TRABAJO DE FIN DE MASTER EVALUACIÓN DE LA MADUREZ PULMONAR FETAL, ANTES Y DESPUÉS DEL USO DE CORTICOIDES ANTENATALES MEDIANTE. quantusflm.

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UNIVERSIDAD DE BARCELONA

MASTER EN COMPETENCIAS MEDICAS AVANZADAS

MEDICINA MATERNO FETAL

TRABAJO DE FIN DE MASTER

Título:

EVALUACIÓN DE LA MADUREZ PULMONAR FETAL, ANTES Y

DESPUÉS DEL USO DE CORTICOIDES ANTENATALES MEDIANTE

quantusFLM®.

Alumno: Andrea María Salazar Ramírez.

Fetal I+D Fetal Medicine Research Center

Hospital Clínic – Universitat de Barcelona

Tutores: Dra. Montse Palacio.

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 2

RESUMEN

Introducción: El síndrome de distrés respiratorio es la principal causa de morbi-mortalidad en los neonatos prematuros. Los corticoides antenatales reducen la mortalidad y la morbilidad respiratoria neonatal en el prematuro cuando se administran entre las 24-34.6 semanas de gestación. QuantusFLM® es un algoritmo de predicción de riesgo de morbilidad respiratoria que se basa en el análisis cuantitativo del tejido pulmonar fetal mediante ecografía. Se desconoce el efecto de los corticoides sobre los resultados de quantusFLM®. Hipótesis: QuantusFLM® puede identificar diferencias en la textura del pulmón tras la administración de corticoides antenatales. Objetivo: Evaluar las diferencias en el resultado de quantusFLM® al comparar las imágenes del pulmón fetal adquiridas antes y 48 horas después de la administración de corticoides antenatales en mujeres gestantes con riesgo de parto prematuro respecto a un grupo control. Metodología: Estudio observacional prospectivo de cohortes. Casos: gestantes con riesgo de parto prematuro que recibieron corticoides antenatales. Controles: gestantes sin corticoides administrados. Se adquirieron 3 imágenes ecográficas del pulmón fetal en el corte cardíaco de las 4 cámaras: basal, 48 horas después y una última a los 7 días si es que no tuvo lugar el parto. Las imágenes se analizaron utilizando quantusFLM®. Se compararon los resultados obtenidos entre las imágenes consecutivas así como los resultados obtenidos respecto a una muestra control. Como prueba estadística de contraste se usó el test de McNemar. Resultados: 45 casos y 44 controles fueron analizados, ambos grupos fueron comparables en edad materna, edad gestacional, embarazo múltiple y diabetes. No se encontraron diferencias significativas en el resultado de quantusFLM® al comparar las imágenes adquiridas antes y después de la administración de corticoides en el grupo de casos ni al compararlas con el grupo control. Conclusiones: QuantusFLM® no identifica los cambios en la textura pulmonar producidos por la administración de corticoides antenatales. Estos resultados deben comprobarse con estudios que incluyan muestras de mayor tamaño.

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INTRODUCCIÓN

Antecedentes y estado actual del problema.

El parto prematuro es el principal responsable de la morbilidad y mortalidad en los recién nacidos. En concreto, el síndrome del distrés respiratorio (SDR) es la causa más común de muerte en los neonatos prematuros. El SDR es un cuadro agudo de dificultad respiratoria directamente relacionado con la inmadurez pulmonar que se produce como consecuencia del déficit de surfactante pulmonar. Su incidencia y severidad es inversamente proporcional a la edad gestacional.1, 2 Así, el riesgo de que un neonato presente morbilidad respiratoria es del 60% si el parto se produce alrededor de las 30 semanas, del 41% si se produce antes de las 34 semanas y se reduce hasta el 2,2% si el parto se produce más allá de las 37 semanas.2, 3

Los corticoides endógenos son esenciales para el proceso normal de desarrollo del pulmón fetal. En modelos animales, se ha observado un aumento de la concentración de corticoides circulantes en el feto a lo largo de la gestación, 4 y en estudios en humanos, las concentraciones de cortisol en el líquido amniótico y de corticoides conjugados producidos por el feto, aumentan notablemente a medida que el ratio lecitina/esfingomielina, marcador de madurez pulmonar, también lo hace.5

La administración prenatal de corticoides acelera los efectos de los corticoides endógenos, induciendo un aumento de la producción de proteínas surfactantes A, B, C, y D por los neumocitos tipo II, así como la producción de enzimas para la síntesis de fosfolípidos. El tratamiento con corticoides también estimula el desarrollo pulmonar estructural, aumentando el volumen alveolar y favoreciendo el intercambio gaseoso al adelgazar las paredes alveolares y de los vasos sanguíneos. 5, 6, 7

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 4 A nivel clínico se ha observado cómo el uso de los corticoides en prematuros disminuye la morbilidad respiratoria en un 37% (Riesgo relativo (RR) 0.63; Intervalo de confianza (IC) 95% (0.49–0.81), y también la mortalidad neonatal en un 31% (RR 0.69; IC 95% 0.58-0.81) en países desarrollados y en un 53% (RR 0.47; IC95% 0.35–0.64) en países de mediano desarrollo. 8,9

Es por todo ello que existe un consenso general en la literatura y en las guías clínicas de administrar corticoides en aquellas mujeres con riesgo de parto prematuro entre las 24.0 y las 34.6 semanas con el objetivo de reducir la morbilidad respiratoria y la mortalidad de los recién nacidos prematuros. 1, 9, 10

Corticoides: Tanda única y tandas múltiples

Los únicos corticoides que atraviesan la barrera placentaria y tienen efecto sobre el feto son betametasona (dosis recomendada 12 mg/24 horas por 48 horas intramuscular) y dexametasona (dosis recomendada 10 mg/12 horas por 48 horas intramuscular). El máximo beneficio se obtiene tras las 48 horas de su administración y hasta los siete días siguientes. No obstante, la reducción de la morbilidad y mortalidad respiratoria neonatal ya empieza a observarse en las primeras 12 horas de su administración.11, 12

En la actualidad, no se cuestiona la maduración pulmonar con corticoides durante 48 horas cuando la madre presenta riesgo real de parto prematuro antes de las 34.6 semanas de gestación.2, 13, 14 Sin embargo, existe controversia sobre la necesidad de repetir la dosis de corticoides, ya que en los fetos expuestos a múltiples dosis de estos medicamentos se ha observado un menor peso, talla y perímetro cefálico al nacer, sin objetivar una mejora del resultado del parto prematuro. 15, 16

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 5 Predicción madurez pulmonar invasiva

El procedimiento más utilizado para valorar la maduración pulmonar fetal requiere del análisis del líquido amniótico. Existen diferentes métodos de valorar la madurez pulmonar como son el recuento de cuerpos lamelares, la determinación del índice de lecitina/esfingomielina o la relación surfactante/albumina (Tdx-FLM II).17, 18 Shanks A et al, observaron diferencias en el ratio surfactante/albumina en líquido amniótico entre mujeres expuestas o no a corticoides antenatales cuando se comparaba el ratio al inicio del tratamiento y a los 7 días de su administración.19Una desventaja de estos métodos es que son procedimientos invasivos y por tanto, aunque mínimos, no exentos de riesgos (0.5-1%). Además, su efectividad diagnóstica se ve limitada sí el líquido amniótico contiene sangre o meconio. 20

Predicción madurez pulmonar no invasiva: QuantusFLM®

Recientemente, el grupo de investigación en Medicina Materno Fetal del Hospital Clínico, ha trabajado en el desarrollo de un algoritmo de predicción de madurez pulmonar fetal no invasivo, quantitative ultrasound for fetal lung maturity (quantusFLM®).

QuantusFLM® se basa en el análisis cuantitativo de la imagen pulmonar fetal estándar obtenida por ecografía convencional en el corte cardíaco de 4 cámaras. Con la hipótesis de que QuantusFLM® es capaz de detectar aquellos cambios histológicos en el pulmón fetal que se producen como consecuencia del aumento progresivo en la síntesis de surfactante a partir de las 24 semanas de gestación, nuestro grupo ha trabajado en el diseño de un algoritmo matemático complejo capaz de extraer aquellas características del tejido pulmonar que mejor definen la madurez pulmonar.

Con la versión inicial del producto, conocida como Automatic Quantitative Ultrasound Analysis (AQUA), nuestro grupo observó una excelente correlación entre la edad gestacional y la textura del pulmón medida por AQUA (coeficiente de correlación de Pearson R 0.98). 21, 22

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 6 Posteriormente, AQUA se comparó con otro método de predicción de madurez pulmonar, el test bioquímico en líquido amniótico TDx-FLM II. AQUA presentó una sensibilidad del 95% y especificidad del 86% para identificar el estado de madurez o inmadurez del pulmón valorado mediante TDx-FLM. 23

Finalmente, con la nueva versión del algoritmo, conocida como quantusFLM®, se evaluó la capacidad de la textura pulmonar para predecir morbilidad respiratoria. Morbilidad respiratoria se definió por la presencia de SDR o taquipnea transitoria. QuantusFLM® presentó una sensibilidad del 86.2%, una especificidad del 87.0%, un valor predictivo positivo del 62.5% y un valor predictivo negativo del 96.2%, para predecir morbilidad respiratoria.24 Dichos resultados son muy similares a los que se reportan por otros métodos de predicción de madurez pulmonar en líquido amniótico con la ventaja de que quantusFLM® es un método no invasivo.

En resumen, con la tecnología actual es posible analizar de forma cuantitativa los cambios evolutivos que se producen como consecuencia de la madurez pulmonar de una forma no invasiva. Sin embargo se desconoce si quantusFLM® es capaz de detectar diferencias tras administrar corticoides antenatales, medicación que ha demostrado tener un impacto directo sobre la morbilidad respiratoria. La detección de diferencias mediante quantusFLM® ayudarían en la práctica clínica a planificar, si es posible, el momento óptimo de la finalización de la gestación o la necesidad de administrar dosis adicionales de corticoides. Así mismo, permitiría la reevaluación periódica de la madurez pulmonar en cortos periodos de tiempo sin ninguna desventaja para el bienestar materno-fetal, al ser un procedimiento no invasivo.

Es por ello que el objetivo del proyecto es evaluar si quantusFLM® puede discriminar cambios tisulares que se dan después de la administración de corticoides antenatales en mujeres con riesgo de parto prematuro.

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HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

Hipótesis:

Mediante análisis cuantitativo de la textura pulmonar medido por ecografía (quantusFLM®) se pueden identificar diferencias entre las imágenes del pulmón fetal adquiridas antes y después de la administración de corticoides antenatales.

Objetivo principal:

1. Evaluar las diferencias en el resultado del quantusFLM® entre las imágenes del pulmón fetal adquiridas antes y 48 horas después de la administración de corticoides en la mujer gestante con riesgo de parto prematuro.

Objetivos secundarios:

1. Evaluar las diferencias en el resultado de quantusFLM® entre las imágenes del pulmón fetal a adquiridas antes y 7 días después de la aplicación de corticoides antenatales.

2. Comparar los resultados anteriores con un grupo de mujeres gestantes no expuestas a corticoides antenatales, de igual edad gestacional (cohorte control). 3. Comparar las determinaciones de madurez pulmonar fetal obtenidas con el test

quantusFLM® entre los fetos de madres que han recibido distintos esquemas de corticoides antenatales.

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METODOLOGÍA:

a) Diseño: Estudio observacional de cohortes, longitudinal, prospectivo.

a) Lugar de estudio: Servicio de Medicina Materno-Fetal del Hospital Clínic de Barcelona.

b) Periodo de realización: 07 de enero del 2015 hasta el 15 de mayo del 2015.

c) Población de estudio:

o Cohorte de Casos: Mujeres embarazadas hospitalizadas, que han recibido maduración pulmonar con corticoides antenatales por riesgo de parto prematuro.

o Criterios de inclusión

 Edad Materna mayor de 18 años.

 Edad gestacional al inicio del estudio que incluye desde la semana 24 y 0 días hasta la semana 34 y 6 días.

 Pacientes que han recibido dos dosis (tanda completa) o una dosis de rescate de corticoides antenatales por riesgo de parto prematuro.

 Adquisición de la primera imagen antes de haber recibido la primera dosis de corticoides o máximo 24 horas después.

 Firma y aceptación del consentimiento informado. o Criterios de exclusión

 Fetos con patologías torácicas o pulmonares

 Fetos con malformaciones extra-pulmonares importantes.

 Éxitus fetal en el transcurso del estudio.

 Parto antes de poder obtener la segunda imagen de seguimiento (menos de 48 horas a partir de la primera dosis de corticoides antenatales).

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o Cohorte Control: Mujeres embarazadas de similar edad gestacional, no expuestas a corticoides y con los mismos criterios de exclusión.

d) Tamaño de muestra:

 Cohorte de Casos: 45 mujeres que cumplían criterios de inclusión  Cohorte Control: 44 mujeres que cumplían criterios de inclusión e) Procedimientos e instrumentos:

1. Adquisición de la imagen ecográfica.

A cada paciente se le realizó 3 ecografías obstétricas por vía abdominal. La imagen que se adquirió era una imagen del corte transversal del tórax fetal donde se visualizaban las cuatro cámaras cardiacas del corazón y ambos pulmones (Figura 1).

Frecuencia de adquisición de las imágenes:

 Imagen 0 (Basal): ± 24 horas respecto a la administración de primera dosis de corticoides antenatales.

 Imagen / Día 2: a las 48 horas (± 12 horas) después de la administración de la primera dosis de corticoides antenatales.

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 Imagen / Día 7: a los 7 días (± 1 día) después de la primera dosis de corticoides administrada antenatales.

2. Equipos ecográficos utilizados

Se utilizaron indistintamente tres equipos ecográficos: Siemens Sonoline Antares (Siemens Medical Systems, Malvern, Pa., USA), Voluson730 Pro y/o Voluson 780 Pro (GE Medical Systems, Milwaukee, Wisc., USA). En los tres equipos se prefijó un pre-set específico para quantusFLM®. Las imágenes fueron guardadas digitalmente en formato DICOM (Digital Imaging and Communication in Medicine) y almacenadas para realizar un análisis off-line con el programa quantusFLM®.

3. Análisis con quantusFLM®.

 Selección de la imagen en formato DICOM más adecuada técnicamente.

 Introducción de datos de identificación y la edad gestacional en el momento de la exploración ecográfica.

 Delineación de la zona de interés: zona homogénea del pulmón anterior evitando incluir estructuras óseas, pericardio, vasos sanguíneos o estructuras del hilio pulmonar (Figura 3).

Figura 2. Esquema del tiempo de adquisición de imágenes para el análisis con quantusFLM®,

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 Análisis on-line de la imagen.

 Obtención final del resultado en formato PDF con el resultado de bajo/alto riesgo de morbilidad respiratoria.

f) Descripción de variables

 Edad de la paciente en estudio

 Antecedentes obstétricos: Antecedentes de parto prematuro.

 Tipo de Embarazo: único o múltiple

 Diabetes en el embarazo: gestacional o pre-gestacional

 Enfermedades Hipertensivas en el Embarazo: Hipertensión arterial crónica y/o preeclampsia.

 Otras condiciones patológicas durante el embarazo: Crecimiento intrauterino restringido (CIR), oligoamnios, etc.

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 Indicación para administración de corticoides: amenaza de parto prematuro, ruptura prematura de membranas, metrorragias, preeclampsia, CIR, compromiso bienestar fetal, y/o compromiso bienestar materno.

 Esquema de corticoides antenatales usado: 2 dosis (tanda completa) o 1 dosis (rescate).

 Fecha y hora de administración de corticoides: primera y segunda dosis.

 Fecha y hora de adquisición de las imágenes: Imagen 0 (basal), imagen/día 2 e imagen/día 7.

 Resultados del análisis del quantusFLM® en las tres ecografías consecutivas.

 Edad gestacional al parto.

 Tipo de parto: vaginal eutócico, vaginal instrumentado, cesárea electiva, cesárea de emergencia.

 Condición que determinó la terminación del embarazo: trabajo de parto espontaneo, corioamnionitis, metrorragias ante parto, inducción por bajo riesgo de prematuridad o compromiso del bienestar fetal y/o materno.

 Sexo del neonato.

 Peso del neonato.

 Necesidad de reanimación inicial en el neonato: Ninguna, Mascarilla, Ambú, Intubación.

 Presencia de morbilidad respiratoria en el neonato: taquipnea transitoria, membrana hialina, otros.

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 Necesidad de soporte ventilatorio: oxigeno (cánula o casco), Ventilación a Presión Positiva continúa (CPAP), Ventilación a Presión Positiva Intermitente (IPPV) u otro.

g) Análisis estadístico:

Los resultados se almacenaron en una base de datos diseñada para tal efecto y fueron analizados con la ayuda del Sistema Estadístico SPSS. 20 para Windows.

 Para describir las características basales de la población se utilizaron medias ± desviación estándar (SD) en las variables continuas y valores absolutos (porcentajes) en las variables cualitativas.

 Las características de la población de la cohorte de casos y la cohorte control se compararon con el test de Student para variables continuas y el test Chi-cuadrado o test exacto de Fisher para variables cualitativas.

 El análisis de la modificación del resultado del riesgo de morbilidad respiratoria entre la imagen basal y las imágenes 2 y 7, se realizó por cada grupo por separado con test de McNemar, para muestras relacionadas.

 Finalmente, para evaluar las diferencias entre la cohorte de casos y la cohorte control se analizó la modificación del riesgo en imágenes

consecutivas, únicamente en el subgrupo de imágenes basales cuyo resultado fue de alto riesgo de morbilidad respiratoria. Para comparar los

grupos se utilizó el test exacto de Fisher.

 El nivel de significación estadístico empleado para estos tres últimos análisis fue del p < 0,05.

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h) Aspectos éticos.

 El protocolo de investigación fue aprobado por el comité ético de investigación clínica del Hospital Clínic con código HCB/2015/0033 (Anexo 1). Bajo los principios que rigen la investigación clínica en humanos, en el desarrollo de esta investigación se certifica que:

 Todas las pacientes participantes fueron dotadas de un consentimiento informado, en donde se les exponen los objetivos, procedimientos y posibles beneficios de esta investigación. La lectura del mismo fue en presencia del investigador quien aclaró verbalmente las dudas suscitadas sobre el mismo (Anexo 2).

 Todos los datos obtenidos se han usado únicamente con propósitos de investigación y se han manejado confidencialmente según lo establece la Ley orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal.

 Al ser éste, un estudio de carácter no experimental, basado en el análisis de una imagen de pulmón fetal, adquirida mediante un procedimiento rápido no invasivo (ecografía obstétrica estándar por vía abdominal), no supone ninguna clase de riesgo añadido para el bienestar materno fetal.

 Los resultados obtenidos de esta investigación no interfirieron de ninguna manera en la toma de decisiones clínicas o terapéuticas de las pacientes en estudio

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PLAN DE TRABAJO

El alumno en calidad de investigador realizó las siguientes actividades bajo supervisión de los tutores:

 Preparar el proyecto del trabajo final de Máster bajo la supervisión del tutor.

 Elaborar el protocolo respectivo para la aprobación por el Comité de Ética Institucional del Hospital Clínic - CEIC.

 Elaborar la hoja de recolección de datos.

 Construir la base de datos.

 Reclutar a las pacientes para el estudio (casos y controles)

 Informar a las pacientes (casos y controles) de la naturaleza del estudio y obtener el respectivo consentimiento informado.

 Coordinar con el personal médico del Hospital la realización de este examen.

 Adquirir las imágenes ecográficas, remisión para el análisis respectivo y obtención de resultados.

 Registro de la información en una base de datos.

 Describir, analizar y presentar los resultados como trabajo final de Máster ante el personal interesado.

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RESULTADOS.

Un total de 45 mujeres con riesgo de parto prematuro que recibieron corticoides antenatales constituyeron la cohorte de casos y 44 mujeres gestantes sin riesgo conformaron la cohorte control. Las figuras 4 y 5 describen los diagramas de flujo de cómo se reclutaron las pacientes explicando las pérdidas de seguimiento.

Figura 4. Reclutamiento, seguimiento y asignación de sujetos dentro de la cohorte de casos.

n=6 n= 4 n= 1 n= 24 n= 45 n= 21 n=3 n18

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 20 La cohorte de casos y la cohorte control fueron comparables entre sí tal y como demuestra la Tabla 1. La media de edad gestacional al inicio del estudio fue de 30 semanas en casos y 29.9 semanas en controles. Otras determinantes obstétricas como edad materna, embarazo múltiple, antecedentes de partos prematuros, diabetes en el embarazo y presencia de feto con CIR también fueron similares entre grupos.

Figura 5. Reclutamiento, seguimiento y asignación de sujetos dentro del grupo de control.

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VARIABLE Casos Controles p

Edad paciente (años) 33,4 (5,52) 33,5 (5,78) 0,93

Edad Gestacional (semanas) 30,0 (3,36) 29,9 (3,05) 0,91

Embarazo Múltiple 12 (26,7) 10 (22,7) 0,75

Antecedentes de Partos Prematuros 3 (6,7) 2 (4,5) 1,00

Diabetes en Embarazo 7 (15,6) 8 (18,2) 0,78

Feto CIR 5 (11,1) 1 (2,3) 0,20

Tiempo transcurrido entre

Corticoides/Imagen 0 e Imagen 2 (horas) 53,3 (11,21) 52,6 (10,21) 0,78 Tiempo transcurrido entre

Corticoides/Imagen 0 e Imagen 7 (días) 6,7 (0,92) 7,0 (0,51) 0,18

Además, el tiempo transcurrido entre la adquisición de las imágenes fue similar entre ambos grupos. Así, entre la obtención de la imagen basal (0) y la imagen (2) pasaron 53±11 horas para los casos y 52 ± 10 horas para los controles. De igual manera, entre la adquisición de la imagen (0) y la imagen (7) transcurrieron 6,77 ± 0,92 días para los casos y 7,02 ± 0,50 días para los controles (Tabla 1).

En el Gráfico 1 se muestran los resultados de los análisis con quantusFLM® de las imágenes basal, imagen de 48 horas e imagen de 7 días, tanto de la cohorte de casos como de la cohorte control. Como se puede observar ambas cohortes fueron comparables, en cuanto al estado de madurez o inmadurez del pulmón fetal al inicio del estudio, ya que en el análisis de la imagen basal (0) 51% de los casos reportaron alto riesgo de morbilidad respiratoria vs el 52% de los controles.

Tabla 1.Comparación de Características Demográficas de la población estudiada

Datos expresados como medias ±SD o como valores absolutos (n) y porcentajes (%). Valor p determinado por Test de Student para variables continuas y test exacto de Fisher para va para variables cualitativas.

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 22 Con la finalidad de verificar si los cambios de resultado entre las imágenes consecutivas de cada cohorte, pueden explicarse por el tratamiento con corticoides prenatales en la cohorte de casos o por la evolución del embarazo en la cohorte control, los resultados obtenidos en cada grupo se analizaron con la Prueba de McNemar como estadístico de contraste. Observándose que, si bien en algunas imágenes se observó modificaciones de alto a bajo riesgo de morbilidad respiratoria, estas diferencias no eran estadísticamente significativas (Tabla 2).

Tabla 2. Resultados del análisis de quantusFLM en Casos y Controles.

Comparación entre imágenes 0 y 2, e imágenes 0 y 7.

qFLM2

qFLM7

BR

AR

p

BR

AR

p

Controles

BR 20

1 0,22

20

1 0,13

qFLM0

AR

5

18

6

16 Casos

BR 22

0 1,00

7

1 1,00

qFLM0

AR

1

22

1

15 * p: Test de McNemar

BR: Bajo Riesgo de morbilidad respiratoria, AR: Alto Riesgo de morbilidad respiratoria

Para encontrar las diferencias en el porcentaje de cambios entre la cohorte de casos y la cohorte control, se comparó el subgrupo de imágenes basales con resultados de alto riesgo de morbilidad respiratoria, con los resultados en las imágenes 2 y 7 respectivamente.

0 10 20 30 40 50 60 70 qFLM0 qFLM2 qFLM7 qFLM0 qFLM2 qFLM7 AR BR CASOS 51,1 48,9 66,7 48,9 51,1 33,3 CONTROLES 52,3 43,2 39,5 47,7 56,8 60,5 % de Riesgo de Morbilidad Respiratoria

Gráfico 1: Comparación entre casos y controles de los

Resultados del análisis de quantusFLM® en las tres imágenes adquiridas

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 23 Como se observa en la Tabla 3, en el análisis de qFLM2: 21,7% de los controles que iniciaron como alto riesgo de morbilidad respiratoria cambiaron a bajo riesgo de morbilidad respiratoria versus el 4,3% de los casos. De igual manera, en el análisis de qFLM7: 27,3% de los controles cambiaron de alto a bajo riesgo de morbilidad respiratoria versus el 6,2% de los casos. La diferencia del porcentaje de cambios mostrada entre casos y controles no fue estadísticamente significativa.

Tabla 3. Comparación del cambio de alto a bajo

riesgo de morbilidad respiratoria entre casos y

controles

qFLM 0 (AR)

Control

Caso

p

qFLM2

BR 5 (21,7)

1 (4,3)

0,09

AR 18 (78,3) 22 (95,7)

qFLM7

BR 6 (27,3)

1 (6,2)

0,11

AR 16 (72,7) 15 (93,8)

Valores presentados como n (%)

p:

test exacto de Fisher

Se realizó un sub-análisis de la cohorte de casos, comparando los resultados de quantusFLM® entre el sub grupo de pacientes que recibió únicamente dos dosis de corticoides y otro sub grupo que recibió además dosis de rescate. No hubieron diferencias significativas en la modificación del resultado de quantusFLM®, ni entre las imágenes 0 y 2, ni entre las imágenes 0 y 7. Esto fue así, incluso cuando se ajustó los resultados por edad gestacional (Tabla 4).

Modificación de Riesgo de Morbilidad Respiratoria CORTICOIDES p* p** Dos Dosis Dosis de Rescate Test de Fisher ajustada por EG qFLM0 -qFLM2 No 20 2 0,91 0,19 Si 1 0 qFLM0 -qFLM7 No 14 1 0,93 0,24 Si 1 0

Tabla 4. Modificación de Alto a Bajo Riesgo de morbilidad respiratoria entre la imagen 0 y 2 y la imagen 0 y 7. Comparación entre grupos de casos que recibieron

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 24 Finalmente, en un subgrupo de 25 casos en los que tuvo lugar el parto durante el periodo de seguimiento, se observó que; la media (SD desviación estándar) de la edad gestacional al parto fue de 33,5 (3,19) semanas, la media (SD) del peso al nacer fue de 1632,48 (624,4) gramos. El 72% de los partos fueron por cesárea. La causa más común de parto fue compromiso del bienestar materno y/o fetal con el 40% de los casos seguida de labor de parto espontanea con el 36%. Hubieron 2 (8%) muertes neonatales, 8 (32%) de casos de Morbilidad respiratoria y 5 (20%) de neonatos que necesitaron de surfactante. Otros resultados perinatales importantes se detallan en la Tabla 5.

Variable resultado

Edad Gestacional al parto 31,96 (3,19) Peso del Neonato (gramos) 1632,48 (624,4)

APGAR al 1er minuto 6,84 (2,54)

APGAR al 5to minuto 8,84 (1,93)

pH de la Arteria Umbilical 7,27 (0,13)

Modo de parto: Cesárea 18 (72)

Causa que parto

Labor de Parto Espontaneo 9 (36) Bajo riesgo de prematuridad 6 (24) Compromiso fetal y/o Materno 11 (40) Sexo del Neonato

Hombre 15 (60)

Mujer 10 (40)

Muerte Neonatal 2 (8)

Necesidad de Reanimación Inicial 15 (60) Morbilidad respiratoria 8 (32) Necesidad de surfactante 5 (20) Necesidad de Soporte Respiratorio 10 (40) Hospitalización en UCIN* 10 (40)

Tabla 5: Resultados Perinatales de los casos en los que tuvo lugar el parto antes de los 7 días de seguimiento.

Datos expresados como medias ±SD o como valores

absolutos (n) y porcentajes (%). *UCIN: Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales

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CONCLUSIONES

 Los cambios estructurales que se dan en el pulmón fetal después de la administración de corticoides a la madre, no pudieron ser identificados mediante el uso quantusFLM®. Esto fue así, cuando se analizaron las texturas pulmonares tanto a las 48 horas como a los 7 días posteriores a la administración de este medicamento.

 Se observaron cambios de alto a bajo riesgo de morbilidad respiratoria, al comparar los resultados de los análisis de quantusFLM® de la imagen basal con las imágenes 2 y 7. Y, aunque el porcentaje de estos cambios fue más elevado en la cohorte control que en la de casos, las diferencias observadas entre estos dos grupos no fueron estadísticamente significativas.

 No se identificaron cambios significativos incluso cuando se analizó la cohorte de casos en función del número de dosis de corticoides administrada.

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DISCUSION

En este proyecto de investigación hemos observado como quantusFLM® no identifica cambios en la textura pulmonar entre imágenes adquiridas antes y después de la administración de corticoides antenatales.

En estudios del grupo de investigación previos al desarrollo de la versión quantusFLM®, Cobo et al (21) observó que la textura del pulmón fetal medido mediante el análisis cuantitativo de la imagen ecográfica se modificaba a lo largo de la gestación. Así mismo Palacio et al (23) demostró que el análisis cuantitativo de la textura pulmonar predecía, con una efectividad similar a la reportada por los métodos invasivos, el estado de madurez o inmadurez del pulmón. Finalmente, nuestro grupo reportó cómo quantusFLM® era capaz de predecir el riesgo de morbilidad respiratoria de los neonatos prematuros. No obstante, acorde a nuestros resultados, los cambios producidos a nivel tisular en el pulmón fetal tras la administración de corticoides antenatales no son identificables por quantusFLM® en un intervalo de tiempo tan corto como son a los 2 o a los 7 días.

Las fortaleza más importante de esta investigación, es la capacidad de seguir longitudinalmente a las mujeres por lo que se pueden obtener imágenes antes y después de la administración de corticoides. Al ser grupos homogéneos y comparables, las únicas diferencias entre los casos y controles son la administración de corticoides antenatales. Además, las imágenes de los casos y controles fueron adquiridas, delineadas y analizadas por un solo eco-observador A.S (Andrea Salazar) limitando así los posibles sesgos de medición observador-dependiente.

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Trabajo Final de Máster: Evaluación de la Madurez Pulmonar Fetal, antes y después del uso de corticoides antenatales mediante quantusFLM®. 27 Este estudio presenta algunas limitaciones, la más notable quizás, es el reducido tamaño de la muestra, el cual se ha visto restringido por el corto tiempo disponible para el reclutamiento de casos y controles. Además, la evolución hasta el parto antes de los 7 días de seguimiento, del 41% de los casos, ha limitado la información en este grupo. Si bien, se detectaron diferencias entre las imágenes de antes y después de los corticoides antenatales estas no fueron estadísticamente significativas. Es por tanto, importante validar estos resultados preliminares en un tamaño de muestra superior.

Otra desventaja a señalar, es que dentro del diseño del estudio se incluyeron imágenes pulmonares de fetos en edades gestacionales muy tempranas (desde la semana 24). El resultado que proporciona quantusFLM® de riesgo de morbilidad respiratoria, está íntimamente relacionado con la edad gestacional. Así, pese a la administración de corticoides, la edad gestacional extrema en la que se adquirieron las imágenes y el propio diseño de quantusFLM® hicieron que el resultado quantusFLM® fuera la mayoría de veces de Alto Riesgo de morbilidad respiratoria neonatal. Sería recomendable limitar el estudio a aquellas gestaciones en edades gestacionales más tardías donde la influencia de la edad gestacional sobre el riesgo de morbilidad respiratoria sea menor, como es por ejemplo, a partir de las 32 semanas.

Finalmente, el hecho de que los resultados de quantusFLM® se analicen como variables cualitativas y dicotómicas, puede limitar la identificación de pequeñas modificaciones en la textura pulmonar que serían importantes clínicamente. Se desconoce si los resultados hubieran sido diferentes si el algoritmo expresara el resultado de forma cuantitativa (en forma de porcentajes de riesgo o likelihood ratios).

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BENEFICIOS DE LA INVESTIGACIÓN, APLICABILIDAD Y VALIDEZ.

La conclusión final de esta investigación demuestra que la versión actual del software quantusFLM®, no identifica cambios a corto plazo en la textura pulmonar después de la administración de corticoides prenatales. Estos resultados se deben tomar en cuenta en la práctica clínica. Ya que, en aquellos casos en los que quantusFLM® ofrezca un resultado inicial de Alto Riesgo de Morbilidad Respiratoria y se administren corticoides prenatales, el momento de la inducción del parto prematuro se debe decidir, como hasta ahora, considerando los efectos funcionales de los corticoides sobre la mejoría de la respiración neonatal y no considerando el resultado de quantusFLM® de imágenes posteriores.

Además, los resultados preliminares de este estudio pueden interpretarse como los obtenidos de un estudio piloto, con la finalidad de diseñar nuevas investigaciones, que cuenten con un mayor tamaño de muestra en el que se pueda correlacionar los resultados de quantusFLM® de las imágenes de gestantes que usaron corticoides directamente con la morbilidad respiratoria de los neonatos.

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TABLAS Y ANEXOS

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Anexo 2: Documento de aprobación del Comité Ética De Investigación Clínica

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AGRADECIMIENTOS

El presente trabajo de investigación fue realizado bajo la supervisión de la Dra. Montse Palacio y la Dra. Teresa Cobo, a quienes me gustaría expresar mi más profundo agradecimiento, por el tiempo y dedicación que asignaron a mi tutoría, ayudándome a cumplir con éxito los objetivos del desarrollo de este trabajo final de Máster. Además quiero agradecer a todo el personal médico y administrativo del Servicio de Medicina materno Fetal del Hospital Clinic, quienes de una u otra forma contribuyeron a mi formación y a la elaboración de este trabajo de investigación.

Finalmente, quiero extender un agradecimiento particular al Dr. Eduard Gratacos, Director de BCN natal y Coordinador del Máster en Medicina Materno Fetal, por la favorable acogida en este prestigioso centro de formación e investigación.