Abstract
Background: We conducted a randomized, placebo-controlled, double-blind trial to determine whether the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib prolongs survival in non-small-cell lung cancer after the failure of first-line or second-line chemot-herapy.
Methods: Patients with stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer, with performance status from 0 to 3, were eligible if they had recei-ved one or two prior chemothe-rapy regimens. The patients were stratified according to center, per-formance status, response to prior chemotherapy, number of prior regimens, and prior platinum-based therapy and were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive oral erlotinib, at a dose of 150 mg daily, or placebo.
Results: The median age of the 731 patients who underwent ran-domization was 61.4 years; 49 per-cent had received two prior chemotherapy regimens, and 93 percent had received platinum-based chemotherapy.The response rate was 8.9 percent in the erloti-nib group and less than 1 percent in the placebo group (P<0.001); the median duration of the
res-ponse was 7.9 months and 3.7 months, respectively. Progression-free survival was 2.2 months and 1.8 months, respectively (hazard ratio, 0.61, adjusted for stratifica-tion categories; P<0.001). Overall survival was 6.7 months and 4.7 months, respectively (hazard ratio, 0.70; P<0.001), in favour of erloti-nib. Five percent of patients dis-continued erlotinib because of toxic effects.
Conclusions: Erlotinib can pro-long survival in patients with non-small-cell lung cancer after first-line or second-line chemotherapy.
Comentario
El cáncer de pulmón no microcíti-co representa el 80% de todos los cánceres de pulmón que es la pri-mera causa de muerte por cáncer. En enfermedad metastásica, el trata-miento de primera línea con com-binaciones de platino con fármacos de tercera generación consigue un aumento moderado de la supervi-vencia. Los tratamientos de qui-mioterapia de segunda línea con docetaxel ó pemetrexed pueden también paliar síntomas y prolongar la supervivencia. Sin embargo, a pesar de la introducción de trata-mientos de quimioterapia más ópti-mos, la supervivencia a 5 años de
los pacientes diagnosticados de cán-cer de pulmón es inferior al 15%. Así pues, son necesarias nuevas estrategias que ayuden a mejorar estos resultados.
Erlotinib, es un fármaco oral que es un inhibidor de la porción tirosín kinasa de receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR). En los estudios fase I se definió la dosis máxima tolerada de erlotinib en 150 mg/día. En estudios fase II realizados en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico previa-mente tratados con combinaciones de platino, erlotinib obtenía entre 10-12% de respuestas y 35-40% de estabilizaciones. Las toxicidades más relevantes asociadas a erlotinib fueron rash y diarrea.
En el presente estudio, 731 pacien-tes con cáncer no microcítico de pulmón avanzado y progresión a una o dos líneas de quimioterapia se randomizaron (2:1) a placebo versus erlotinib. La respuesta a erlotinib fue de 8.9%. Se observa-ron mejorías significativas en el tiempo de deterioro de síntomas como tos, disnea y dolor en los pacientes que recibieron erlotinib. Las toxicidades más significativas asociadas a erlotinib fueron rash (76% pacientes; 9% grado 3-4) y diarrea (55% pacientes; 6% grado 3-4). La supervivencia fue superior
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Enriqueta Felip. Servicio de Oncología. Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
Cáncer de pulmón no microcítico avanzado
Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer
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para los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib (6,7 meses) comparado con los que recibieron placebo (4,7 meses). En los análisis exploratorios uni-variados, el efecto beneficioso de erlotinib sobre la supervivencia se observó en casi todos los subgru-pos. Sin embargo, la prolongación más significativa de supervivencia se observó en aquellos pacientes no fumadores y en aquellos que tenían tumores con expresión de EGFR.
Dos estudios randomizados, que han analizado el papel de erloti-nib en combinación con qui-mioterapia en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón avanzado no han demostrado aumento de las respuestas ni mejoría de la supervivencia cuando se añadía erlotinib al tratamiento citotó-xico (estudios TRIBUTE y TALENT).
En resumen, erlotinib es el primer inhibidor de EGFR en demostrar una mejoría de supervivencia cuando se compara con placebo
en pacientes con cáncer de pul-món no microcítico que han pro-gresado a primera ó segunda línea de tratamiento de quimioterapia. 1. Hidalgo M, Siu LL,
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Abstract
Purpose: Activating mutations in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR) confer a strong sensitivity to gefitinib, a selective
tyrosine kinase inhibitor of EGFR.
Experimental design: We exa-mined EGFR mutations at exons 18, 19, and 21 in tumor tissue from 68 gefitinib-treated,
che-morefractory, advanced non-small cell lung cancer patients from the United States, Europe, and Asia and in a highly gefiti-nib-sensitive non-small cell lung cancer cell line and correlated
Activating mutations in the tyrosine kinase domain of the
epider-mal growth factor receptor are associated with improved survival
in gefitinib-treated chemorefractory lung adenocarcinomas
Taron M, Ichinose Y, Rosell R, et al. Clin Cancer Res. 2005; 11:5878-85.
Abstract
Background: A clinical trial that compared erlotinib with a placebo for non-small-cell lung cancer demonstrated a survival benefit for erlotinib. We used tumor-biopsy samples from par-ticipants in this trial to investiga-te whether responsiveness to erlotinib and its impact on survi-val were associated with expres-sion by the tumor of epidermal growth factor receptor (EGFR) and EGFR gene amplification and mutations.
Methods: EGFR expression was evaluated immunohistochemically in non-small-cell lung cancer spe-cimens from 325 of 731 patients in the trial; 197 samples were analyzed for EGFR mutations; and 221 samples were analyzed for the number of EGFR genes.
Results: In univariate analyses, sur-vival was longer in the erlotinib group than in the placebo group when EGFR was expressed (hazard ratio for death, 0.68; P=0.02) or there was a high number of copies of EGFR (hazard ratio, 0.44; P=0.008). In multivariate analyses, adenocarcinoma (P=0.01), never having smoked (P<0.001), and expression of EGFR (P=0.03) were associated with an objective respon-se. In multivariate analysis, survival after treatment with erlotinib was not influenced by the status of EGFR expression, the number of EGFR copies, or EGFR mutation. Conclusions: Among patients with non-small-cell lung cancer who receive erlotinib, the presen-ce of an EGFR mutation may increase responsiveness to the agent, but it is not indicative of a survival benefit.
Comentario
Es fundamental identificar los pacientes que pueden obtener beneficio clínico con los inhibido-res tirosín kinasa de EGFR. En abril de 2004, dos grupos indepen-dientes publicaron que mutaciones de EGFR se observaban en la mayoría de pacientes que respon-dían a gefitinib. A partir de aquel momento otros grupos investiga-dores han validado estos resulta-dos. Las mutaciones de EGFR más frecuentes son deleciones del exon 19 en el 45% de los pacientes y mutaciones puntuales en el exon 21 en el 40% de los pacientes (pre-dominantemente L858R). Las mutaciones de EGFR conllevan un cambio conformacional que incrementa la sensibilidad de las células tumorales a los inhibidores tirosín kinasa de EGFR. Hay una clara asociación entre adenocarci-nomas y mutaciones de EGFR. their presence with response and
survival. In addition, in a sub-group of 28 patients for whom the remaining tumor tissue was available, we examined the rela-tionship among EGFR muta-tions,CA repeats in intron 1 of EGFR, EGFR and caveolin-1 mRNA levels, and increased EGFR gene copy numbers. Results: Seventeen patients had EGFR mutations, all of which were in lung adenocarcinomas. Radiographic response was
obser-ved in 16 of 17 (94.1%) patients harboring EGFR mutations, in contrast with 6 of 51 (12.6%) with wild-type EGFR (P < 0.0001). Probability of response increased significantly in never smokers, patients receiving a greater num-ber of prior chemotherapy regi-mens, Asians, and younger patients. Median survival was not reached for patients with EGFR mutations and was 9.9 months for those with wild-type EGFR (P = 0.001). EGFR mutations tended
to be associated with increased numbers of CA repeats and incre-ased EGFR gene copy numbers but not with EGFR and caveolin-1 mRNA overexpression (P = not significant).
Conclusions: The presence of EGFR mutations is a major deter-minant of gefitinib response, and targeting EGFR should be consi-dered in preference to chemothe-rapy as first-line treatment in lung adenocarcinomas that have demonstrable EGFR mutations.
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Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of
outcome
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Abstract
Purpose: This meta-analysis was performed to compare the activity, efficacy and toxicity of platinum-based versus non-pla-tinum-based chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer.
Methods: Randomized phase II and III clinical trials comparing first-line palliative platinum-based chemotherapy with the same regi-men without platinum or with platinum replaced by a nonplati-num agent were identified by electronic searches of Medline, Embase, and Cancerlit, and hand
searches of relevant abstract books and reference lists. Response rates, 1-year survival, and toxicity were analyzed. Subgroups of trials using third-generation agents were compared.
Results: Thirty-seven assessable trials were identified including El incremento del número de
copias de EGFR en muestras tumorales determinado por análi-sis de FISH parece también un buen marcador predictivo de res-puesta y supervivencia a los inhi-bidores tirosín kinasa de EGFR. Las mutaciones de EGFR y de K-ras parecen mutuamente exclusi-vas en pacientes con cáncer de pulmón. Algunos investigadores sugieren que mutaciones de K-ras pueden ser marcadores primarios de resistencia a inhibidores tirosín kinasa de EGFR. Estudios recien-tes han identificado una segunda mutación en el momento de pro-gresión en pacientes con muta-ción de EGFR y respuesta inicial a gefitinib ó erlotinib. Esta muta-ción secundaria (T790M), se identificó sólo en el tumor obte-nido en el momento de la progre-sión, y abre la puerta a tratamientos diseñados que pue-dan revertir los efectos de esta mutación.
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Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in
advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the
published literature
D'Addario G, Pintilie M, Leighl NB, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:2926-36
7,633 patients. A 62% increase in the odds ratio (OR) for response was attributable to platinum-based therapy (OR, 1.62; 95% CI, 1.46 to 1.8; P < .0001).The 1-year sur-vival rate was increased by 5% with platinum-based regimens (34% v 29%; OR, 1.21; 95% CI, 1.09 to 1.35; P = .0003). No sta-tistically significant increase in 1-year survival was found when platinum therapies were compared to third-generation-based combi-nation regimens (OR, 1.11; 95% CI, 0.96 to 1.28; P = .17). The toxicity of platinum-based regi-mens was significantly higher for hematologic toxicity, nephrotoxi-city, and nausea and vomiting, but not for neurotoxicity, febrile neu-tropenia rate, or toxic death rate. Conclusion: Response is signifi-cantly higher with platinum-con-taining regimens. One-year survival was not significantly pro-longed when platinum-based the-rapies were compared with third-generation-based combina-tion regimens. Toxicity is gene-rally higher for platinum-based regimens.
Comentario
Las guías clínicas de ASCO publi-cadas en enero 2004 comentan “la quimioterapia en pacientes con cáncer no de pulmón no microcí-tico avanzado debe ser una com-binación basada en platino” (Pfister DG, et al American Society of Clinical Oncology Treatment of Unresectable Non-Small-Cell Lung Cancer Guideli-ne: Update 2003. J Clin Oncol; 2004 22: 330-353). Sin embargo, como consecuencia del presente meta-análisis, podemos concluir
que no hay diferencias de supervi-vencia entre los dobletes con pla-tino y sin plapla-tino cuando estos últimos incluyen fármacos de ter-cera generación. Por lo tanto, las decisiones de tratamiento deben realizarse teniendo en cuenta otras consideraciones como coste, efec-tos secundarios ó esquema de administración.
En conclusión, un doblete sin pla-tino que contenga fármacos de tercera generación puede ser una alternativa en el tratamiento de primera línea de pacientes con enfermedad metastásica y buen estado general.
En ASCO 2005 se han presentado resultados preliminares de un estudio español, fase III de trata-miento individualizado utilizando dobletes de docetaxel con cisplati-no ó gemcitabina en pacientes con cáncer de pulmón no micro-cítico avanzado. Pacientes con estadio IV se randomizaron a tra-tamiento estándar (Brazo control [A]: docetaxel/cisplatino) ó brazo experimental (Brazo B: individua-lizado) en el que los pacientes recibían tratamiento en función de los niveles de ERCC1 en muestras tumorales (B1 niveles bajos de ERCC1: docetaxel/cis-platino; B2 niveles altos de ERCC1: docetaxel/gemcitabina). La randomización fue 1 brazo control: 2 brazo experimental. Se presentaron resultados prelimina-res de los primeros 264 pacientes incluidos. El número de ciclos de quimioterapia administrados fue similar entre los tres brazos de tra-tamiento (control = 5; B1 = 6; B2 = 5). La toxicidad hematológica y no hematológica no varió en fun-ción de los niveles de ERCC1. En
el brazo control (docetaxel/cispla-tino) las respuestas fueron del 40.4%, mientras que las respues-tas en el brazo experimental fue-ron del 56.6% en el grupo de niveles bajos de ERCC1 (B1 docetaxel/cisplatino) y del 37.7% en el grupo de niveles altos de ERCC1 (B2 docetaxel/gemcita-bina). La respuesta radiológica fue estadísticamente superior en los pacientes con niveles bajos de ERCC1 tratados con doceta-xel/cisplatino que en el grupo control (p=0.02).
Es el primer estudio en el que en pacientes con cáncer de pulmón diseminado se analiza el papel de la quimioterapia individualizada. En la actualidad se está finalizando el reclutamiento de este estudio, y se analizarán los datos de supervi-vencia libre de progresión y super-vivencia global.
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Cáncer de pulmón no microcítico avanzado
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