AINES y riesgo cardiovascular. Desmitificación de los COX2
NSAIDS and cardiovascular risk. Demystifying COX2
Drs. Marcelo Alejandro Storino-Farina1 SVMI, Jairo Rojano Rada2, Jose Gregorio Delgado Bracho3 SVC
1Médico Internista Universitario, Médico Internista consultante en la Clínica Fénix Salud- Caracas. Adjunto
ad-honorem en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Dr. Miguel Pérez Carreño – IVSS. Caracas, RB de Venezuela.
2Médico Internista-Reumatólogo, Coordinador Docente del Hospital Dr. Miguel Pérez Carreño – IVSS. Caracas,
RB de Venezuela. 3Bioestadístico Centro Médico Docente La Trinidad, Director de Investigación Clínica Centro de
Investigación estadística – Caracas, RB de Venezuela
Recibido en: octubre 23, 2014 Aceptado en: febrero 12, 2015
CORRESPONDENCIA:
Dr. Marcelo A. Storino
Avenida Principal de la Castellana, cruce con Calle José Ángel Lamas, Torre La Castellana, Nivel PH. Caracas 1062 – RB de Venezuela.
E-mail: [email protected] Tel: +58-212-267.33.44 / 414-133.54.92
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES:
Marcelo Storino es Asesor Médico de la línea respiratoria de AstraZeneca Venezuela.
Los AINEs y el riesgo cardiovascular
Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) se encuentran entre los agentes terapéuticos más utilizados en la medicina. Tomados por separado o en combinación con otras clases de fármacos a través de múltiples indicaciones clínicas, para aliviar los síntomas de dolor y una serie de trastornos musculo esqueléticos, incluyendo a corto y largo plazo (1).
Los AINES se prescriben ampliamente para el tratamiento del dolor en pacientes con osteoartritis y varias otras condiciones dolorosas. El gran número
de fármacos en este grupo se divide ampliamente en los inhibidores no selectivos de ciclooxigenasa (COX) y los inhibidores selectivos de la COX. Esta clasificación se basa en la inhibición selectiva de la enzima COX-2, que es principalmente responsable
de la generación de mediadores inflamatorios (2).
Sin embargo, el entusiasmo se evaporó cuando se descubrió que el rofecoxib, una molécula temprana y agresiva de esta clase de drogas, aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares graves (3,4).
Posteriormente, varias revisiones sistemáticas y meta-análisis mostraron que otros AINEs también se asociaron con eventos cardiovasculares adversos.
Por tal motivo es del interés de los autores poder describir los diferentes procesos fisiopatológicos que están involucrados e interactuando entre los AINEs y el sistema cardiovascular. Hay buenas razones fisiopatológicas para que exista el riesgo elevado de trombosis cardiovascular con el uso de
los coxib (5,6). Hay dos clases de enzimas COX y
su acción en diferentes partes del cuerpo produce prostaglandinas de diferentes funciones, pero que en la génesis de la lesión vascular existe una hipótesis sobre el balance entre COX-1 y la producción de tromboxano A2 (TXA2) y la COX-2 y la producción de prostaciclina I2 (PGI2) (7) (Figura 1).
En esta hipótesis de balance entre COX-1/ COX-2, la COX-1 está implicada en la producción de prostaglandinas responsables de la protección de la mucosa gástrica, y en las plaquetas causa la formación de tromboxano, que promueve la agregación plaquetaria, la vasoconstricción y la proliferación celular del músculo liso vascular (8). En
contra parte, la COX-2 en las articulaciones produce prostaglandinas responsables de la inflamación, mientras que en el endotelio vascular produce prostaglandinas que promueven la vasodilatación con efecto inhibidor sobre la agregación de plaquetas y proliferación de músculo liso (8). La inhibición de
la COX-2 porloscoxibs, no solo reduce la producción de mediadores de la inflamación, sino que también reduce las prostaglandinas anti-trombóticas, dejando la producción pro-trombótica de tromboxano intacta. Por lo tanto se incrementarán los eventos trombóticos cardiovasculares, un efecto claramente
demostrado por los ensayos clínicos(9).
Basados en esta teoría los inhibidores selectivos de la COX-2 inhibirían la producción de PGI2 derivada del endotelio, por tanto pondría el balance a favor de la TXA2 favoreciendo la agregación plaquetaria, vasoconstricción y aterotrombosis
(9,10). Por el contrario bajas dosis de aspirina
favorecen la producción de PGI2, ya que ella inhibe selectivamente y de manera irreversible a la TXA2 dependiente de la plaqueta, de esta manera la aspirina provee cardioprotección. Aunque la teoría del desbalance ha sido ampliamente utilizada, especialmente con respecto al riesgo asociado de los inhibidores selectivos de la COX-2, el análisis de la biología molecular humana indica que esta teoría está basada en premisas incorrectas, porque existen diferencias notables en la expresión de la COX-2 en los vasos sanguíneos de animales y humanos(11) (Figura 2).
Es interesante conocer que la propuesta sobre la producción de PGI2 dependiente del endotelio vascular, deriva de estudios en voluntarios sanos donde se midió la excreción de metabolitos urinarios de la PGI2; y no de análisis de la biología vascular humana. La PGI2 derivada del endotelio fue originalmente considerada era dependiente del COX-1 constitutiva, mientras que la COX-2 era considerada solamente una forma inducible que contribuía a la respuesta inflamatoria(12).
Este concepto es cuestionado cuando los
inhibidores selectivos de la COX-2 demostraron una reducción mayor del 80 % de niveles basales en la excreción de los metabolitos urinarios de la PGI2 en voluntarios sanos(13). Aunque no se esperaban estos
resultados, se enfatizó el hecho que la COX-2 no era únicamente inducible. Ahora se sabe que la COX-2 es constitutivamente expresada en diferentes células y órganos (epitelio, cerebro, neuronas y riñón). Sin embargo, la medición de los metabolitos urinarios no provee la suficiente evidencia de la actividad biológica de los prostanoides. Además la fuente de los metabolitos urinarios de la prostaciclina en humanos aún no está definida. La prostaciclina puede estar generada de diferentes células y tejidos(14).
También sabemos que existen diferentes tipos de metabolitos urinarios: los niveles de 6-ceto PGF1 han sido propuestos para reflejar la generación local de PGI2 proveniente del riñón, mientras que PGI-M refleja la generación sistémica (no renal) de PGI2 (15).
La evidencia anterior podría contestar la pregunta
del porqué la producción de PGI2 dependiente del endotelio vascular es por actividad de la COX-1 constitutiva y no por la COX-2 constitutiva, a pesar del hecho que los inhibidores selectivos de la COX-2 disminuyen los niveles de los metabolitos urinarios, ya que lo que se está inhibiendo es la
COX-2 presente en el riñón(13).
También se conoce que en el riñón se expresan ambas isoformas de la COX localizadas en la
mácula densa del glomérulo(16). Existen algunos
reportes en pacientes ancianos quienes podrían tener comprometida la función renal que celecoxib, naproxen, rofecoxib causa reducciones en la tasa de filtración glomerular(17).
En conclusión, determinando estas dos teorías sobre la acción de los COX sobre las propiedades y efectos cardiovasculares, tendríamos que describir las evidencias clínicas, a través de estudios científicos, sobre la relación directa de eventos cardiovasculares y el uso de los AINEs.
Evidencias clínicas sobre AINEs y riesgo cardiovascular
Se sabe que el uso de los antiinflamatorios aumenta el riesgo de presentar eventos cardiovasculares, siendo este menor en los tradicionales que en los con mayor especificidad con
la COX-2(18). En un metaanálisis publicado el año
2006 se revisaron 138 estudios aleatorizados con el fin de evaluar el aumento de riesgo de aterotrombosis con antiinflamatorios tradicionales y selectivos COX-2. Para analizar el riesgo de los AINE selectivos COX-2 se seleccionó un total de 121 estudios, de los cuales solo nueve fueron de un año o más de duración; los 112 restantes fueron estudios cortos de un máximo de 11 meses de seguimiento. El análisis global de los AINE selectivos COX-2 comparados con placebo evidenció un aumento del riesgo relativo para eventos vasculares (RR 1,42
95.% CI 1,13-1,78) e infarto al miocardio (RR 1,86,
CI 95 % 1,33-2,59), no así para accidente cerebro vascular (RR 1,02 CI 95 % 0,71-1,47) ni para muerte de causa vascular (RR 1,49 CI 95 % 0,97-2,29). Pero dos tercios de los eventos ocurrieron en los nueve estudios de mayor duración.
Al comparar los AINE tradicionales con los selectivos COX-2 se evidenció que estos últimos presentaban un mayor riesgo relativo para infarto al miocardio (RR 1,53 CI 95 % 1,19-1,97). Pero al excluir el naproxeno del grupo de los AINE tradicionales no había mayor diferencia de riesgo relativo para eventos cardiovasculares comparado con los selectivos COX-2. Finalmente, se realizó un análisis de naproxeno, ibuprofeno y diclofenaco versus placebo, evidenciándose un mayor riesgo de eventos cardiovasculares con ibuprofeno y diclofenaco en altas dosis (ibuprofeno 800 mg tres veces al día y diclofenaco 75 mg al día) (19).
El estudio ADAPT, un estudio aleatorizado controlado publicado el año 1999 dirigido a evaluar la prevención antiinflamatoria de la enfermedad de Alzheimer, encontró un aumento no significativo de falla cardíaca con el uso de 400 mg al día de celecoxib durante 52 semanas comparado con placebo(20).
El año 2000 se publicaron los resultados del
estudio CLASS, orientado a comparar la toxicidad gastrointestinal del celecoxib en altas dosis comparado con ibuprofeno o diclofenaco durante un período de seis meses, no observándose diferencia en la incidencia de eventos cardiovasculares entre estos medicamentos, independiente del uso de aspirina(21).
Posteriormente, el año 2005 se publicaron los resultados del estudio APC, un estudio multicéntrico aleatorizado, orientado a estudiar el uso de celecoxib para prevención de adenoma colorrectal. Este estudio evidenció un aumento de riesgo de muerte por causa cardiovascular, infarto miocárdico, accidente cerebrovascular o falla cardíaca con el uso de celecoxib 200 mg dos veces al día (RR 2.3 CI 95 % 0.9-5.5) y 400 mg dos veces al día (RR 3.4 CI 95 % 1,4-7,8) comparado con placebo, siendo este efecto dosis-dependiente (22). Estos hallazgos
motivaron la suspensión del estudio PreSAP, dirigido a la prevención de pólipos adenomatosos espontáneos. Los datos no publicados de este estudio evidenciaron que no hubo mayor riesgo de infarto miocárdico, accidente cerebrovascular o muerte por causa cardiovascular con el uso de celecoxib 400 mg al día comparado con placebo(12). En la revisión
publicada en 2006, tanto los estudios de caso-control como los estudios de cohorte no evidenciaron mayor riesgo para eventos cardiovasculares comparados con placebo, pero los datos fueron insuficientes para estimar los efectos a diferentes dosis. Tampoco se encontraron diferencias al compararlo con naproxeno e ibuprofeno, no así al compararlo con diclofenaco e indometacina, encontrándose un mayor riesgo relativo para eventos cardiovasculares para estos dos últimos AINE tradicionales (diclofenaco: RR 1,8 CI 95 % 1,34-2,40; indometacina: RR 1,48 CI 95 % 1,13-1,94)
(20). En otros metaanálisis y revisiones, así como en
estudios observacionales retrospectivos, no se han encontrado diferencias en el riesgo cardiovascular entre celecoxib y AINE tradicionales, independiente de la dosis de celecoxib utilizada(20).
El año 2004 fue publicado un estudio alea-torizado controlado dirigido a evaluar la seguridad gastrointestinal y cardiovascular del lumiracoxib, otro antiinflamatorio selectivo COX-2, comparado
con naproxeno e ibuprofeno. Los endpoints primarios incluyeron infarto miocárdico, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular, para los cuales no se encontró diferencia entre los tres AINE, independiente del uso de aspirina(23). Posteriormente,
el lumiracoxib fue retirado del mercado por efectos adversos hepáticos catastróficos.
El año 2006 se publicó un estudio aleatorizado dirigido a estudiar los efectos cardiovasculares trombóticos del antiinflamatorio selectivo COX-2 etoricoxib comparado con diclofenaco en pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide, en un seguimiento promedio de 18 meses, no encontrándose
diferencia entre estos medicamentos(24).
De las revisiones publicadas se logran extraer datos acerca del riesgo relativo para eventos cardiovasculares de los AINE tradicionales. Es así como en la revisión publicada en 2006 se evidenció un riesgo relativo aumentado para diclofenaco (RR 1,4 CI 95 % 1,16-1,7) e indometacina (RR 1,3 CI 95 % 1,07-1,6), no así para meloxicam, naproxeno, ibuprofeno y piroxicam (20).
En la revisión descriptiva publicada en 2007 se analizaron los estudios para evaluar los eventos tromboembólicos cardiovasculares con el uso perioperatorio de AINE a corto plazo. Para el uso posoperatorio de bypass aortocoronario existe un mayor riesgo de eventos trombóticos con el uso de AINE tradicionales y con los selectivos COX-2 parecoxib y valdecoxib. Al analizar el uso de estos AINE selectivos en pacientes con bajo riesgo coronario en cirugía no cardíaca, no hubo diferencia de riesgo trombótico comparado con placebo. Al juntar todos los trabajos, cirugía cardíaca y no cardíaca, el uso de parecoxib no evidenció un mayor riesgo de eventos trombóticos al compararlo con placebo, por lo que concluyen que la diferencia estaría dada por el riesgo cardiovascular basal, independiente del uso de aspirina(20).
Otro estudio dirigido a evaluar los eventos cardiovasculares de los AINE tradicionales y selectivos COX-2 a corto plazo fue publicado el año 2006. Se analizaron AINE tradicionales, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno y otros antiinflamatorios, y AINE selectivos COX-2,
celecoxib, rofecoxib y valdecoxib, separando dos grupos: primeros 60 días y más de 60 días de uso. Al analizar los AINE tradicionales no se evidenció un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en ninguno de los dos grupos. La excepción fue para el naproxeno, el cual evidenció un menor riesgo relativo en los primeros 60 días de uso, dando un efecto protector de eventos cardiovasculares. Al separar a los pacientes de acuerdo al riesgo cardiovascular basal, el naproxeno presentó un menor riesgo relativo para eventos cardiovasculares en ambos grupos, mientras que el diclofenaco, ibuprofeno y otros AINE tradicionales no mostraron mayor riesgo ni diferencias entre ellos. Al analizar los resultados para los AINE selectivos COX-2, se evidenció un mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares para el rofecoxib dentro de los primeros 60 días y en más de 60 días de uso. El empleo de celecoxib y de valdecoxib no demostró mayor riesgo a corto ni a largo plazo. Al separar a los pacientes de acuerdo al riesgo cardiovascular basal, rofecoxib mostró mayor riesgo de eventos cardiovasculares en ambos grupos, no así el celecoxib ni el valdecoxib, que no evidenciaron mayor riesgo(25).
Estudios observacionales publicados describen que el uso de AINE en la población de alto riesgo cardiovascular sigue siendo elevado. En un
estudio australiano(26) que siguieron más de 3 000
consumidores de AINE, observaron que el 60,8 % tenían hipertensión, el 17,2 % tenían una historia previa de enfermedad cardiovascular y un 20,7 % presentaban un RCV superior al 15 % a los 10 años. Entre los hipertensos, la prevalencia del consumo de AINE era del 16 %. Un estudio realizado en Escocia también demostraba un elevado porcentaje de prescripciones no indicadas a pacientes vulnerables a ciertos efectos adversos, siendo los AINE uno de
los grupos más implicados (27). En Dinamarca se
siguieron un total de 83 677 individuos que hubieran presentado un infarto previo, y observaron durante el seguimiento que un 42,3 % tuvo en algún momento tratamiento con AINE y entre estos se encontró un
riesgo aumentado de muerte o re infarto (28).
"Aunque los AINE aumentan los riesgos vasculares y gastrointestinales en distinta medida,
nuestros análisis indican que los efectos de diferentes regímenes en pacientes concretos se pueden predecir, lo que podría ayudar a guiar las decisiones sobre el manejo clínico de los trastornos inflamatorios" (29).
Así concluyen los autores de un artículo publicado en Lancet donde se propuso cuantificar los riesgos cardiovasculares y gastrointestinales asociados con determinados regímenes de AINE en diferentes tipos de pacientes, en particular aquellos con mayor riesgo de enfermedad vascular.
Incluidos fueron 280 ensayos de AINE versus
placebo, con 124 513 participantes y 68.342
personas-año de seguimiento, y 474 ensayos que compararon AINE entre sí, incluyendo
229.296 participantes y 165 456 personas-año de
seguimiento.
Los resultados primarios de interés fueron los principales eventos vasculares no fatales, incluyendo infarto de miocardio (IM), ictus no fatal o muerte por causa vascular, eventos coronarios mayores, como IM no fatal y muerte coronaria, accidente cerebro vascular, la mortalidad, la insuficiencia cardíaca y las complicaciones del tracto gastrointestinal superior, incluyendo la perforación, obstrucción y sangrado.
Los autores encontraron que los principales vascular iguala se incrementaron en alrededor de un tercio de un coxib o diclofenac, "principalmente debido a un aumento de los eventos coronarios mayores", señalan. En comparación con el placebo, señalan, "de 1 000 pacientes asignados a un coxib o diclofenac durante un año, 3 tenían más eventos vasculares mayores, 1 de ellos mortal."
El ibuprofeno se asoció con un riesgo significativamente mayor de eventos coronarios mayores, pero no los eventos vasculares mayores. No hubo exceso de riesgo de eventos vasculares mayores o eventos coronarios mayores con naproxeno a dosis altas (Tabla 1).
No había ninguna señal de que alguna de estas AINE aumenta el riesgo de ACV, se nota, pero se registraron algunos movimientos, y "la ausencia de cualquier riesgo de accidente cerebro vascular de los regímenes de medicamentos que aumentan la presión arterial es inverosímil".
Muerte vascular fue significativamente mayor en los coxibs y diclofenaco, no significativamente aumentó el ibuprofeno, pero de nuevo no se incrementa por el naproxeno. Todos los AINE, sin embargo, se asociaron con una duplicándose prácticamente el riesgo de insuficiencia cardíaca", en consonancia con este ser un peligro para la COX-2 dependiente relacionado con la inhibición de plaquetas variable."
Como era de esperar, agregan, los AINE aumentan el riesgo de complicaciones gastrointestinales superiores de 2 a 4 veces, aunque coxibs produjeron el menor riesgo de estas complicaciones.
Ellos encontraron que los efectos proporcionales de coxibs y AINE tradicionales parecían similares, independientemente de las características iniciales, incluyendo el riesgo vascular. Con este supuesto, hicieron cálculos hipotéticos de los riesgos excesivos anuales para cada uno de los principales AINE versus placebo en pacientes con alto, medio y bajo
Tabla 1. Metanálisis: Riesgo para vascular mayor y eventos coronarios mayores por AINE
AINE Grandes eventos Los principales
vasculares: razón PValor eventos coronarios: PValor
de tasas razón de tasas
(IC del 95 %) (IC 95 %)
Coxib 1,37 (1,14-1,66) 0 0009 1,76 (1,31-2,37) 0 0001
Diclofenac 1,41 (1,12-1,78) 0 0036 1,70 (1,19-2,41) 0 0032
Ibuprofeno 1,44 (0,89-2,33) NS 2,22 (1,10-4,48) 0 0253
Naproxeno en dosis altas 0,93 (0,69-1,27) NS 0,84 (0,52-1,35) NS IC = intervalo de confianza; NS = no significativo.
riesgo de eventos vasculares mayores y para las complicaciones del tracto gastrointestinal superior.
"Aunque los AINE aumentan los riesgos vasculares y gastrointestinales en distinta medida, nuestros análisis indican que los efectos de diferentes regímenes en pacientes concretos se pueden predecir, lo que podría ayudar a guiar las decisiones sobre el manejo clínico de los trastornos inflamatorios".
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