmáximo de 6 a˜nos, descubrió una incidencia significativamente mayordemielomamúltipleenlosvaronesydemelanoma enlasmujeresquehabíanestadoexpuestosapesticidas32_.

Además,sehademostradoelefectosinérgicoquetiene laexposiciónapesticidasyaRUV,aumentandoelriesgode melanomaconunaORde2,6(IC95%:1,2-5,6)a4,7(IC95% 1,3-17)33_.

Lagenéticaejerceunefectomoduladordeestos facto-resderiesgo.Determinadospolimorfismosenelgen dela glutatiónS-transferasa(GST), juntoa laexposicióna pes-ticidas, se han asociado a un mayor riesgo de melanoma cutáneo. Así, el genotipo no mutadoGSTM1 es un modi-ficador de riesgopara el melanoma cutáneoen pacientes expuestosapesticidasconunaOR2,8(IC95%:1,1-7,1)34_.

Tabaco

Losestudios epidemiológicospublicadossobreelriesgode cáncercutáneo enfumadorestienenresultados contradic-torios(tabla1)35---40_.

En cuanto a la genética, algunos polimorfismos en un solonucleótidodelgenCHRNA5-A3-B4serelacionanconel hábitodefumarydesempe˜nanunpapeleneldesarrollodel melanoma41_{.También,dospolimorfismosdelgendel}

recep-tordela vitaminaD (BsmI-rs1544410yFokI-rs2228570)se relacionanconlasusceptibilidadparapadecerobesidad,la duracióndeltabaquismoylagravedaddemelanoma42_.

Enestudios deexperimentación animal, seha compro-badoquelaexposiciónaRUVyalhumodecigarrillotienen unefectosinérgicoparalainduccióndeCECenratones43_.

Laetiopatogeniaseestableceporqueelhumodeltabaco aumentalaproliferaciónepidérmicaeinduceEROque oxi-danelADNdelosfibroblastos.Porotrolado,losfibroblastos afectadosinducen la secreción de IL1␣, IL-6, IL-8, factor básicodecrecimientodefibroblastos (FGF),proteína qui-miotácticademonocitos(MCP-1)yelfactordecrecimiento insulínico tipo 4 (IGFBP4), que estimulan la proliferación dequeratinocitos,loque favorece lacarcinogénesis enla pielatravésdesuregulacióndelaproliferacióncelular.El

estrésoxidativoagudocomprometelossistemasreparativos delADN,alargandolosintervalosdereparacióne incremen-tandoelda˜noenelADNenelgrupodefumadores44,45_.

Porúltimo,sehaobservado queeltabacoesunfactor deriesgomodificabledeaparicióndeotrasneoplasias extra-cutáneasenpacientesconunahistoriapersonaldeCCNMo melanoma46_.

Alimentación

Elefectodeladietaendiferentesdermatosisyneoplasias escontrovertido47,48_.

En cuanto al consumo de vitaminas, hay estudios que encuentran una relación inversa entre los niveles séricos devitaminaA(retinol) ysuderivado␤-caroteno yla pre-senciadeunCCNM49,50_{, mientrasque otros encuentran lo}

contrario51,52_{.Existenensayosclínicosquehanevaluadoel}

efecto de la suplementación oral con retinol en la pre-venciónfrentealcáncer cutáneoy, aunquelamayoría no encuentranunefectopreventivo53---55_,parecequeen

pacien-tesconunriesgomoderadosereduceelriesgodeaparición deunCEC56_.

LapérdidadelreceptordevitaminaD (VD)aumentala susceptibilidadalatumorigénesiscutáneainducidaporUV enratones57_{. Sin embargo, los estudios enhumanos}

apo-yanunarelacióninversaentrelosnivelesdeVDyelriesgo deCCNM58_{. Unfactor confusor esla exposición solar,que}

secorrelacionapositivamentetanto con losnivelesdeVD séricacomoconelcáncercutáneo.ElpapeldelaVDenlos estudios epidemiológicosno esclaro, aunque varios estu-diosclinicopatológicosymoleculares handemostradouna correlaciónentreeldéficitdeVDylaprogresiónyel pro-nósticodelmelanoma59_{.Recientemente,enunestudioen}

204melanomasinvasivosseevaluóelpapeldelaVD, encon-trandounaasociaciónsignificativaentrelosnivelesdeVDen eldiagnósticoylaubicación,latasamitóticadeltumoryla ulceración;yunaasociaciónlímiteconelgrosordeBreslow yel IMC,sugiriendoel papeldelosnivelesdelaVDenla agresividaddelmelanoma60_.

El selenio, un micromineral antioxidante, se postuló comounsuplementoquepodríadisminuirlosefectosdela RUVBenelADN;sinembargo,enunensayoclínicoenelque administrabanunsuplementooraldiariodeselenio(200␮g) apacientesconunantecedentededosomásCBCounoo másCEC,paradójicamente,aumentóelriesgodeCEC61_.

Enunestudiodecohortes,laingestadeácidofólicoen ladietaseasocióconunaumentomoderadodelriesgode melanoma cutáneo62_{. No obstante, la evidencia científica}

estodavíainsuficienteyhayqueconsiderarotrosfactores relacionadosconlaingestadeácidofólicoenladietaque podríanexplicarestaasociación62_.

Tabla1 Estudiosepidemiológicossobrelaasociaciónentrecáncercutáneoytabaquismo Referencia Tipodeestudio Númerode

individuos

Resultadosdeasociaciónconeltabaco

Thompsonet al.35

Metanálisis(6 estudios cohortesy8 casos controles)

738.661 Aumentodelriesgodemelanomade cabezaycuello

Songetal.36 _{Metanálisisy}

estudiode cohortes

145.709 Noencontraronunaasociaciónconel riesgodeCEC

Seobservóunarelacióninversaconla aparicióndemelanomayCBC Jonesetal.37 _Estudiode

cohortes

4.231 Correlaciónconlaapariciónde metástasislinfáticas,independientede sucorrelaciónconelgrosordeltumory laulceración

Dusingize etal.38

Estudiode cohortes

38.697 Menorriesgodemelanomaenlos exfumadoresfrenteanofumadoreso fumadoresactuales

Nagoreetal.39 _Estudiode

casoscontroles

160pacientes conmelanomas mayoresde60 a˜nos

318controles

Elconsumodetabacoesunfactorde riesgoindependienteenmayoresde60 a˜nos

Espinosa etal.40

Estudiode cohortes

1.200pacientes conmelanoma

Noseencontróunaasociaciónentre fumar>20paquetes-a˜nocomofactorde riesgodedesarrollarunCCNMen pacientesconantecedentedemelanoma

contenidodearsénicoenel arroz esporqueesuncultivo querequieremuchaagualacual,segúneláreageográfica, puede contener cantidades importantes de arsénico. Así, sehadocumentadounaclaraasociación delCBCyel CEC conconcentracionesdearsénico<100ug/lenelSurdeAsia, China,Taiwan,Méjico,EuropadelEsteyEE.UU.63_.

Además,el efectodelarsénicosevemodificadoporla susceptibilidadgenética,comoocurreconpolimorfismosen elgendelaenzimaarsénicometiltransferasaque disminu-yenlacapacidadparametabolizarelarsénico65_.

Los bifenilos policlorados (BPC) se encuentran amplia-mente difundidos en el medio ambiente, ya sea por el vertidodirectoapartirdeindustriasquelosutilizanoporla combustiónyelvertidoaríosyaguasmarinasdedesechos contaminados.Los pescados grasospueden contenerunas cantidadessignificativasdebifenolespolicloradoslos cua-lesafectana lamelanogénesispromoviendo laprogresión delmelanoma. Encontrapartida, estos pescados también son ricos en ácidos grasos poliinsaturados ␴-3 que tienen unaacciónantineoplásica frentea melanoma. Unestudio decohortesencontróunHRde4 (IC95%1,2-1,3,p=0,02) asociadoalconsumodeBPC,mientrasqueenrelacióncon el consumo de EPA-DHA el HR fuede 0,2 (IC95% 0,1-0,8, p=0,003).Porlotanto,senecesitanmástrabajosque real-mente prueben si el consumo de este pescado tiene un efectoprotectoropropiciadordelmelanoma66_.

Tambiénsehaestudiadolaasociacióndeladieta medi-terránea con el cáncer de piel. En mujeres francesas, la mayor adherenciaa esta dieta se asoció auna reducción enelriesgoglobaldepadeceruncáncerdepiel,

principal-menteporunaasociacióninversaconlaincidenciadeCBC yuna disminucióndelriesgo demelanoma. Estos resulta-dos deberíande estudiarsetambiénen hombresyvalorar los posibles sesgos, pero sus resultados son tan promete-doresque promover la dieta mediterráneaentrenuestros pacientesesunbeneficioa˜nadido67_.

Elconsumodecaféconcafeínaseasociainversay pro-porcionalmentealriesgodemelanomaenvariosestudios. Enconcreto,elconsumodeunatazadecaféaldíaredujo en un3% el riesgo de melanoma68_{. Encontraposición, un}

metanálisisencontróunarelacióndosis-respuesta entreel consumodecafécafeinadoylaincidenciadeCBC69_.

Porúltimo,larestricciónalimentariaalteratantola sen-sibilidaddiurnaalda˜nodelADNinducidoporlaRUVBcomola expresiónenelgenXPA,fundamentalenlareparacióndel ADNdemostrando unvínculoentreel ritmocircadiano, la ingestadealimentosylasaluddelapiel70_.Todoslos

estu-diosrealizadosenhumanosque relacionanladietacon el riesgoonodedesarrollarcáncerdepielestánresumidosen latabla248,58,60---64,66---69_.

Actividad

física

Tabla2 Estudiosepidemiológicossobrelaasociaciónentrecáncercutáneoyalimentaciónynutrientes Referencia Alimentosy

nutrientes

Tipodeestudio N.◦de

individuos

Resultadosdelaasociaciónconla alimentación

Ruanetal.48 _{Grasastotales}

ysaturadas

Metanálisis(3 cohortesy9 casosy controles)

30.915CBC 4.106CEC 1.638 melanomas

Noasociacióndelconsumodietéticode grasastotalesygrasassaturadasconCBC, CECymelanoma

Elaltoconsumodegrasasmonoinsaturadas serelacionóconundescensodelriesgode CBC(RR:0,90,IC95%:0,85---0,96).Elalto consumodegrasaspoliinsaturadasse relacionópositivamenteconelriesgode CEC(RR:1.19,IC95%:1.06---1.33) Kuneetal.49 _VitaminaAy

␤-caroteno

Estudiode casoscontrol

176

(88casosy88 controles)

AsociacióninversaconCCNM(CBCyCEC) Loscasosteníanunnivelséricomediomás bajodebeta-carotenoyvitaminaAquelos controles

Weietal.50 _{Ácidofólico Ensayoclínico 958 Lasuplementaciónconácidofóliconose}

asocióconlaincidenciadeCBC Fungetal.51 _VitaminasA,C

yE.yfolatos

Ensayoclínico 5.392 Noseencuentraevidenciadequelas vitaminasA,CyE.yfolatosjueganun papelprotectorimportanteenlaincidencia deCBC

Karagasetal.52 _Selenio,

alfa-tocoferol,

␤-carotenoy

retinol

Estudioscasos control

396 (132casosy 264controles)

Alasconcentracionesquefueronevaluadas noserelacionaronconelriesgodeCEC

Frielingetal.53 _{␤-caroteno Ensayoclínico 22.071 Elsuplementocon␤-carotenoduranteun}

promediode12a˜nosnoafectaelriesgode CBCyCEC

Greenetal.54 _{␤-caroteno Ensayoclínico 1.383 Noserelacionóelsuplemento␤-carotenos}

conlamodificacióndelriesgodeCECniCBC Greenberg

etal.55

␤-caroteno Ensayoclínico 1.805 Lasuplementacióncon␤-carotenosen

personasconCCNMnoreducelaaparición denuevosCCNM

Moonetal.56 _{Suplementación}

oralconretinol

Ensayoclínico 2.297 Lasuplementacióndiariacon25.000UIde retinolfueefectivaparaprevenirCEC, aunquenoprevieneelCBCenpacientesde riesgomoderado

Tangetal.58 _{VitaminaD Estudiode}

casos-controles

178casos 930controles

Relacióninversaentrenivelesséricosy CCNM

Moreno-Arrones etal.60

VitaminaD Estudio transversal

204melanomas Asociaciónsignificativaentrelosnivelesde VDeneldiagnósticoylaubicación,latasa mitóticadeltumorylaulceración;yuna asociaciónlímiteconelgrosordeBreslowy elIMC

Duffield-Lillico etal.61

Suplementos deselenio

Ensayoclínico 1.312 Lasuplementacióndiariacon200␮gdiarios

deselenionoreduceelriesgodeCBCe incrementaelriesgodeCECenpacientes conantecedentedeCCNM

Dhanaetal.62 _{Ácidofólicoen}

ladieta

Estudiode cohortes

75.311mujeres y48.523 hombres

Aumentomoderadodelriesgodemelanoma conlaingestadefolatosolodelos

Tabla2(continuación) Referencia Alimentosy

nutrientes

Tipodeestudio N.◦de

individuos

Resultadosdelaasociaciónconla alimentación

Gossaietal.64 _Arroz

(contenidode arsénico)

Estudiode casoscontroles

487casos 462controles

Elconsumodearrozpuedeestar relacionadoconlaaparicióndetumores queratinocíticos,enaquellosconuna exposiciónrelativamentebajaalarsénico enelaguapotable

Donat-VargasC etal.66

Bifenilos policlorados (BPC)yácidos grasos

poliinsaturados

␴-3(en

pescadosgrasos deladieta)

Estudiode cohortes

20.785mujeres suecas

Seencontróunaasociacióndirectaentrela exposiciónaBPCenladietayelriesgode melanoma.Laingestadeácidosgrasos poliinsaturados␴-3demostróteneruna

asociaciónprotectorasustancial

Mahamat-Saleh etal.67

Dieta mediterránea

Estudiode cohortes

98.995mujeres francesas

Laadherenciaaunadietamediterránea estáasociadaconunmenorriesgode cáncerdepielenlasmujeres, particularmentemelanomayCBC Liuetal.68 _Cafécon

cafeína

Metanálisis(2 estudiosde casoscontroly 5estudiosde cohortes)

851.672 Elcaféconcafeínatieneefectos quimiopreventivos.1tazadecafédiario reduceun3%elriesgodemelanoma

Vaseguietal.69 _Cafécon

cafeína

Metanálisis(2 estudiosde casoscontroly 4estudiosde cohortesy1 estudio transversal)

320.370 controlesy 104.770casos

Elcaféconcafeínareduceelriesgode dosis-dependientedeCBC

aumentodelaRUVporlaaltitudylareflexióndelas super-ficiescubiertasdenieveyhielo71_{.Así,laexposiciónextrema}

alaRUVendeportesalairelibrecomoelesquí,elalpinismo, elciclismooeltriatlónsehadocumentadoenunaseriede estudiosdosimétricos72---75_.

Estudiosepidemiológicosampliosmostraronquelas acti-vidades recreativas como la exposición al solen la playa odurante losdeportes acuáticosse asociancon unmayor riesgodeCBC,mientrasqueelesquí hademostradotener unmayor riesgo de CEC76---78_{. La incidencia de CBCy CEC}

seha calculado endistintos gruposdedeportistas, encon-trandoun mayor riesgo de ambos tumores en corredores demaratón,unaumentodeincidenciadeCBCensurferos yunincrementodelaprevalencia dequeratosisactínicas enescaladores.Noobstante,losestudiossonescasos,con unamuestrapeque˜naynoincluyenexdeportistasoatletas jubilados76,77_.

Un metanálisis enel que se incluyeron13.949 pacien-tes que habían sido recientemente diagnosticados de melanoma, encontró que en los estudios de cohorte se demostrabaun riesgo mayor demelanoma enlos pacien-tesquerealizabanunaactividadfísicaalta(RR=1,3;ICdel 95%=1,2-1,4);sinembargo,estarelaciónnosedemostróen losestudiosdecasosycontroles,probablementedebidoa factoresdeconfusióncomolacantidaddeexposiciónsolar yelfototipo79_.

Porotro lado,algunosfactores deriesgodemelanoma cutáneo,comoelnúmerodenevosmelanocíticosyde lenti-gossolares,sonmásfrecuentesenlossujetosquepractican deportesalairelibre.Ademásdelaimportanteexposición alsol,lainmunosupresióninducidaporelejerciciopodría aumentar el riesgo de cáncer de piel nomelanoma y de melanomacutáneoenlosatletas78,80_.

Sin embargo, estudios experimentales apoyan que el ejercicio tiene efectos protectores sobre el cáncer cutá-neo.Enratonescon déficitdePTEN,elejerciciopreviene el hepatocarcinoma y el cáncer cutáneo en un modelo animalexperimentalinducidopor tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA)81_{.Elejercicioestimulalasecrecióndefactor}

circulantedecrecimientoinsulínico(IGF-1)ylase˜nal depen-diente delmismo enratones TPAreduciendo el riesgo de cáncer de piel. Además, el ejercicio activa p53, lo que aumentap21,IGFBP-3yPTENquepuedeinduciruna regu-lación negativa de la vía IGF-1 lo que contribuye a la prevencióndelcáncerdepiel82---84_.

evitarelentrenamientoenlashdemayorriesgo,elegiruna ropaadecuadayaplicarunfotoprotectorresistentealagua yalsudor85_.

Ritmo

circadiano

Ladisrupcióncircadianaha sidoclasificadapor laAgencia Internacional deInvestigacióndelcáncer comounodelos carcinógenosmásprobablesbasadoenlaevidenciade estu-diosenhumanosyanimales86_.

Existe un aumento en la razón de incidencia estanda-rizada demelanoma en lospilotos (2,2[IC 95%: 1,7-2,9]) comparadoconelpersonaldelatripulacióndelosaviones de2,1[IC95%1,7-2,9]).LapenetracióndelaradiaciónUVA a travésde las ventanillas esun factor plausiblepara los pilotos,peronoparaelrestodelatripulación.Silacausa quesubyaceaestehechoeslaradiacióncósmica,elestilo devidaconmásvacacionesexpuestasalsololadisrupción delritmocircadianoesunasuntoporresolver87,88_.

Otrogrupopoblacionalquetrabajaenturnosypresenta unamayor incidencia demelanoma son los bomberos,en elloslosresultadoshansidovariablesyseestimaunriesgo demelanomade1,3 (IC95%: 1,1-1,6)89_{.Noobstante, hay}

que considerar que están expuestosa compuestos poten-cialmente cancerígenos generadosen losincendios, como losHAP,relacionadosconelCCNM21_.

En otros trabajadores a turnos como las enfermeras, aquellas que trabajan en turno de noche de forma habi-tual tienen unaincidencia de cáncer cutáneo 14% menor queaquellasquelohabíanhechodurantemenostiempoo nunca90_.

La influencia de la alteración del ritmo circadiano en la carcinogénesis se atribuye a diferentes posi-bles mecanismos. Por un lado, la secreción menor de melatonina disminuiría sus actividades anticarcinógenas y antioxidantes91_{; por otro lado, existe una regulación}

circadianainducidaporlaRUVdeciertosmecanismos repa-radores delda˜no enel ADN,así como de losmecanismos antioxidantes cutáneos92_{. Sin embargo, la asociación con}

unamayoromenor incidenciadelcáncercutáneo noestá claradebidoafactoresdeconfusión,comoladisminuciónde laexposiciónaRUVdebidaaltrabajoenturnosnocturnos.

Estatus

socioeconómico

Laposiciónsocialyeconómicahasidountemadeestudioen relacióncon lasupervivenciaencáncer.Las desigualdades económicas en países con sistemas sanitarios de limitada accesibilidadcondicionaunpeorpronósticoenelmelanoma debidoaquesediagnosticanenestadiosmásavanzados93_.

Así,sehademostradounafuertecorrelacióninversaentre el gastosanitario totalpercápita decada paísylarazón entrelaincidenciaylamortalidaddemelanoma(r=-0,76, p<0,05)94_.

EnAlemaniasellevóacabounestudioen70millonesde habitantesencontrandounacorrelacióndirectaentretener mayoresingresosyunmejorniveleducativoconunamayor prevalenciademelanomayCCNM95_.

Unestudiomulticéntricoen5paíseseuropeos(Francia, Alemania, Portugal, Italia y Suecia) encontró que hay un cierto incremento del riesgo de cáncer cutáneo asociado

con un mayor nivel socioeconómico en los pacientes de medianaedad, sinencontrarsediferenciasenlosdeedad másavanzada96_.

Microorganismos

y

microbiota

Esconocidoelpapel dedeterminados microorganismosen algunoscánceresdepiel,especialmenteelpoliomavirusdel carcinomadecélulasdeMerkelyelVPH97_{.Enel casodel}

poliomavirusdelcarcinomadecélulasdeMerkel,enun estu-diodeanálisisdeaguasdepaísesdeláreaMediterránease encontróenel75%delasaguasresidualesyenel29%y18% demuestrasdeaguaderíoymar,respectivamente.El artí-culoafirmaqueeltratamientodeaguasylaRUVeliminan entre2,22y4,52log10delasconcentracionesvirales,pero queelcalentamientoclimáticoylaescasezde precipitacio-nespodríaincrementarlapresenciadeesteyotrosvirusen lasaguas98_.

Se sabe que Propionibacterium acnes, una de las bac-teriasdenuestramicrobiotacutánea,disminuyelasíntesis deporfirinascuandoseexponealaRUVB99_.LaRUVinhibe

el crecimiento de Malassezia furfur, una levadura de la microbiotacutáneaquesintetizapitiriacitrin,conunefecto fotoprotector100_{. Además, se ha comunicado una relación}

entre el desarrollo de un melanoma y los géneros Fuso-bacteriumyTrueperella101_{. Por otrolado, lacolonización}

cutánea de ratones sin pelo con una cepa de la micro-biotacutáneahumana de Staphylococcusepidermidisque sintetiza6-N-hidroxiaminopurina ejercióunpapel preven-tivo dedesarrollo de tumores cutáneosen un modelo de fotocarcinogénesis con UVB; mientrasque la colonización porelmismogermenperounacepanoproductorade 6-N-hidroziaminopurinanoejercía ningún efectopreventivo29_.

Estopodríaindicarquedeterminadasbacteriasdela micro-biotapodríancondicionarunefectoprotectoroinductorde cáncercuandosecombinanconlaradiaciónUV/solar.

Peronosololamicrobiotacutáneapuedetenerrelación conelcáncer depiel.Sehaobservado quecambiosenla microbiotaintestinalserelacionancondiferentes respues-tasalainmunoterapia,deformaqueunamayordiversidad enla microbiota intestinal y un mayor crecimiento de la familiaRuminococcaceaefavorecela respuestaala inmu-noterapiaconfármacosanti-PD-1102,103_.

Conclusión

Esta revisión de la literatura demuestra que no solo las yaconocidasradiacionesUVyelectromagnéticas,sinoque también la contaminación ambiental, incluido el aire, el tabaquismoyelagua,parecentenerunimpactoenlasalud delapielyenlagénesisdelcáncer.Algunosdatosson con-trovertidosonoconcluyentesy,además,hayqueconsiderar la susceptibilidad individual, determinada por el genoma propioy,quizás,porlosotrosgenesqueconvivencon noso-tros,elmicrobioma.

Conflicto

de

intereses

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