Revisión
Revista Ofi cial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
O b s t e t r i c i a Ginecología
y
Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Recibido: 02/02/2016
Aceptado: 05/04/2016 Correspondencia: Montserrat Palacio. Servei de Medicina Maternofetal. Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia. Hospital Clínic de Barcelona-Seu Maternitat. Sabino de Arana, 1. 08042 Barcelona e-mail: [email protected] Salazar L, de Guirior C, Díaz D, Alcalde P, Bermejo R, Nieto C, Palacio M. Alternativas terapéuticas para la
tocólisis en el manejo de la amenaza de parto pretérmino. Prog Obstet Ginecol. 2016;59:112-118
Alternativas terapéuticas para la tocólisis en el manejo de la amenaza de parto
pretérmino
Therapeutic alternatives for the tocolysis in the management of the threatened preterm labour
Laura Salazar1, Cristian de Guirior1, Daysi Díaz1, Pilar Alcalde2, Rafael Bermejo2, Carlos Nieto2 y Montserrat Palacio1
1Servei de Medicina Maternofetal. Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia. Hospital Clínic. Barcelona. 2Departamento de Investigación y Desarrollo.
Laboratorios Reig Jofre. Barcelona
Palabras clave: Amenaza de parto pretérmino, Tocolíticos. Nifedipino. Solución oral. Key words: Threatened preterm labour. Tocolytics. Nifedipine. Oral solution.
Abstract
Threatened preterm labour is an urgent obstetric condition leading to a preterm birth in the absence of medical intervention. Intervention must focus on stopping birth progression in order for the patient and the fetus be administered an adequate med-ical care, providing a temporal window for fetus´ maturation. This medmed-ical management is aimed to reduce the morbimortality associated to preterm birth. This manuscript consists of a review of the toclytics of more extended use in our context. Currently, three drugs are authorised as tocolytics in Spain: ritodrine and atosiban (intravenous) and nifedipine (oral solution).
Resumen
La amenaza de parto pretérmino (APP) es una urgencia obstétrica que, en ausencia de intervención, desemboca en un parto prematuro. Detener la APP y prolongar la gestación todo lo posible permite trasladar a la gestante a un centro apropiado, administrar los cuidados necesarios y conceder un mayor periodo de maduración al feto, esencial para reducir la morbimor-talidad asociada al parto prematuro. El empleo de tocolíticos al inicio de este proceso es esencial. En este artículo se revisa el escenario clínico y la información sobre los tocolíticos actualmente autorizados en España, dos de ellos por vía intravenosa (ritodrina y atosibán) y otro por vía oral (nifedipino solución oral).
INTRODUCCIÓN
La amenaza de parto pretérmino (APP) se define como la pre-sencia de contracciones uterinas (al menos 4 cada 20-30 minutos u 8 cada hora) acompañadas de modificaciones cervicales (dila-tación cervical de al menos 2 cm o borramiento de al menos el 80%) que, en ausencia de un tratamiento adecuado o cuando este fracasa, puede llevar a un parto prematuro (1). En España la tasa de partos prematuros se ha mantenido estable en los últimos años alrededor del 7% (2), cifra similar a la de otros países desarrolla-dos salvo Estadesarrolla-dos Unidesarrolla-dos, donde es algo superior (12-13%) (3). El origen de la APP con membrana intacta es, en la mayoría de los casos, idiopático. No obstante existen causas identificables como la preeclampsia, placenta previa, hipoxia fetal aguda, infec-ción, embarazo múltiple y corioamnionitis. Esta última se define por la presencia de niveles elevados de IL-6 en el líquido amnió-tico con cultivo negativo y está presente en alrededor de un tercio de las pacientes con APP, habiéndose asociado con mayor riesgo de complicaciones posteriores (4,5). Estudios europeos indican que la APP es la principal causa de parto prematuro, seguida de la rotura prematura de membranas, trastornos hipertensivos con o sin alteraciones del crecimiento fetal y abruptio placentae (6).
El parto prematuro es una de las principales causas de mor-bimortalidad neonatal en nuestro entorno (7) con consecuencias sobre la maduración retiniana, pulmonar y neurológica tanto más graves cuanto menor es la edad gestacional en el momento del nacimiento (7,8). En los últimos años la mortalidad del prema-turo ha descendido gracias a las mejoras en la atención médica proporcionada, con un abordaje integral pre y posparto dirigido a minimizar las consecuencias de la prematuridad. En este sentido, el uso de protectores y favorecedores de la maduración de los órganos, así como la prolongación del embarazo todo lo posible gracias al empleo de fármacos para detener la dinámica de parto, han sido y son esenciales.
Este artículo se centra en revisar las alternativas tocolíticas disponibles en nuestro entorno.
MÉTODOS
Para realizar esta revisión práctica se han identificado los ensa-yos clínicos comparativos llevados a cabo con ritodrina, atosibán y nifedipino publicados desde el año 2000, así como las últimas revisiones sistemáticas y metaanálisis al respecto y las guías clí-nicas relevantes. Por la novedad que supone su reciente introduc-ción en el mercado y en el abanico de alternativas terapéuticas, se aporta asimismo la caracterización farmacocinética de nifedipino en solución oral comparada con nifedipino en cápsulas.
Escenario actual del manejo de la amenaza de parto pretérmino
Ante una sospecha clínica de APP, y teniendo en cuenta la imprecisión de la sintomatología y el bajo poder predictivo de
la exploración digital, se debe realizar una adecuada valoración del riesgo real de parto pretérmino antes de iniciar tratamiento farmacológico (9). La determinación de la longitud cervical medida por ecografía transvaginal y/o el uso de predictores bioquímicos, como la prueba de la fibronectina, permiten descartar con gran fiabilidad aquellas pacientes con bajo riesgo y evitar medidas cuyo beneficio sería escaso o nulo en este grupo (10,11). Sin embargo su rendimiento por separado o en combinación es con-trovertido (12) y algunos estudios defienden el uso secuencial de la ecografía seguida de la prueba de fibronectina en caso de acortamiento cervical (13), mientras que guías recientes (7) recomiendan realizar ecografía preferiblemente y solo en caso de que no sea posible realizar la prueba de la fibronectina, evitando la combinación. Dado que el uso de la ecografía transvaginal está muy extendido en nuestro entorno, en los protocolos actualmente vigentes de la Sociedad Española de Obstetricia y Ginecología (SEGO), la toma de decisiones se basa en la realización de, al menos, la ecografía transvaginal (9).
Una vez confirmada la APP, el tratamiento consiste en la admi-nistración de tocolíticos. Dado que el riesgo de un parto prema-turo reside en las complicaciones asociadas a una insuficiente maduración de los órganos fetales, el objetivo de prolongar la gestación persigue lograr una ventana de tiempo suficiente para la administración de corticoides o trasladar a la paciente a un centro de referencia para mejorar la supervivencia y la morbilidad neonatal. Por este motivo, el uso de tocolíticos debe considerarse entre las semanas 24 y 34 de gestación y, excepcionalmente, en la semana 23 (9). A pesar de que hasta la fecha no se ha logrado demostrar de forma consistente que los tocolíticos disminuyan la tasa de partos prematuros (9), estos han demostrado prolongar la gestación más de 48 h y 7 días. Parece entonces razonable considerar que su uso pueda mejorar la morbilidad, sobre todo en edades gestacionales extremas (14).
Los fármacos empleados como tocolíticos en España son la ritodrina, el atosibán, el nifedipino y la indometacina, de los cuales solo disponen de indicación autorizada para el tratamiento de la APP la ritodrina, vía IV, el atosibán, vía IV, y el nifedipino, solución oral.
Desde el punto de vista práctico, la elección de uno u otro debe basarse en una adecuada valoración beneficio-riesgo, una vez tenida en cuenta la situación clínica de cada paciente (9). No obstante, las últimas recomendaciones de la OMS, publicadas en 2015, sitúan al nifedipino como la opción preferible cuando se requieren tocolíticos para evitar un parto prematuro, insitiendo en la necesidad de realizar estudios con estos fármacos con el objetivo de mejorar los resultados neonatales (15).
Ritodrina
La ritodrina (Pre-Par®, Laboratorio Reig Jofré S.A.) es un agonista beta-2 de acción corta que actúa sobre los recep-tores beta adrenérgicos de la musculatura uterina inducien-do su relajación y una disminución de las contracciones (16). Inicialmente el fármaco fue autorizado para el tratamiento de
la amenaza de parto prematuro a partir de la 21 semana de embarazo y se comercializó en dos formas farmacéuticas dife-rentes: comprimidos orales y ampollas para la administración intravenosa (IV) (17).
Debido al mecanismo de acción simpaticomimético, los trastor-nos cardiovasculares (taquicardia, angina, palpitaciones, hipoten-sión diastólica), la cefalea, el edema pulmonar y la hipoglucemia, tanto materna como fetal, son efectos adversos muy frecuentes asociados con la administración de ritodrina (16). Tras una eva-luación llevada a cabo por las autoridades sanitarias sobre el perfil de beneficio-riesgo de la ritodrina, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) emitió en 2013 una nota de seguridad en la que recomendaba someter a especial vigilancia a las pacientes embarazadas que reciban la formulación intravenosa (monitorización continua durante un periodo máximo de tratamiento de 48 h). Además se añadieron contraindicaciones como la existencia de antecedentes de cardiopatía isquémica o riesgo alto de padecerla y antecedente de amenaza de aborto durante el primer o segundo trimestre. Esta misma evaluación desaconsejaba usar la formulación oral en el ámbito obstétrico, por lo que su autorización fue revocada en diciembre de 2013 y desde entonces la presentación oral no se encuentra disponible en España (18).
La evidencia disponible sobre la eficacia de betamiméticos (principalmente ritodrina) comparada con placebo indica que los betamiméticos reducen la posibilidad de que una mujer con APP tenga un parto prematuro entre las 48 h y los 7 días de la administración, pero carecen de efecto sobre la tasa de partos prematuros (< 37 semanas) y la tasa de muerte perinatal, neo-natal e infantil (15,19).
Atosibán
El atosibán (Tractocile®, Ferring Pharmaceuticals A/S) es un péptido sintético que se une selectivamente a los receptores de oxitocina antagonizando las contracciones uterinas e inducien-do el estainducien-do de reposo (20). En España, está autorizainducien-do para el tratamiento de la amenaza de parto prematuro tras al menos 24 semanas completas de gestación y en presencia de frecuencia cardiaca fetal normal (20).
El perfil de efectos adversos de atosibán es muy leve, aunque incluye hipotensión, taquicardia, cefalea e hiperglucemia como efectos frecuentes. Se han descrito casos de disnea y edema pulmonar generalmente asociados al uso concomitante de otros tocolíticos (20).
La evidencia sobre la eficacia de atosibán comparado con pla-cebo indica que no hay diferencias en la tasa de parto antes de las 48 h, en la tasa de partos antes de la semana 37 ni en la mortalidad perinatal (15,21). En cuanto a la comparación con betamiméticos, las únicas diferencias observadas fueron una menor incidencia de efectos adversos maternos en las pacientes tratadas con atosibán (21). Las diferencias respecto a los blo-queadores del calcio, se describen de manera detallada en el apartado del nifedipino.
Nifedipino
El principio activo nifedipino (Adalat®, Bayer), perteneciente a la familia de las dihidropiridinas, ha estado disponible en Espa-ña desde 1975 para su administración por vía oral, bien como comprimidos o bien como cápsulas. Sus indicaciones autorizadas corresponden al ámbito de las enfermedades cardiovasculares, concretamente la angina de pecho y el síndrome de Raynaud, debido a la inhibición del flujo de iones de calcio al tejido mio-cárdico y al tejido muscular liso de las arterias coronarias y de los vasos periféricos, que produce la dilatación de las arterias coronarias mejorando el suministro de oxígeno al miocardio al aumentar el flujo sanguíneo coronario, al tiempo que dilata los vasos arteriales periféricos, reduciendo la resistencia periférica y disminuyendo la presión arterial elevada.
A pesar de ser un fármaco cardiovascular, existe una amplia literatura y se ha venido empleando como tocolítico en la amenaza de parto pretérmino, con eficacia demostrada en diversos estu-dios, aunque con limitaciones en la práctica relacionadas con la carencia de indicación como tocolítico. Con el objetivo de superar este inconveniente y, a la vez, aportar mejoras en la farmaco-cinética del fármaco para así mejorar potencialmente el perfil de seguridad, se ha desarrollado una nueva forma farmacéutica de nifedipino en solución oral (Nife-Par®, Laboratorio Reig-Jofré S.A) especialmente dirigida al ámbito obstétrico y que cuenta con indicación autorizada en el tratamiento de la APP.
EvidEnciadEnifEdipinoEnlaamEnazadEparto
prEtérmino
nifEdipinovs. ritodrina
Se han identificado dos ensayos clínicos (22,23) aleatorizados y enmascarados publicados desde el año 2000 que comparan directamente nifedipino (comprimido oral) con ritodrina y un metaanálisis (24).
En el estudio de Cararach y cols. (22) 80 mujeres con embarazo único entre la semana 22 y 35 de gestación que presentaran APP fueron aleatorizadas a recibir nifedipino oral o ritodrina. El objetivo principal fue evaluar el efecto tocolítico a las 2 h, 48 h y 7 días de la administración. Secundariamente se evaluó la prolongación de la gestación desde el ingreso, el número de partos antes de la semana 36 y aspectos de seguridad.
Los resultados mostraron que la tasa de respuesta inicial fue superior en el grupo de ritodrina (94,9% vs. 74,4%; p = 0,012), así como la rapidez de respuesta (35 min [± 21] vs. 62 min [± 28,2]; p = 0,002) y la respuesta a las 48 h (94,9% vs. 76,9%; p = 0,023). Sin embargo, no se detectaron diferencias en la eficacia a los 7 días ni en la semana 36. Tampoco hubo diferencias en la tasa de respuesta global, la edad gestacional en el momento del parto ni en los días de prolongación del embarazo (22).
No se observaron diferencias en cuanto a efectos adversos perinatales entre ambos grupos, aunque el estudio carecía de poder suficiente para extraer conclusiones firmes en este sentido.
Sí fue significativo, sin embargo, la mayor aparición de uno o más efectos adversos en las madres que habían recibido ritodrina (76,9% vs. 20,5%; p < 0,001). Los efectos adversos maternos ocurridos se describen en la tabla I (22).
En el estudio de Van der Water y cols. (23) se incluyeron 93 pacientes con embarazo único que fueron aleatorizadas a recibir nifedipino o ritodrina, con una posología de mantenimiento hasta los 7 días en ambos casos. El objetivo principal del estudio fue la efectividad tocolítica y el seguimiento a largo plazo de los recién nacidos después de 2 años.
No se detectaron diferencias significativas en el tiempo de pro-longación de la gestación (5 semanas en el grupo de nifedipino
vs. 4,3 semanas en el grupo de ritodrina; p = 0,4). Tampoco hubo
diferencias en cuanto a la respuesta a las 48 h y a los 7 días, ni en la edad gestacional al nacimiento. En el seguimiento a 2 años, globalmente, aproximadamente dos tercios de los nacidos en cada grupo tuvieron un desarrollo normal, frente a un tercio que experimentó algún tipo de retraso. Los efectos adversos maternos fueron superiores con ritodrina (29% vs. 4%, p < 0,05). En cuanto a las complicaciones neonatales no hubo diferencias significativas entre ambos grupos, si bien el porcentaje de retinopatía del pre-maturo, sepsis y hemorragia intraventricular fue numéricamente superior en el grupo de ritodrina (2% vs. 0%, p = 0,15; 10% vs. 4%, p = 0,15; 17% vs. 8%, p = 0,15; respectivamente) (23).
Adicionalmente se ha publicado una revisión Cochrane reciente acerca de los bloqueadores de los canales de calcio para el trata-miento de la APP (24). Se incluyeron 23 estudios (1.793 mujeres) para comparar los antagonistas del calcio con los betamiméticos, de los cuales 20 usaron nifedipino y 3 nicardipino (24).
No se hallaron diferencias significativas entre nifedipino y los betamiméticos en la tasa de nacimientos dentro de las primeras 48 h (19 estudios; 1.505 pacientes; RR 0,86, IC95% 0,67-1,10) ni en la tasa de mortalidad perinatal (16 estudios; 1.188 bebés; RR
0,88, IC95% 0,53-1,44). Sí se observó una reducción en la tasa de nacimientos muy pretérmino (antes de la semana 34) a favor de nifedipino (5 estudios; 544 mujeres; RR 0,78, IC95% 0,66-0,93). También se hallaron diferencias significativas a favor de nifedipino en cuanto al síndrome de distrés respiratorio (16 estudios; 1.293 bebés; RR 0,64, IC95% 0,48-0,86) y en la tasa de mujeres que abandonó el tratamiento debido a efectos adversos (15 estudios; 1.172 mujeres; RR 0,21, IC95% 0,11-0,40) (24).
nifEdipinovs. atosibán
Se han identificado tres ensayos clínicos (25-27) aleatorizados y enmascarados publicados desde el año 2000 que comparan directamente nifedipino (comprimido oral) con atosibán, además del metaanálisis ya mencionado (24).
El estudio de Kashanian y cols. (25) incluyó a 80 mujeres con APP entre las semanas 26 y 34 de gestación que fueron alea-torizadas a recibir nifedipino en comprimido oral o atosibán IV. El objetivo del estudio fue comprar ambos fármacos en el trata-miento agudo de la APP y evaluar el perfil de seguridad materna. No se observaron diferencias significativas entre nifedipino y atosibán en cuanto a la eficacia a las 48 h (75% vs. 82,5%) y a los 7 días (65% vs. 75%). El tiempo transcurrido entre la admi-nistración del tratamiento y el parto fue de 29,03 días [± 16,1] en el grupo de atosibán y de 22,85 días [± 13,9] en el grupo de nifedipino (p = 0,79). El porcentaje de efectos adversos maternos fue significativamente superior en el grupo de nifedipino (40% vs. 17,5%; p = 0,027) (25).
El estudio de Al-Omari y cols. (26) por su parte incluyó 63 muje-res con APP entre las semanas 24 y 35 de gestación a las que se aleatorizó a recibir nifedipino en comprimido oral o atosibán IV. El objetivo del estudio fue comprar la efectividad, la eficacia y y la seguridad de ambos fármacos.
Los resultados no mostraron diferencias en la eficacia y efec-tividad tocolíticas entre los grupos (Tabla II). La morbilidad neo-natal fue similar en ambos grupos, si bien la hiperbilirrubinemia afectó en mayor medida al grupo de nifedipino (47,8% vs. 20%, Tabla I. Efectos adversos maternos en ambos
grupos (Cararach et al., 2006)
Ritodrina, n (%) n = 39 Nifedipino, n (%) n = 39 Taquicardia 28 (71,8) 2 (5,1) Leve 20 (51,3) 2 (5,1) Grave 8 (20,5) -Hiperglucemia 12 (30,8) Hipopotasemia 8 (20,5) 1 (2,6) Elevación GPT - 1 (2,6) Náuseas 6 (15,4) 2 (5,1) Ansiedad 6 (15,4) Disnea 2 (5,1) Dolor torácico 1 (2,6) Edema 1 (2,6) Cefalea 1 (2,6) 4 (10,3)
Rash o edema en MMII - 2 (5,1)
Tabla II. Eficacia tocolítica y tolerabilidad, y
efectividad en los grupos de nifedipino y atosibán (Al-Omari et al., 2006)
Nifedipino n = 32 Atosibán n = 31 Valor de p Eficacia tocolítica, n (%) No fracaso a 48 h 21 (65,6) 20 (64,0) NS No fracaso a 7 días 16 (51,6) 18 (58,1) NS Efectividad tocolítica, n (%) No parto en primeras 48 h 26 (81,3) 24 (77,4) NS No parto en primeros 7 días 22 (70,9) 23 (74,2) NS Eficacia: fracaso tocolítico en un determinado periodo de tiempo. Efectividad: prolongación del parto en un determinado periodo de tiempo.
p = 0,04). La incidencia de efectos adversos maternos fue mayor con nifedipino, siendo el efecto adverso más frecuente con atosi-bán las náuseas (74,2%) y con nifedipino los de tipo cardiovascu-lar como cefalea, sofocos, hipotensión y palpitaciones (frecuencia 40,6%-50%) (26).
En el estudio de Salim y cols. (27) 145 mujeres con embarazo único o gemelar y APP entre la semana 24 y 33 fueron aleato-rizadas a recibir nifedipino en comprimido oral o atosibán IV. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia y tolerabilidad de nifedipino en comparación con atosibán, que se definió como la ausencia de parto y la ausencia de un tocolítico alternativo en el periodo de tiempo considerado. La efectividad se evaluó en tér-minos del número de mujeres de la población ITT que no habían dado a luz en el periodo considerado tras la administración, del número de partos pretérmino y del periodo transcurrido entre la administración del fármaco y el parto.
Los resultados mostraron una mayor eficacia tocolítica con atosibán, significativa a las 48 h, y una mayor efectividad con nifedipino, significativa a los 7 días (Tabla III). La edad gestacio-nal en el momento del parto fue significativamente mayor en el grupo de nifedipino (36,4 semanas [± 2,8] vs. 35,2 semanas [± 3,0]; p = 0,01). La proporción de partos pretérmino (antes de la semana 37) fue significativamente superior en el grupo de atosibán (66,2% vs. 43,2%; p = 0,007) y también se observó una tendencia hacia más partos muy pretérmino (antes de la semana 34) en dicho grupo (27,9% vs. 16,7%; p = 0,08). En el grupo que recibió atosibán se observó un porcentaje de ingresos en UCI neonatal significativamente superior (50,5% vs. 29,6%, p = 0,002) con una duración media significativamente mayor (16,5 días [± 18,9] vs. 11,1 días [± 18,2], p = 0,04). En cuanto a la morbilidad neonatal, el porcentaje de distrés respiratorio y necesidad de ventilación mecánica fue numéricamente superior en los embarazos únicos del grupo de atosibán, sin alcanzar la significación estadística. Globalmente la morbilidad neonatal fue similar en ambos grupos. No obstante sí se observaron diferencias a favor de atosibán en cuanto a los efectos adversos maternos, con mayor porcentaje de efectos adversos en el grupo de nifedi-pino (22,7% vs. 7,1%, p = 0,01) (27).
En la revisión Cochrane sobre los antagonistas del calcio en la APP (24) anteriormente mencionada, se incluyeron 2
estu-dios (225 mujeres) que comparaban nifedipino con atosibán. La edad gestacional al nacimiento fue una media de 1,2 semanas (IC95% 0,25-2,15) mayor en las tratadas con nifedipino (1 estu-dio; 145 pacientes). También se halló una reducción en la tasa de nacimientos pretérmino (antes de la semana 37) con nifedipino (1 estudio; 145 pacientes; RR 0,64, IC95% 0,47-0,89). En cuan-to a los efeccuan-tos adversos nifedipino resultó en mayor riesgo de efectos maternos que atosibán (2 estudios; 225 pacientes; RR 2,61, IC95% 1,43-4,74). La administración de antagonistas del calcio también se asoció con menos ingresos en la UCI neonatal (1 estudio; 179 bebés; RR 0,59, IC95% 0,41-0,85) y con menor duración del ingreso (1 estudio; 179 bebés; diferencia -5,40 días, IC95% -10,84-0,04). No se hallaron diferencias en ninguna otra variable analizada (24).
Por último, están pendientes de publicación los resultados de un ensayo clínico multicéntrico para evaluar los resultados perinatales de nifedipino en comparación con atosibán (estudio APOSTEL-III). El estudio incluye unas 500 mujeres con APP entre las 25 y 34 semanas y está diseñado para evaluar la morbilidad y mortalidad neonatal incluyendo un análisis de costes (28,29).
nuEvaformulacióndEnifEdipinosoluciónoral
La evidencia sobre la eficacia y efectividad de nifedipino en el tratamiento de la APP es amplia y consistente, pero los estudios se han llevado a cabo con una forma farmacéutica (comprimidos o cápsulas orales) que no fue diseñada para esta situación clínica y no cuenta con la autorización para su uso como tocolítico por parte de las autoridades reguladoras. En nuestro entorno, ello ha limitado su uso en la práctica clínica.
Con el objetivo de superar estos inconvenientes y a la vez apor-tar mejoras en la farmacocinética del fármaco, para así mejorar potencialmente el perfil de seguridad, se ha desarrollado una nueva forma farmacéutica de nifedipino en solución oral cuya farmacocinética se ha evaluado y comparado con las cápsulas en 2 ensayos clínicos aleatorizados, cruzados y doble ciego en voluntarias sanas no gestantes. En cada uno de los ensayos par-ticiparon 36 mujeres. En el primer estudio se comparó nifedipino 30 mg en solución oral vs. 30 mg en cápsulas. En el segundo,
Tabla III. Eficacia tocolítica y tolerabilidad, y efectividad en los grupos de nifedipino y atosibán
(Salim et al., 2012)
Nifedipino n = 75 Atosibán n = 70 OR* (IC95%) Valor de p*
Eficacia tocolítica, n (%)
No fracaso a 48 h 39 (5,0) 48 (68,6) 2.26 (1,10-4,63) 0,03
No fracaso a 7 días 37 (49,3) 44 (62,9) 1,89 (0,94-3,80) NS
Efectividad tocolítica, n (%)
No parto en primeras 48 h 69 (92,0) 60 (85,7) 0,54 (0,18-1,61) NS No parto en primeros 7 días 67 (89,3) 55 (78,6) 0,31 (0,11-0,85) 0,02 *Ajustado por embarazo gemelar, parto pretérmino previo, tratamiento con progesterona, cérvix cerrado, y tocolíticos adicionales. Eficacia: fracaso tocolítico en un determinado periodo de tiempo. Efectividad: prolongación del parto en un determinado periodo de tiempo.
las dosis comparadas fueron 7,5 mg (solución oral) vs. 10 mg (cápsulas) (30).
Los resultados sobre biodisponibilidad se muestran en la tabla IV. Como puede observarse, con la solución oral la Cmax alcanzada es casi significativamente mayor (p = 0,052) y la Tmax menor (p < 0,001) que con las cápsulas, a igualdad de dosis administrada. Además, con la solución oral se observó una menor variabilidad en la dispersión de los parámetros estudiados. Igualmente, se observó que el porcentaje de pacientes que alcanzaron una deter-minada fracción de Cmax tras 20 minutos de la administración fue mayor cuando se utilizó solución oral que cuando se utilizaron cápsulas, en todos los casos.
De los resultados obtenidos se puede concluir que la solución oral de nifedipino presenta una cinética de absorción más rápida con concentraciones máximas superiores y unos resultados más homogéneos y predecibles que los obtenidos con las cápsulas a igual o incluso inferior dosis administrada.
DISCUSIÓN
El abanico de opciones para la tocólisis en el tratamiento de la APP ha incluido diversos principios activos (ritodrina, atosibán, nifedipino, indometacina, sulfato de magnesio), cada uno con su posología y vía de administración. Sin embargo, hasta el momen-to, solo los tres primeros han tenido indicación autorizada en este
contexto. La indometacina se halla limitada por sus efectos sobre el feto, como el cierre precoz del ductus arteriosus, y por ello su uso se restringe a casos en edades gestacionales tempranas (31,32). El sulfato de magnesio por su parte se considera ineficaz para retrasar el parto y para prevenir el parto pretérmino, por lo que no se recomienda su uso en caso de APP, aunque sí se ha demostrado eficacia como neuroprotector en caso de prematu-ridad (33).
La ritodrina sí ha contado con autorización de uso en APP, pero actualmente sólo tiene la presentación para administración IV y su uso está limitado debido al mayor porcentaje de efectos adversos, por lo que queda restringido en la práctica a mujeres sanas con buena tolerancia al fármaco y siempre que sea posible la monitorización.
El atosibán también es un fármaco autorizado como tocolítico y generalmente bien tolerado que, debido a sus escasos efectos cardiovasculares, se emplea como primer tocolítico en caso de haber patología cardiovascular de base.
Nifedipino ha sido ampliamente estudiado como tocolítico en la amenaza de parto pretérmino, habiéndose demostrado eficaz para prolongar la gestación más allá de las 48 h y 7 días, de manera comparable a otros tocolíticos. Sin embargo, hasta el momento sólo se disponía de cápsulas y comprimidos orales, presentaciones diseñadas para su uso en cardiología que care-cen de indicación para la APP. En los estudios comparados lle-vados a cabo con nifedipino generalmente el éxito a las 48 h ha sido limitado y la aparición de efectos adversos superior, sobre todo comparado con atosibán. Es razonable pensar que con la cápsula oral, al tardar más tiempo en absorberse y al hacerlo de manera más errática, la respuesta terapéutica aparece con cierto retraso, lo que explicaría que sí se observen resultados favorables a los 7 días. Ello puede explicarse por una respuesta errática inicial que en la realidad clínica lleva a incrementos de dosis a ciegas ante la falta de respuesta clínica, con el aumento consecuente de los efectos secundarios. La mejor farmacoci-nética aportada por nifedipino en solución oral puede mejorar estos aspectos al tener una absorción más rápida y de manera más homogénea.
Se dispone actualmente de tres fármacos con indicación para tocólisis en nuestro país. Dos fármacos, la ritodrina y el atosibán son conocidos y requieren administración intravenosa. Nifedipino en solución oral es una nueva opción terapéutica que viene a añadirse a las otras dos autorizadas en España, y que actualmente supone la única presentación oral indicada para la tocólisis en la amenaza de parto pretérmino. Los datos existentes sobre el principio activo son muy amplios, indican ventajas con respecto a otros tocolíticos y se ha recomenda-do como fármaco de primera opción en guías internacionales (15). Además, esta presentación farmacéutica aporta mejoras en las características farmacocinéticas en cuanto a velocidad y homogeneidad de absorción, que pueden optimizar la respuesta clínica y la reducción de efectos secundarios. Son necesarios estudios adicionales para refrendar las ventajas terapéuticas de esta nueva solución oral.
Tabla IV. Características farmacocinéticas
de las diferentes formas de nifedipino
Solución oral 30 mg (n = 36) Cápsulas 30 mg (n = 36) Cmax (ng/mL)# 427 (217-623) 326 (62-676) ≥ 50% de Cmax* 94% 61% ≥ 75% de Cmax* 89% 53% ≥ 90% de Cmax* 75% 39% AUC (ng·h/mL) # 805 (501-1608) 728 (289-1246) Tmax (min) # 20 (20-45) 30 (20-180) Solución oral 7,5 mg n = 36 Cápsulas 10 mg n = 36 Cmax (ng/mL) 77 (57-148) 133 (19-355) ≥ 50% de Cmax* 100% 42% ≥ 75% de Cmax* 81% 39% ≥ 90% de Cmax* 64% 39% AUC (ng·h/mL) 136 (74-386) 172 (64-412) Tmax (min) 30 (10-45) 30 (20-540) Todas las variables se expresan en mediana (min-max) salvo otras
especificaciones. *Porcentaje de pacientes que alcanzan una determinada fracción de Cmax a los 20 minutos de la administración. Cmax: concentración máxima. AUC: área bajo la curva. Tmax: tiempo hasta la concentración máxima.
#C
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