UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA
UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA, ENFERMERÍA Y
CIENCIAS DE LA SALUD
TRABAJO DE GRADUACIÓN PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL
TÍTULO DE MÉDICO
PREVALENCIA DE ICTERICIA NEONATAL Y FACTORES
ASOCIADOS EN RECIÉN NACIDOS INGRESADOS EN EL
HOSPITAL CIVIL SAN VICENTE DE PAÚL DE PASAJE.
MAYO - OCTUBRE 2014.
AUTORES:
GLORIA ALEXANDRA CHAGLLA SALAZAR
ANTONIO XAVIER HONORES CORREA
JONATHAN ALEXANDER MACAS NOBLECILLAS
DIRECTOR:
DR. MARCOS BALLADARES
ASESOR:
DR. JULIO JARAMILLO OYERVIDE
CUENCA – ECUADOR
2014
RESPONSABILIDAD
Los criterios vertidos en este proyecto son de exclusíva responsabilidad de los investigadores de este trabajo de graduación.
________________________________
GLORIA ALEXANDRA CHAGLLA SALAZAR
C.I. 0104925805
_________________________
ANTONIO XAVIER HONORES CORREA
C.I. 0704409515
________________________
JONATHAN ALEXANDER MACAS NOBLECILLA
DEDICATORIA
Con todo mi corazón dedico este trabajo al Divino Creador que me ha concedido llegar a cumplir esta gran meta, a mi mamita querida Gloria Salazar por siempre darme su apoyo, fuerzas y animo cuando me di por vencida muchas veces, usted ha sido mi pilar fundamental para llegar donde estoy gracias mamita, a mis hermanos y hermanas por sus consejos y gran apoyo sin ustedes mi familia no hubiera sido posible cumplir con mi aspiración ni llegar donde estoy, al amor de mi vida por esos sueños y metas que pronto serán realidad. Con todo mi amor esto es por ustedes.
Alexandra.
A Dios, quien me guía siempre. A mis padres, porque gracias a ellos sé que la responsabilidad se la debe vivir como un compromiso de dedicación y esfuerzo. A mi tía quien me facilito la computadora para la realización de este trabajo de graduación. A la madre de mi hija por estar siempre apoyándome durante la realización de este trabajo. A mis demás familiares, viejos amigos y a quienes recién se sumaron a mi vida para hacerme compañía con sus sonrisas de ánimo.
Xavier.
Primeramente a DIOS por darme la oportunidad de seguir adelante y guiarme siempre, a mis padres por ser mi pilar fundamental para alcanzar mis metas, a mi esposa e hija por ser mi motor para seguir prosperando y a mi familia en general que siempre me ha apoyado con sus consejos y amor.
AGRADECIMIENTO
Agradecemos profundamente al Dr. Marcos Balladares por su excelentísima y desinteresada labor, como maestro y director del presente trabajo de graduación, sin su ayuda, orientación y tiempo brindado no se hubiera llevado a cabo este proyecto. Al Dr. Julio Jaramillo Oyervide por su tiempo.
De igual manera agradecemos a la directora del Hospital Civil San Vicente de Paúl de la ciudad de Pasaje de la provincia de El Oro, que nos dio pié para la recolección de la información necesaria para la elaboración de esta investigación. A todas las personas que nos apoyaron para que esta investigación se pueda realizar.
ÍNDICE
RESUMEN ... 8
ABSTRACT ... 10
CAPÍTULO I 1.1 INTRODUCCIÓN ... 11
1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ... 13
1.3 JUSTIFICACIÓN ... 14
CAPÍTULO II 2. FUNDAMENTO TEÓRICO ... 15
2.1 DEFINICIÓN DE ICTERICIA E HIPERBILIRRUBINEMIA ... 15
2.2 GENERALIDADES ... 16
2.3 FISIOPATOLOGÍA ... 16
2.4 METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA ... 17
Algoritmo del metabolismo de la bilirrubina ... 21
2.5 METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA EN EL FETO ... 21
2.5.1 Bilirrubina sérica total horaria... 22
2.6 FACTORES DE RIESGO GENERALES PARA HIPERBILIRRUBINEMIA ... 23
2.7 CLASIFICACIÓN DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA ... 24
2.7.1 HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRECTA. ... 24
2.7.1.1 ICTERICIA FISIOLÓGICA DEL RECIÉN NACIDO. ... 24
2.7.1.2 ICTERICIA ASOCIADA A LACTANCIA MATERNA. ... 27
2.7.1.3 ICTERICIA NO FISIOLÓGICA O PATOLÓGICA DEL RECIÉN NACIDO 31 2.7.1.4 ICTERICIA POR INCOMPATIBILIDAD DEL FACTOR Rh. ... 33
2.7.1.6 DEFICIENCIA DE G6FD (glucosa 6 fosfato deshidrogenasa). ... 39
2.7.1.7 OTRAS CAUSAS DE ICTERICIA INDIRECTA. ... 40
2.7.2 HIPERBILIRRUBINEMIA DIRECTA. ... 41
2.7.2.1 Fibrosis Quística... 41
2.7.2.2 Fructosemia. ... 42
2.7.2.3 Galactosemia. ... 42
2.7.2.4 Deficiencia de alfa (α)1- antitripsina... 42
2.7.2.5 Tirosinemia. ... 42
2.7.2.6 Síndrome de Dubin-Johnson. ... 42
2.7.2.7 Síndrome de Rotor. ... 43
2.7.2.8 Colestasis asociada a nutrición parenteral total. ... 43
2.7.2.9 Enfermedades Infecciosas. ... 43
2.7.2.10 Atrésia de vías biliares. ... 43
2.8 CLASIFICACIÓN DE HIPERBILIRRUBINEMIA SEGÚN MECANISMO DE PRODUCCIÓN. ... 46
2.9 CLASIFICACIÓN DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA SEGÚN SEVERIDAD. .... 49
2.10 COMPLICACIONES DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA ... 50
2.10.1 KERNICTERUS... 50
2.11 EVALUACIÓN INICIAL DEL RECIÉN NACIDO ICTÉRICO ... 55
2.11.1 Diagnóstico. ... 55
2.11.2 Algoritmo del manejo de hiperbilirrubinemia ... 59
2.12 TRATAMIENTO DE HIPERBILIRRUBINEMIA ... 60
2.12.2 Fototerapia o Luminoterapia. ... 60
2.12.3 Exanguinotransfusión. ... 66
2.13 PREVENCIÓN ... 72 2.14 HIPÓTESIS ... 74 CAPÍTULO III 3. OBJETIVO ... 75 3.1 Objetivo General ... 75 3.2 Objetivos Específicos ... 75 CAPÍTULO IV 4. DISEÑO METODOLÓGICO ... 76
4.1 Diseño general del estudio ... 76
4.1.1 Tipo de estudio ... 76
4.1.2. Universo de investigación. ... 76
4.1.3. Muestra. ... 76
4.1.5. Selección y Tamaño de la muestra. ... 76
4.2. Criterios de inclusión y exclusión ... 77
4.3. Métodos e instrumento para obtener la información ... 77
4.3.1 Métodos de procesamiento de la información ... 78
4.3.2. Técnica. ... 78
4.3.3. Procedimiento para la recolección de la información e instrumentos a utilizar. ... 78
4.3.3.1. Tablas. ... 79
4.4. Procedimientos para garantizar aspectos éticos ... 79
4.5 Variábles de estudio ... 79
CAPÍTULO V 5. Resultados ... 84
5.2. Características de la población de estudio. ... 84
5.3 Análisis de los resultados. ... 84
PRESENTACIÓN DE DATOS ... 86
RESULTADOS DE LA ASOCIACIÓN ESTADÍSTICA ... 98
CAPÍTULO VI 6. DISCUSIÓN ... 111 CAPÍTULO VII 7. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ... 114 7.1 CONCLUSIONES ... 114 7.2 RECOMENDACIONES ... 115 BIBLIOGRAFÍA. ... 117 ANEXOS ... 120
8 PREVALENCIA DE ICTERICIA NEONATAL Y FACTORES ASOCIADOS EN RECIÉN NACIDOS INGRESADOS EN EL HOSPITAL CIVIL SAN VICENTE DE
PAÚL DE PASAJE. MAYO-OCTUBRE 2014.
RESUMEN
Introducción: La ictericia en la gran mayoría de los recién nacidos (Rn), es un proceso fisiológico muy usual, que surge después de 24 horas del nacimiento y se resuelve en 7 a 10 días sin presentar complicaciones, producida por inmadurez del sistema hepático. Pero en varios casos esta se torna patológica complicando el desarrollo normal del Rn volviéndose motivo de hospitalización, causada por un aumento en la concentración de bilirrubina debido a hemólisis, alteraciones hepáticas, incompatibilidad ABO y la isoinmunización RhD. Por lo que es vital conocer los factores que perturban los niveles de bilirrubina en el Rn para así lograr diferenciar una ictericia fisiológica de una patología, con el fin de evitar sus complicaciones que pueden perturbar el desarrollo normal del recién nacido. Objetivo: El objetivo de nuestra investigación fue conocer la prevalencia de ictericia neonatal y los factores asociados, en recién nacidos ingresados en el Servicio de Neonatología del Hospital Civil San Vicente de Paúl (HCSVP) de la ciudad de Pasaje de la provincia de El Oro, en el período de Mayo a Octubre del 2014.
Materiales y Métodos: Nuestro tipo de investigación es un estudio Cuantitativo Observacional Descriptivo de Corte Transversal, se seleccionó los datos de todos los recién nacidos ingresados al servicio de Neonatología del HCSVP desde mayo a octubre 2014, mediante encuestas con la madre o representante legal del recién nacido, se tomó en cuenta las características más relevantes del Rn y su madre. Resultados: En 212 ingresos durante los seis meses investigados, se encontraron 71 pacientes con diagnóstico de ictericia neonatal, se excluyeron 10 pacientes y 3 casos, de los 68 casos, 38 (55,9%) fueron de sexo masculino, se hallaron 41 (60,3%) Rn con peso de 2500 a 3500gr. Según edad gestacional 45 (66,2%) pacientes fueron pretérmino y 23 (33,8%) a término.
9 Conclusiones: La ictericia neonatal se presentó en 34,2% de pacientes ingresados al servicio de Neonatologia del HCSVP siendo una de las principales causas de hospitalización.
DeCs: ictericia, hiperbilirrubinemia, neonato, kernicterus, fototerapia, isoinmunización.
10 NEONATAL JAUNDICE PREVALENCE AND ASSOCIATED FACTORS IN
INFANTS ADMITTED IN CIVIL HOSPITAL SAN VICENTE DE PAUL OF PASAJE. MAY-OCTOBER 2014.
ABSTRACT
Introduction: Jaundice in the vast majority of infants (Rn) is a very common physiological process, which emerges after 24 hours of birth and resolves in 7-10 days without complications, produced by immature hepatic system. But in many cases this becomes pathological complicating the normal development of Rn becoming reason for hospitalization caused by an increase in the concentration of bilirubin due to hemolysis, liver disorders, ABO and RhD isoimmunization. So it is vital to understand the factors that disturb bilirubin levels in order to achieve Rn differentiate physiological jaundice of pathology, in order to avoid complications that can disrupt the normal development of the newborn.
Objective: The objective of our research was to determine the prevalence of neonatal jaundice and associated factors inpatients treated by the Neonatology Service of Civil Hospital San Vicente de Paul (HCSVP) City Pasaje El Oro province in the period from May to October 2014.
Materials and Methods: Our research is a Descriptive Quantitative Observational Cross-Sectional study, collected data on all neonates admitted to the Neonatal HCSVP service from May to October 2014 survey by the mother or legal guardian of the newborn, took into account the most relevant features of Rn and mother.
Results: In 212 income for the six months investigated, 71 patients diagnosed with neonatal jaundice were found in 10 patients and 3 cases, 38 of the 68 cases (55.9%) were male, 41 were found were excluded (60,3%) weighing 3500 gr 2500. Gestational age 45 (66,2%) patients were preterm and 33 (33,8%) to end.
Conclusions: Neonatal jaundice was present in 34.2% of patients admitted to the Neonatology Service and was one of the leading causes of hospitalization.
DeCs: jaundice, hyperbilirubinemia, newborn, kernicterus, phototherapy. Isoimmunization.
11 CAPÍTULO I
1.1 INTRODUCCIÓN
La vida fetal y extrauterina constituye un proceso continuo durante el cual el crecimiento y desarrollo humanos se ven influidos por factores genéticos, sociales y medioambientales. El período perinatal suele definirse como el período comprendido entre la semana 28 de gestación y el 7º día de vida. El período neonatal se refiere a los primeros 28 días de vida, y puede a su vez subdividirse en otros tres: el período neonatal más temprano (durante las primeras 24 horas de vida); el período neonatal temprano (desde el nacimiento al 7º día), y el período neonatal tardío (del 7º al día 28). (1)
Durante el período neonatal finalizan muchos de los ajustes fisiológicos necesarios para la vida extrauterina del niño, por lo que es un tiempo muy vulnerable. Las elevadas tasas de mortalidad y morbilidad neonatales ponen de manifiesto la fragilidad de la vida durante este período. En Estados Unidos, dos terceras partes de las muertes que se producen en el primer año de vida ocurren en el período neonatal. Las muertes durante el primer año alcanzan una cifra anual que no vuelve a igualarse hasta la séptima década de vida. (2)
La transición del recién nacido desde la vida intrauterina a la extrauterina requiere muchos cambios bioquímicos y fisiológicos. Cuando deja de depender de la circulación materna a través de la placenta, el sistema respiratorio del recién nacido debe funcionar para que se ponga en marcha el intercambio respiratorio autosuficiente de oxígeno y anhídrido carbónico. En el recién nacido también se activan la función gastrointestinal para la absorción de alimentos, la función renal para la excreción de los productos de desecho y para el mantenimiento de la homeostasis química, la función hepática para la neutralización y excreción de sustancias tóxicas y la función de su sistema inmunitario para la protección contra las infecciones. (2)
Los sistemas cardiovascular y endócrino también tienen que adaptarse a un funcionamiento autosuficiente. Muchos de los problemas especiales de los recién nacidos surgen de una adaptación inadecuada, secundaria a la asfixia, al
12 nacimiento prematuro, a malformaciones congénitas que amenazan la vida del niño o a efectos adversos del parto. (2)
Los cambios fisiológicos que implica el paso de la vida intrauterina a la extrauterina son los que determinan las características del cuidado del recién nacido normal y de la patología de este período. Esto requiere una adaptación de todos los órganos y sistemas que incluye la maduración de diversos sistemas enzimáticos, la puesta en marcha del mecanismo de homeostasis que en el útero eran asumidos por la madre y la readecuación respiratoria y circulatoria indispensable desde el nacimiento para sobrevivir en el ambiente extrauterino. Todos los problemas del recién nacido de alguna manera comprenden la alteración de un mecanismo de adaptación. (3)
Adaptación es la palabra que define el período neonatal. A ésta debemos agregar el carácter dinámico del proceso que hace variar el concepto de normalidad en el tiempo. Una bilirrubinemia de 4 mg% al nacer es anormal, pero no lo es a los 3 días de vida. Una cierta dificultad en la regulación de la temperatura en las primeras horas de vida no tiene la misma que si ésta ocurre al segundo día. (3) Adaptación y dinamismo evolutivo, le dan al recién nacido un carácter de gran fragilidad y dependencia del medio. Es la etapa más vulnerable de la vida del ser humano en el período posterior al nacimiento. En esta se dan los mayores riesgos para su sobrevida, de presentar patologías y de que estas dejen algún tipo de secuelas, especialmente neurológicas. (3)
La ictericia, coloración amarilla de la piel y mucosas debida a la acumulación del pigmento bilirrubina en sangre, es uno de los signos que se encuentra con mayor frecuencia dentro el área de neonatología en nuestro medio, lo cual denota su importancia y la necesidad de tener mayor conocimiento acerca de los factores que intervienen en su presentación, como también su etiología, zonas de presentación, clasificación, tratamiento, pronostico y complicaciones por parte de los profesionales que trabajan dentro de esta área. (4)
La ictericia resulta de un incremento de bilirrubina presentada al hígado, o de la imposibilidad de excretar la bilirrubina por disyunción en el proceso metabólico
13 hepático, intestinal o renal. Es clínicamente evidente cuando existe una concentración de bilirrubina mayor de 5 mg/dl en suero. (4)
1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La hiperbilirrubinemia ha sido, a lo largo de los años, motivo de preocupación porque, además de ser signo, generalmente tardío, de la presencia de patología subyacente, la bilirrubina puede ser tóxica para el cerebro del recién nacido, fundamentalmente cuando se alcanzan valores elevados durante los primeros días de vida, de manera secundaria a un proceso hemolítico. (4)
Las manifestaciones clínicas que provoca la toxicidad neurológica de la bilirrubina se denominan encefalopatía bilirrubínica (concepto clínico), denominando kernicterus a la pigmentación amarilla de las estructuras cerebrales (concepto anatomopatológico), aunque en la práctica diaria, con frecuencia, ambos conceptos se utilizan como sinónimos. El kernicterus fue descrito por primera vez en el siglo XIX, aunque existen casos históricos descritos previamente. Fue relativamente frecuente en la primera mitad del siglo XX, en general en hiperbilirrubinemias por enfermedad hemolítica por isoinmunización Rh. Con el advenimiento de la exanguinotransfusión, la generalización del uso de la gammaglobulina anti-D y de la fototerapia, la incidencia de dicha enfermedad disminuyó de forma muy significativa, de modo que prácticamente desaparecieron los casos de kernicterus. (4)
La ictericia neonatal es la expresión clínica de la hiperbilirrubinemia, debido al aumento de bilirrubina circundante lo que provoca el color amarillo de la piel y las mucosas en los neonatos, la hiperbilirrubinemia es un mal frecuente en los servicios de neonatología debido a que aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad en los neonatos instituyendo un problema de salud y social significativo. En el Hospital Civil San Vicente de Paúl (HCSVP) de la ciudad de Pasaje de la provincia de El Oro, en su atención en el área de neonatología suceden casos frecuentes de Ictericia Neonatal pero no se han especificado los factores causales de la misma, tampoco existe información detallada sobre su distribución, según variables como edad gestacional, sexo, peso, antropometría.
14 Esta falta de información nos incentivó a la realización de esta investigación con el fin de tratar de conocer las causas que predisponen al desarrollo de ictericia neonatal en los recién nacidos de la ciudad de Pasaje, tratar de mejorar su calidad de vida, disminuir la preocupación de su familiar. Detectando oportunamente esta patología, lograr un manejo eficaz inmediato, al conocer los factores que intervienen tanto directa como indirectamente en su proceso y tomar medidas necesarias con el fin de evitar su aparición, conseguir la recuperación inmediata del neonato, y así evitar las posibles secuelas que se puedan dar a futuro.
1.3 JUSTIFICACIÓN
En el presente estudio nos hemos proyectado conocer principalmente la prevalencia de ictericia neonatal, así como también los factores de riesgo asociados, esta investigación es oportuna y trascendente para la comunidad de Pasaje, ya que no existe información sobre los factores que inducen al desarrollo de ictericia en el recién nacido.
Con el análisis de los resultados podríamos establecer cuáles serían las posibles y frecuentes causas, los factores de riesgo relacionados con la ictericia neonatal, tomar los correctivos necesarios en los factores causales, logrando así un manejo adecuado en los recién nacidos que presenten variables que predispongan al desarrollo de Ictericia Neonatal.
15 CAPÍTULO II
2. FUNDAMENTO TEÓRICO
2.1 DEFINICIÓN DE ICTERICIA E HIPERBILIRRUBINEMIA
La Ictericia es un concepto clínico que se aplica a la coloración amarillenta de piel y mucosas ocasionada por el depósito de bilirrubina. La ictericia se observa en primer lugar en la cara y luego progresa de forma caudal hacia el tronco y extremidades. La progresión cefalocaudal puede ser útil para la valoración del grado de ictericia. (5)
Tomado de: Mazzi E y Col. et al HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL: Revista de Sociedad Boliviana de Pediatría-Junio 2005. Pág; 27.
La Hiperbilirrubinemia es un concepto bioquímico que indica una cifra de bilirrubina plasmática superior a la normalidad. Clínicamente se observa en el recién nacido cuando la bilirrubinemia sobrepasa la cifra de 5 mg/dL (multiplicado por 17,1 si los valores se presentan en mmol/L). Puede detectarse blanqueando la piel mediante la presión con el dedo, lo que pone de manifiesto el color subyacente de piel y tejido subcutáneo. (5)
ZONA 1 ICTERICIA DE LA CABEZA Y CUELLO
< 5 mg/dL ZONA 2 ICTERICIA HASTA EL
OMBLIGO
5 – 12 mg/dL ZONA 3 ICTERICIA HASTA LAS
RODILLAS
8 – 16 mg/dL ZONA 4 ICTERICIA HASTA LOS
TOBILLOS
10 – 18 mg/dL ZONA 5 ICTERICIA PLANTAR Y
PALMAR
> 15 mg/dL Ilustración # 1
16 2.2 Generalidades
La ictericia fisiológica del neonato es un proceso benigno autolimitado. Se estima que se presenta en un 40 a 60% de los nacidos a término y en 80% de los pretérmino. Sin embargo, cuando la ictericia no se resuelve dentro de las primeras dos semanas de vida en el recién nacido a término (o por más de 3 semanas en el prematuro) o cuando se encuentran más de 2 mg/dl de bilirrubina conjugada en suero, la ictericia no se puede considerar como fisiológica y por tal razón se debe realizar una evaluación completa para determinar su causa. (6)
En recién nacidos sanos a término, una ictericia debe estudiarse para descartar que se debe a una causa patológica cuando (criterios de Maisels): (4)
1. Se inicie en las primeras 24 horas de vida
2. Las cifras de Bilirrubina superen los valores fisiológicos (mayor de 13 mg/dl en recién nacidos a término o superior a 15-16 mg/dl cuando es lactancia materna)
3. Si la bilirrubina aumenta más de 5 mg/dl diarios 4. Si la bilirrubina directa es superior a 2 mg/dl
5. Si dura más de una semana (salvo lactancia materna). (4)
La ausencia de estos 5 criterios no garantiza que la ictericia sea fisiológica, ni que el recién nacido no presente un proceso patológico de base, Se estima que el 6.8% de los casos clínicos de ictericia estudiados corresponden a ictericia neonatal patológica. (4)
2.3 Fisiopatología
El recién nacido en general tiene una predisposición a la producción excesiva de bilirrubina debido a que posee un número mayor de glóbulos rojos cuyo tiempo de vida promedio es menor que en otras edades y muchos de ellos ya están envejecidos y en proceso de destrucción; además que el sistema enzimático del hígado es insuficiente para la captación y conjugación adecuadas. La ingesta oral está disminuida los primeros días, existe una disminución de la flora y de la motilidad intestinal con el consecuente incremento de la circulación entero-hepática. Finalmente, al nacimiento el neonato está expuesto a diferentes traumas
17 que resultan en hematomas o sangrados que aumentan la formación de bilirrubina y además ya no existe la dependencia fetal de la placenta. (7)
La presentación del síndrome de hiperbilirrubinemia neonatal depende de la pérdida del equilibrio entre la producción y la eliminación de la bilirrubina, tras lo cual se incrementa su nivel en la circulación y en el cuerpo. Durante el período extrauterinas del catabolismo del hem y de la fisiología de la bilirrubina. La sobrecarga del aporte de bilirrubina a la ecuación de equilibrio producción/eliminación es 2 a 3 veces superior a la del adulto en relación con su masa corporal. (8)
En el recién nacido pretérmino, la sobrecarga es aún mayor por la menor vida media del eritrocito. Si bien se incrementa la captación y conjugación de la bilirrubina después del nacimiento, al mismo tiempo hay una abrupta interrupción del flujo de bilirrubina no conjugada que se realizaba a través de la placenta desde el niño a la madre, lo que produce una acumulación aun mayor de la bilirrubina circulante en el niño. (8)
Un porcentaje de bilirrubina, aunque pequeño, metabolizado y excretado por el niño en su vida prenatal, es acumulado en el intestino formando parte del meconio. El sistema enzimático b-glucoronidasa intestinal cumple un papel importante en la vida intrauterina al transformar la bilirrubina conjugándola en monoglucoronida, permitiendo así su pasaje a través de la placenta y la excreción posterior por la madre. La persistencia de estas características prenatales de la depuración de bilirrubina (b-glucoronidasa) y la alimentación a pecho son factores neonatal ocurre la necesaria transición de las características intrauterinas a que tienen un papel muy importante en el establecimiento del síndrome. (8)
2.4 METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Una vez que el niño nace, él debe encargarse del metabolismo completo de la bilirrubina que produce. Su metabolismo se lleva a cabo en cuatro etapas importantes: Producción de la bilirrubina, transporte, captación y conjugación de la bilirrubina en el hepatocito, excreción y recirculación de la bilirrubina. (4)
18 2.4.1 En la producción de la bilirrubina el 75% se deriva de la hemoglobina liberada en la destrucción del eritrocito (1 gramo de hemoglobina catabolizada produce 35 mg de bilirrubina), el 25% se deriva de la hematopoyesis fallida y de otras moléculas heme como la mioglobina, los citocromos, la triptofanopirrolasa, las peroxidasas y de un componente eritropoyético originado en forma primaria en la eritropoyesis inefectiva y en la destrucción de precursores eritrocitarios inmaduros en la medula ósea o poco tiempo después de su liberación a la circulación. (4)
2.4.2 La producción es mayor en el neonato que en otras edades, porque tiene un número mayor de eritrocitos y estos son más lábiles que los del adulto. En la fase del catabolismo de la bilirrubina interviene la enzima hemo-oxigenasa microsomal del retículo endotelial principalmente del hígado y el bazo, la médula ósea y los ganglios linfáticos. La conversión de hemoglobina a bilirrubina IX alfa (isómero natural del ser humano), puede ocurrir por dos vías distintas: la primera de la rotura enzimática del puente del carbono alfa del anillo hem de la protoporfirina IX por acción de la hemoxigenasa y la oxidación del NADPH va a dar lugar a un ion férrico, una molécula de monóxido de carbono y otra de biliverdina IX. Esta es reducida a bilirrubina por la biliverdin reductasa. (9)
La segunda vía es a partir de la hemoglobina haptoglobina en que, por acción de la hemo-alfa metenil oxigenasa va a dar así mismo, biliverdina, la cual sigue ya la vía común indicada anteriormente. Los principales sitios de producción de bilirrubina son el bazo y el hígado, sin embargo, todos los tejidos corporales tienen macrófagos que pueden producir bilirrubina a partir de la hemoglobina. (6)
Los macrófagos contienen hemo-oxigenasa microsomal y biliverdina reductasa, las dos enzimas necesarias para la degradación del hem a bilirrubina. La degradación de la hemoglobina que resulta de la destrucción normal o patológica de los eritrocitos origina tres componentes cada uno de los cuales surge un destino diferente y el hierro se utiliza nuevamente, la globina se cataboliza y los aminoácidos que la constituyen pasan al fondo
19 común metabólico para ser reutilizados y el hem requiere ser excretado del organismo para lo cual necesita degradarse a bilirrubina. (6)
2.4.3 Transporte: En estas circunstancias la bilirrubina se comporta como otras sustancias lipofílicas difíciles de excretar pero con capacidad de atravesar las membranas biológicas como placenta, barrera hematoencefálica y membrana plasmática del hepatocito con relativa facilidad. Una vez formada la bilirrubina indirecta es captada por la albúmina para poder circular en el plasma. Cada molécula de albúmina puede captar dos moléculas de bilirrubina, la primera molécula se une fuertemente a la albúmina pero la segunda unión es muy lábil y puede afectarse en presencia de deshidratación, acidosis, hipoxia, etc. (10)
La afinidad de los tejidos influye también en la facilidad con que la bilirrubina se desprenda de la molécula de albúmina. El aumento de iónes hidrógeno y la presencia de otros aniones orgánicos competitivos como salicilatos, sulfamidas, heparina, cafeína desacoplan la unión bilirrubina-albumina o como se ha demostrado con la acidosis, impiden o interfieren esta unión favoreciendo la difusión del pigmento hacia el espacio intracelular. (10)
2.4.4 Captación y conjugación de la bilirrubina: En el hepatocito: Al llegar la bilirrubina al sinusoide del hígado se desprende de la albúmina por la gran afinidad que tiene el hepatocito por la bilirrubina, en el hepatocito es captada en sitios específicos por las proteínas ¨Y¨ y ¨Z¨. (11) Estas proteínas están en cantidades muy deficientes en el neonato durante los 3 a 5 días primeros días de vida, éstas proteínas especialmente la ¨Y¨ transportan la bilirrubina indirecta dentro del hepatocito hacía el retículo endoplasmático liso llevándose a cabo la conjugación. (4)
En los microsomas de la célula hepática la bilirrubina no conjugada (indirecta), que es poco soluble en soluciones acuosas, se solubiliza pasando a conjugada (directa, hidrosoluble), gracias al sistema enzimático
20 UDP- glucuroniltransferasa (UDPG-T). Este incorpora a la molécula de bilirrubina una molécula de ácido glucurónico y como producto final se obtiene la bilirrubina directa o glucoronato de bilirrubina. La cantidad de glucosa en el organismo es importante para la formación del ácido glucorónico por lo que es necesaria una reserva adecuada de glucosa para que el sistema funcione normalmente. (4)
2.4.5 Excreción y recirculación de la bilirrubina: La bilirrubina directa tomada por los lisosomas y el aparato de Golgi es sacada activamente hacia los canalículos biliares, de los canalículos, a la vesícula biliar y luego al intestino delgado en donde se transforma en urobilinógeno y estercobilina por la acción de las bacterias intestinales. (4)
En el neonato debido a la ausencia de una flora bacteriana normal en los primeros días de vida parte de la bilirrubina es desconjugada por medio de la enzima ß-glucoronidasa de la pared intestinal. El producto final de ésta desconjugación es bilirrubina indirecta la cual es absorbida por el intestino y unida a la albúmina, es llevada a través de la circulación entero-hepática hacia el hígado, por su nueva captación y conjugación. (4)
21 Ilustración # 1
ALGORITMO DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Tomado de: Mazzi E y Col. et al HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL: Revista de Sociedad Boliviana de Pediatría-Junio 2005. Pág; 27.
2.5 METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA EN EL FETO
La bilirrubina no conjugada formada en el feto se elimina preferentemente a través de la placenta, las concentraciones en las arterias umbilicales son, pues más elevadas que la de la vena umbilical, otra porción de la bilirrubina no conjugada fetal se elimina por su propio hígado, pero esta proporción es menor, ya que el hígado fetal esta poco perfundído y los hepatocitos tienen niveles bajos de ligandinas y de actividad de la UDPG glucuroniltransferasa. (4)
La bilirrubina conjugada cuando se forma en el feto permanece en él. Los recién nacidos con anemia hemolítica grave pueden tener concentraciones altas de bilirrubina conjugada en plasma y en tejidos. Se cree que la bilirrubina entra en el
22 líquido amniótico a partir de la secreción pulmonar fetal, por la orina, por el meconio o directamente a partir de la circulación materna. En los fetos con anemia hemolítica se observan cifras elevadas de bilirrubina en el líquido amniótico, lo que ayuda a conocer el grado de afectación fetal. (4)
2.5.1 Bilirrubina sérica total horaria.
Es la determinación del nivel de bilirrubina y su relación con la edad en horas del recién nacido saludable, con una edad gestacional mayor a las 35 semanas y peso superior a los 2000 g, sin evidencia de hemólisis u otra enfermedad grave. El nomograma permite predecir la severidad de la hiperbilirrubinemia con bastante precisión. Consta de tres zonas: de alto riesgo, de riesgo intermedio y de bajo riesgo y de acuerdo a estas zonas se guía el manejo. (7)
La meta principal del nomograma es la de ayudar en forma rápida, exacta y sencilla, identificar aquellos neonatos que desarrollaran hiperbilirrubinemia severa y tomar las previsiones respectivas. Algunos autores la consideran como la manera más exacta de evaluar la hiperbilirrubinemia neonatal, inclusive recomiendan determinarla en forma rutinaria en todos los recién nacidos antes del alta, sobre todo aquellos que son externados antes de la 24 horas de vida. (7)
Ilustración # 2
NOMOGRAMA HORARIO DE LA BILIRRUBINA SÉRICA TOTAL
Tomado de: Mazzi E y Col. et al HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL: Revista de Sociedad Boliviana de Pediatría-Junio 2005. Pág; 30.
23 2.6 Factores de riesgo generales para hiperbilirrubinemia
Los factores que al presentarse incrementa el riesgo de hiperbilirrubinemia son: 2.6.1 Factores de riesgo elevado:
Nivel de bilirrubina sérica total en la zona de riesgo alto del nomograma a la alta médica.
Ictericia observada en las primeras 24 horas.
Grupo sanguíneo incompatible con test de Coombs positivo.
Otras enfermedades hemolíticas conocidas (por ejemplo deficiencia de G6PD).
Edad gestacional entre 35 y 36 semanas. Hermano con antecedentes de fototerapia. Céfalo hematoma o contusiones importantes.
Lactancia materna exclusiva, particularmente si hay pérdida de peso excesivo.
Raza asiática. (4)
2.6.2 Factores de riesgo mínimo:
Nivel de bilirrubina sérica total en la zona intermedia del nomograma a la alta médica.
Edad gestacional. 37 - 38 semanas.
Aparición de ictericia antes de la alta médica. Hermano con antecedentes de ictericia. Macrosomía; hijo de madre diabética. Sexo masculino. (4)
2.6.3 Factores decrecientes:
Nivel de bilirrubina sérica total en la zona de bajo riesgo del nomograma a la alta médica.
Edad gestacional >41 semanas. Lactancia artificial exclusiva.
Alta hospitalaria después de 72 horas.24 2.7 CLASIFICACIÓN DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA
Existen varias clasificaciones de la hiperbilirrubinemia, elaboradas de acuerdo a diversos aspectos comprometidos en la enfermedad. Se ha clasificado en ictericia fisiológica e ictericia patológica, para resaltar la ocurrencia de ictericia en la mayoría de los recién nacidos sin ninguna implicación patológica en el primer caso; en hiperbilirrubinemia indirecta e hiperbilirrubinemia directa, según estén elevados los valores de la bilirrubina no conjugada o de la conjugada; según el mecanismo o los mecanismos de su producción y según el momento de aparición de la hiperbilirrubinemia. (6)
A continuación se describirá las causas más frecuentes de hiperbilirrubinemia.
2.7.1 HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRECTA.
2.7.1.1 Ictericia fisiológica del recién nacido.
La mayoría de los recién nacidos desarrollan niveles de bilirrubina sérica no conjugada superiores a 2 mg/dl durante la primera semana de vida. Este valor crece normalmente en los recién nacidos a término hasta un promedio de 6 a 8 mg/dl a los tres días de vida y disminuye a menos de 1,5 mg/dl al décimo día en recién nacidos normales. Un aumento hasta de 12 mg/dl se considera dentro de límites fisiológicos. (12)
En los neonatos pretérmino, debido a que el transporte de bilirrubina y los sistemas de conjugación son inmaduros, la hiperbilirrubinemia puede persistir por un mayor tiempo, tanto como dos o tres semanas. En ellos el pico puede ser de 10-12 mg/dl al quinto día de vida y puede aumentar a más de 15 mg/dl. Los niveles séricos de bilirrubinas generalmente no exceden los 15 mg/dl y frecuentemente en forma espontánea, llegan a niveles normales. (6)
2.7.1.1.1 Epidemiología.
La incidencia de ictericia tiene íntima relación con la edad gestacional patologías asociadas, tipo de alimentación, raza y áreas geográficas. Se calcula que el 60 o 70% de los recién nacidos la presentan. La incidencia de hiperbilirrubinemia neonatal severa es más alta en asiáticos que en blancos. La aportación calórica
25 pobre o la deshidratación asociada al ayuno pueden contribuir al desarrollo de hiperbilirrubinemia. (12)
2.7.1.1.2 Características.
Es fisiológica, monosintomática, benigna y autolimitada. Se caracteriza por: Aparece a partir del 2º día.
Cifras máximas de bilirrubina inferiores a: o 13 mg/dl en recién nacidos a término alimentados con leche de fórmula o 17 mg/dl en recién nacidos a término alimentados con leche materna o 15 mg/dl en Rn pretérmino alimentados con leche de fórmula.
Ictericia exclusivamente a expensas de bilirrubina indirecta (B. directa <1.5 mg/dl).
El incremento diario de bilirrubina no debe ser superior a 5 mg/dl.
Duración inferior a una semana en recién nacidos a término y dos semanas en pretérmino. (12)
2.7.1.1.3 Factores de Riesgo.
Alimentación con leche materna. Mayor pérdida de peso (más de 5%) Sexo masculino.
Edad gestacional < 35 semanas. Diabetes materna.
Hematomas. Raza Oriental. (12)
2.7.1.1.4 Etiología.
La principal causa de la aparición de ictericia fisiológica en el recién nacido es la inmadurez del sistema enzimático del hígado, a esto se le suma una menor vida media del glóbulo rojo, la poliglobulia, la extravasación sanguínea frecuente y la ictericia por lactancia materna. (12)
2.7.1.1.5 Fisiopatogénia.
26 a. Aumento de la oferta de bilirrubina.
Mayor Producción: Una mayor carga de bilirrubinas sobre la célula hepática, debido a que existe un mayor volumen eritrocitario por kilogramo de peso al compararlo con los adultos, menor vida media de los eritrocitos fetales (90 días) en comparación con 120 días de vida efectiva en los adultos; mayor resorción de bilirrubina del intestino por la circulación enterohepática. (6) Esto aumenta la oferta de bilirrubina al hígado por mayor destrucción de glóbulos rojos. (12)
Circulación enterohepática: el recién nacidos reabsorbe gran parte de la bilirrubina debido a este mecanismo, esto se debe principalmente a que el intestino no ha instalado su flora, y a una mayor actividad de la enzima betaglucuronidasa. El mecanismo de la leche materna probablemente se deba a sus elevados niveles de beta-glucoronidasa. Es 3 y 6 veces más probable que aparezca ictericia y que progrese, en los neonatos alimentados a pecho. (12)
b. Disminución en la eliminación de la bilirrubina.
Captación y Transporte Intracelular: es menor en el recién nacido y logra alcanzar los niveles del adulto al 5to. día de vida.
Conjugación: la enzima glucuroniltransferasa presenta una disminución de su actividad (no de su concentración) durante los primeros tres días de vida, aumentando luego hasta los niveles del adulto.
Excreción: en caso de producción excesiva hay una “incapacidad relativa” de eliminación.
Circulación Hepática: el clampeo del cordón produce una cesación brusca de la sangre oxigenada que recibía el hígado en la vida fetal, esto podría ocasionar una insuficiencia relativa y transitoria en los primeros días. (12)
La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomienda examinar a todos los recién nacidos antes de darlos de alta para asegurarse de que no tienen ictericia. Los mismos deben volver a ser examinados a los tres o cinco días de vida ya que éste es el momento en que los niveles de bilirrubina (Bb) son más elevados. El
27 diagnóstico de ictericia fisiológica libera de la búsqueda de otras causas para explicar la ictericia. El manejo de esta entidad suele consistir en observación en el hogar. (12)
Ilustración # 3
CRITERIOS DE ICTERICIA FISIOLÓGICA
Tomado de: Parodi J. et al ICTERICIA NEONATAL: Revisión Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina-N°151 – Noviembre 2005. Pág; 10.
2.7.1.2 Ictericia asociada a lactancia materna.
2.7.1.2.1 Introducción.
La asociación entre lactancia materna e ictericia neonatal es un hecho aceptado en la actualidad, tanto en recién nacidos sanos a término, como en prematuros. Es una patología que puede llegar a producir complicaciones graves, como la encefalopatía bilirrubínica y por lo tanto en la que se pueden requerir pruebas de laboratorio e intervenciones terapéuticas, incluyendo la hospitalización del recién nacido, con las consiguientes complicaciones y costos que ésto genera. (6)
2.7.1.2.2 Epidemiología.
Ya en el siglo pasado se tuvo la impresión de que la leche materna estaba implicada en la producción de la hiperbilirrubinemia neonatal, pero no fue sino en
28 los inicios de la década de los 60 cuando se demostró que los recién nacidos alimentados exclusivamente con leche materna presentan ictericia en grado moderado y severo, en mayor proporción que los recién nacidos alimentados con fórmulas industrializadas, tanto en la primera semana de vida como a mayor edad. El 13% de los neonatos alimentados con leche materna alcanzan cifras de bilirrubina ≥12 mg% y el 2% alcanzan cifras de bilirrubina ≥15 mg%, mientras que los niños alimentados con leche de fórmula alcanzan las cifras mencionadas de bilirrubina en apenas el 4% y el 0.3% respectivamente. (6)
Se ha podido demostrar que los recién nacidos a término y sanos que son alimentados con leche materna, tienen entre 3 y 4 veces más posibilidad de desarrollar ictericia moderada y severa que los alimentados con biberón. Por otro lado, también se ha demostrado en varios estudios que la ictericia por lactancia materna puede prolongarse semanas o meses y además que es más frecuente en la actualidad, por el aumento de madres que deciden amamantar a sus hijos. (6)
2.7.1.2.3 Presentación clínica.
La ictericia asociada a la leche materna se caracteriza por la elevación de la bilirrubina no conjugada (indirecta) en neonatos en quienes no se encuentra otra causa de la misma. Se han podido constatar dos formas de presentación:
1. Forma temprana o ictericia por lactancia materna, con un valor máximo de bilirrubina mayor de 12mg% entre el tercero y sexto días de vida y que desaparece aproximadamente a las tres semanas.
2. Forma tardía o síndrome de ictericia por lecha materna, con un pico de bilirrubina mayor de 10 mg% entre el quinto y décimoquinto días de vida, pudiendo persistir hasta por nueve semanas. (6)
Es importante anotar que estas dos formas descritas de ictericia por lactancia materna, pueden „‟sobreponerse‟‟ a la llamada ictericia fisiológica y que su diferencia sea más cuantitativa que cualitativa, o sea por los valores de bilirrubina más altos que se alcanzan en la ictericia asociada a la lactancia materna. Por otro lado, faltan estudios para determinar si la clasificación en forma temprana y tardía sea realmente adecuada y de utilidad práctica; o si por el contrario, son entidades
29 distintas o, lo más probable que sean una sola entidad con una forma „‟bimodal‟‟ de presentación. (6)
2.7.1.2.4 Hipótesis sobre etiología.
No se ha podido demostrar que la hiperbilirrubinemia por lactancia materna se deba a un aumento de la producción de la bilirrubina, por lo tanto, los estudios se han encaminado a descubrir alteraciones en la excreción de la bilirrubina. Aunque con resultados contradictorios, los factores involucrados son los siguientes: (6)
1. Inhibición de la glucuronil transferasa. Es la enzima que efectúa la glucuronización de la bilirrubina indirecta y la hace hidrosoluble; podría inhibirse por algunos componentes de la leche materna.
a. 3a, 20b pregnandiol b. Ácidos grasos libres c. Lipasa.
d. Iónes metálicos. e. Esteroides. f. Nucleótidos. (6)
2. Aumento de la reabsorción intestinal de bilirrubina. Esto incrementaría la circulación entero-hepática, con el consiguiente aumento de la bilirrubina circulante. Esta situación podría estar favorecida en las siguientes circunstancias:
a. Demora en el paso de meconio b. Formación intestinal de urobilinógeno
c. Presencia de beta glucoronidasa en la luz intestinal.
d. Hidrólisis de glucurónido de bilirrubina, favorecida por el pH alcalino del intestino neonatal.
e. Alteraciones en el metabolismo de los ácidos biliares. (6)
3. Disminución de la ingesta de líquidos por parte del recién nacido dependiendo de:
a. Ayuno.
b. Frecuencia en las tomas.
30
2.7.1.2.5 Tratamiento.
Se deben tener en cuenta las normas generales para el tratamiento de la ictericia neonatal no hemolítica. La interrupción temporal de la alimentación por seno materno puede producir una disminución del nivel de bilirrubinas en un plazo de cuatro días y su reiniciación puede o no elevarla. Algunos estudios han recomendado alimentar al recién nacido con leche materna con mayor frecuencia de la habitual para evitar la hiperbilirrubinemia pero el estudio de Maiselset al no demostró este efecto. (6)
En otro estudio se evaluó el efecto de cuatro estrategias sobre la ictericia por lactancia materna:
1. Continuar la alimentación al seno y observar. 2. Sustituir la leche materna por fórmula.
3. Alimentar al recién nacido con fórmula y administrar fototerapia 4. Continuar lactancia materna y administrar fototerapia. (6)
El estudio demostró que la fototerapia disminuye más rápidamente los niveles de bilirrubina, pero la suspensión de la lactancia materna no impide en forma significativa que las cifras de bilirrubina lleguen a 20 mg, por eso concluyeron los autores que „‟es claro, que la mayoría de los niños no requieren intervención y pueden seguramente ser observados.‟‟ Es preciso que los padres del recién nacido participen en la decisión de suspender o no la lactancia materna, previa información al respecto. (6)
2.7.1.3 Ictericia secundaria a mala técnica de lactancia materna.
Es la ictericia más frecuente y temprana por mala técnica de lactancia, deprivación calórica, frecuencia y volúmen de alimentación disminuidos, ayuno prolongado, que resultan en estreñimiento y deshidratación. Además de escasa flora intestinal y mayor actividad de beta glucuronidasa que incrementan la circulación enterohepática. Se debe implementar lactancia frecuente y a demanda, evitando la ingesta de otros líquidos para disminuir su presentación. (7)
31 2.7.1.3 Ictericia no fisiológica o patológica del recién nacido
A diferencia de la ictericia transitoria fisiológica, la patológica necesita una evaluación y seguimiento para tomar las medidas necesarias y evitar su incremento y probable neurotoxicidad. Se acepta como hiperbilirrubinemia patológica, cuando se comprueban los siguientes criterios. (7)
Ilustración # 4
CRITERIOS DE ICTERICIA PATOLÓGICA
1. Ictericia presente en las primeras 24 horas de vida
2. Ictericia presente por más de 7 días en el neonato a término o más de 14 días en el prematuro
3. Incremento de la bilirrubina sérica más de 5 mg/dL/día 4. Bilirrubina indirecta mayor a 2 mg/dL o más del 20% de la
bilirrubina sérica total
5. Bilirrubina total mayor de 15 mg/dL en neonato a término
Tomado de: Mazzi E y Col. et al HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL: Revista de Sociedad Boliviana de Pediatría-Junio 2005. Pág; 28.
2.7.1.3.1 Características.
Como ya se mencionó, se produce en las primeras 24 horas de vida, en presencia de un incremento superior a los 0,5 mg% por hora o los 5 mg% diarios; o bien, en caso de que supere los 15 mg% en neonatos a término y 10 mg% en pretérminos. También se considera que la ictericia es patológica cuando hay evidencia de hemólisis aguda o si persiste durante más de 10 o 21 días, respectivamente, en recién nacidos a término o pretérmino. (13)
2.7.1.3.2 Etiología.
a. Aumento patológico de la oferta de bilirrubina.
Enfermedad Hemolítica: la gran mayoría causadas por incompatibilidad sanguínea materno-fetal (ABO o Rh). Otras causas son: Anomalías en la morfología del eritrocito: esferocitosis familiar, Déficit enzima glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa (G6PD), los cuales disminuyen la vida media de los
32 eritrocitos. En infecciones severas (sepsis) existen hemólisis además de otros factores, como causa de ictericia. (13)
Hematomas y Hemorragias: un ejemplo de estos son los céfalohematomas, cuya reabsorción aumenta la oferta de bilirrubina. (13) Incremento en la Reabsorción Intestinal: en condiciones patológicas, la
mayor actividad del circuito enterohepático produce un aumento de la oferta de bilirrubina al hígado, como sucede en el retraso en la alimentación gástrica en recién nacidos enfermos o la presencia de obstrucción intestinal total y parcial. (13)
Policitemia: por mayor volumen globular, esto ocasiona una destrucción y producción aumentada de bilirrubina que llevaría a una hiperbilirrubinemia, generalmente entre el 3er. y 4to. día. (13)
b. Disminución patológica de la eliminación.
Defectos Enzimáticos Congénitos: déficit enzima G6PD: Síndrome de
Crigler- Najjar:
o Tipo I: déficit total.
o Tipo II: déficit parcial, pronóstico menos severo que responde al tratamiento con Fenobarbital.
Ictericia Acolúrica Familiar Transitoria: (Síndrome de Lucey-Driscoll). Se presentan en recién nacidos cuyas madres son portadoras de un factor inhibitorio en el suero que impide la conjugación. Su pronóstico es bueno. Ictericia por incompatibilidad de factor Rh: Es la causa más frecuente
de ictericia neonatal no fisiológica y en el 97% de los casos se debe a isosensibilización para el antígeno Rh D. (13)
2.7.1.3.3 Fisiopatogénia.
La ictericia resulta del depósito de bilirrubina en la piel y las membranas mucosas, llegando a ser clínicamente visibles cuando alcanza el nivel de 5 a 7 mg/dL en suero. Los pasos más importantes del metabolismo de la bilirrubina implicados en la fisiopatología de la hiperbilirrubinemia neonatal son:
1. Degradación de la hemoglobina por la hemoxigenasa.
33 3. Conjugación de la bilirrubina con el ácido glucorónico por la glucoronil
transferasa. (13)
El progreso en el conocimiento de estos pasos metabólicos permitió comprender por qué la hemólisis, las infecciones, la hipoxia y la prematurez aumentan el riesgo del kernicterus y por lo tanto justifican medidas preventivas y terapéuticas. Entre los factores de riesgo que se correlacionan con el nivel de bilirrubina en los recién nacidos figuran: (13)
Lactancia materna Incompatibilidad AB0 Incompatibilidad Rh Nacimiento prematuro Presencia de infección Céfalohematomas Asfixia
Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD)
Deficiencia del gene 1A1 (UGT1A1) de UDP-glucuroniltransferasa, y una variante análoga sospechosa, el transportador orgánico 2 (gen del anión de OATP 2). (13)
2.7.1.4 Ictericia por incompatibilidad del factor Rh.
La administración profiláctica de inmunoglobulina AntiD, aprobada por la Foud and Drug Administration de los Estados Unidos de América (FDA) en 1968 ha disminuído sustancialmente los casos de mujeres isosensibilizadas y la falta de su aplicación, según las recomendaciones del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG), ha evitado la desaparición de ésta entidad. (6)
Es así como los pediatras y los neonatólogos atienden cada vez menos casos de isoinmunización por factor Rh y también menos graves: unos 11 casos por cada 10.000 nacidos vivos. Los avances en el cuidado del embarazo de alto riesgo (amniocentesis, cordocentesis, ecografía, Doppler) y del recién nacido enfermo (ventilación mecánica, antibióticos de amplio espectro, ECMO-membrana de oxigenación extracorpórea-) han incrementado sustancialmente la supervivencia
34 perinatal por isoinmunización Rh a valores del 90% en fetos no hidrópicos y 82% en hidrópicos. (6)
Es por eso que la identificación de la gestante Rh (-) y la determinación de si está o no sensibilizada, juegan un papel fundamental en la prevención de la eritroblastosis fetal y de la hiperbilirrubinemia neonatal. Aunque se han informado casos de encontrar anticuerpos contra el antígeno en madres Rh (+), debidos posiblemente a isosensibilización por subgrupos del Rh estos son mínimos por ahora y muy seguramente aumentarán a medida que los casos por el antígeno D se disminuyan. (6)
2.7.1.4.1 Fisiopatología.
Se ha demostrado que en muchas situaciones clínicas hay paso de glóbulos rojos Rh (+) fetales al torrente sanguíneo materno Rh (-) y son los siguientes procesos fisiológicos:
Anteparto: transfusión feto materna. Intraparto: transfusión feto materna Procesos patológicos:
Aborto espontáneo. Embarazo ectópico.
Desprendimiento prematuro de placenta. Traumatismo abdominal.
Procedimientos obstétricos:
Muestreo de vellosidades coriónicas (CVS). Amniocentesis.
Muestreo percutáneo de sangre umbilical (PUBS). Versión cefálica externa.
Extracción manual de la placenta. Aborto terapéutico.
Iatrogenias
35 Esto ocasiona la producción de anticuerpos contra el antígeno D del Rh, tanto de IgM como de IgG. Las IgM no atraviesan la barrera placentaria por ser de gran peso molecular pero las IgG de menor peso molecular sí la atraviesan, llegando al torrente sanguíneo fetal cubriendo al eritrocito Rh (+), con lo que se atraen macrófagos que se adhieren a él y causan hemólisis extravascular en el bazo. (6) Esto a su vez ocasiona un aumento de la eritropoyesis, tanto medular como extramedular, para compensar la pérdida de eritrocitos. Hay entonces hipertrofia de las células hematopoyéticas en hígado y bazo, lo que lleva a hipertensión portal y ascitis, exacerbada ésta por disminución de la producción de albúmina, lo que conduce a anasarca (Hidrops). Esta habilidad compensadora fetal para la anemia y el equilibrio ácido básico, se mantienen hasta que el hematocrito se reduce 50%. El gasto cardiaco fetal se deteriora, entonces, produciéndose una acumulación de lactato con la consiguiente acidosis, que sumada a la hipoxia, empeoran aún más el funcionamiento cardíaco, pudiendo llegar, aunque en pocas ocasiones a la falla cardíaca fetal y la muerte. (6)
Los productos de la hemólisis son derivados vía placentaria hacia la circulación materna, para ser metabolizados. Después del nacimiento ese aumento en la producción de bilirrubinas, sumado a la inmadurez de los mecanismos hepáticos de transporte (Ligandina Y) y de glucuronización, puede producir hiperbilirrubinemia de diversos grados de severidad, con el riesgo de kernicterus. Cabe resaltar que la atención en sala de partos de un recién nacido hidrópico requiere de técnicas especiales. (6)
2.7.1.4.2 Etiología.
Se basa en la producción de anticuerpos contra el antígeno Rh D, de los glóbulos rojos, por una madre Rh (-), que no lo posee, contra los eritrocitos Rh (+) de su feto, que sí lo posee. El sistema sanguíneo de grupos y Rh, consiste en una familia de antígenos localizados en la membrana del eritrocito. El antígeno Rh D es una molécula con peso de 28.000 a 60.000; aún no se ha determinado claramente si es un polipéptido o un proteolípido; que se encuentra firmemente unido a la membrana de los eritrocitos. (4)
36 Existen seis genes Rh (tres dominantes y tres recesivos) que codifican un par de determinantes antigénicos a saber: Cc, Dd y Ee. El Rh fetal se hereda bien sea en forma homocigota o heterocigota, dependiendo del Rh materno y paterno. El 97% de los casos de eritroblastosis fetal se debe a isosensibilización para el antígeno Rh D. El resto puede deberse a isosensibilización por otros grupos antigénicos (C, c, E, e, K, k, Fy, M y JK), que puede presentarse incluso en mujeres Rh (+) (antígeno D positivo). (6)
2.7.1.4.3 Factores que modifican la isoinmunización materna.
1. La cantidad de sangre fetal que pasa a la madre: Si la cantidad de sangre es menor o igual a 0.1 ml, durante el embarazo o el parto, el riesgo de isoinmunización en ABO compatible, es del 3%. Si la cantidad es 5 ml o más el riesgo aumenta a 50 - 60%.
2. Incompatibilidad ABO: Si además de la existencia de incompatibilidad Rh existe concomitantemente la de ABO, se presenta un efecto protector, porque la destrucción materna de eritrocitos fetales por acción de anticuerpos naturales antiA y antiB, reduce la carga antigénica del RhD. En un estudio se observó que cuando existe esta situación, el 3% de las madres que no reciben profilaxis con inmunoglobulina antiD, quedan sensibilizadas, en comparación con el 8% de las compatibles ABO. (6)
2.7.1.4.4 Diagnóstico.
Se efectúa en base a la identificación de las embarazadas Rh (-). Si la madre es Rh (-) y el padre Rh (+) homocigoto, el 100% de la descendencia será Rh (+); si el padre es Rh (+) heterocigoto, el 50% de la descendencia será Rh (+) y el 50% Rh (-) Se identifican a las madres Rh (-) sensibilizadas, con las pruebas de determinación de anticuerpos anti Rh (cuantitativa) o con la prueba de Coombs indirecta. (6)
Dichas pruebas deben practicarse al inicio del embarazo, a las 18 semanas y cada dos a cuatro semanas, dependiendo del título precedente de anticuerpos. Se ha comprobado que solamente en el primer embarazo sensibilizado los títulos de anticuerpos se relacionan con la gravedad de la enfermedad fetal, con la
37 necesidad posterior de exanguinotransfusión, con la frecuencia de la ocurrencia de kernicterus y últimamente con la necesidad de realizar pruebas invasivas fetales. Títulos de 1:4 o 1:8 pueden permitir la observación del embarazo y controles más espaciados. Valores de 1:16 o más exigen controles más cercanos y/o la práctica de amniocentesis y cordocentesis. (6)
2.7.1.4.5 Presentación Clínica.
Tiene diversos grados de severidad, es posible que hasta en un 50% de los casos, el recién nacido no presente ictericia importante, o que en otras situaciones menos frecuentes, nazca un recién nacido hidrópico. Los signos principales de enfermedad hemolítica en el recién nacido son ictericia, palidez, hepato y esplenomegalia. (6)
La ictericia suele manifestarse en las primeras 24 horas de vida; a veces lo hace a las cuatro o cinco horas del nacimiento, con un pico máximo al tercero o cuarto día. El grado de anemia refleja la severidad de la hemólisis y la capacidad de la médula ósea del niño para compensarla. La pálidez es el signo clínico que nos orienta al diagnóstico de anemia y la reticulocitosis a la capacidad de respuesta. La hepato y esplenomegalia se presenta por la hematopoyesis extramedular, pudiendo ser agravadas por hipertensión portal y falla cardíaca. (6)
2.7.1.4.6 Hallazgos de laboratorio.
• Anemia, de diversos grados de severidad. • Reticulocitosis, generalmente importante.
• Bilirrubinas elevadas, a expensas de la fracción indirecta y con niveles generalmente importantes.
• Prueba de Coombs directa positiva, que indica la isoinmunización de la madre. (6)
2.7.1.4.7 Prevención.
Como ya se mencionó, la administración de inmunoglobulina antiD para prevenir la isosensibilización por Rh, significó un hito en el manejo de esta entidad. Se encuentra bien establecido que la administración de inmunoglobulina antiD a
38 todas las madres Rh (-) no sensibilizadas, a las 28 semanas de gestación y en el transcurso de las primeras 72 horas postparto disminuye la incidencia de isoinmunización. (6)
La administración a las 28 semanas evita gran parte del 1 al 2% de los casos de sensibilización que se presentan durante el período prenatal. La administración de inmunoglobulina antiD en las primeras 72 horas postparto previene la isosensibilización en el 90% de todos los casos debidos al antígeno D. En el otro 10% la inmunoglobulina antiD es ineficaz, probablemente por la gran cantidad de inóculo, se recomienda la administración de inmunoglobulina antiD en cualesquiera de las situaciones clínicas en las que se sospecha hemorragia fetomaterna, descritas anteriormente, siempre y cuando la madre no esté ya sensibilizada, la dosis de 50 mg de inmunoglobulina antiD en las situaciones en que se requiera su aplicación antes de las 13 semanas de gestación y de 300 mg después de esta edad gestacional y en el posparto. (6)
Estas dosis se han calculado con base en las cantidades de inóculo de glóbulos rojos Rh (+) que llegan a la madre. La dosis de 300 mg puede prevenir la isoinmunización cuando la cantidad de suero transfundido es de 30 ml equivalentes a 15 ml de eritrocitos aglomerados. Es de resaltar que el período de 72 horas postparto para la aplicación de inmunoglobulina antiD es arbitrario y originado en los estudios que se realizaron para probar su eficacia. Es posible que las mujeres Rh (-) no sensibilizadas se beneficien de su aplicación inclusive después de este tiempo. (6) Los requisitos para proceder a la aplicación de inmunoglobulina antiD postparto son los siguientes:
Que el recién nacido sea Rh (+)
Que el test de Coombs directo sea negativo y
Que las pruebas cruzadas entre inmunoglobulina antiD y los hematíes maternos sean compatibles. (6)
Se han descrito otras modalidades terapéuticas para impedir la isosensibilización o para disminuir su gravedad como es la administración de grandes cantidades de inmunoglobulina endovenosa a la madre sensibilizada, la práctica de exanguinotransfusión, tratando de disminuirla cantidad de anticuerpos circulantes
39 en la madre y la utilización de algunas drogas (prometacina) pero ninguna de estas modalidades terapéuticas ha sido investigada adecuadamente y por lo tanto no se puede aún recomendar su uso rutinario. (12)
2.7.1.5 Incompatibilidad ABO.
Es ocasionada por la interacción entre los anticuerpos maternos anti-A o anti-B de una madre con grupo O, con los eritrocitos A o B del recién nacido. Se estima que el 20% de todos los embarazos se asocian con incompatibilidad ABO, pero la frecuencia de enfermedad hemolítica grave es muy baja .Los anticuerpos anti-A y anti-B se encuentran normalmente en el suero de las madres del grupo O, A y B, pero la enfermedad hemolítica está virtualmente limitada a los niños A o B de madres de grupo O. Estos anticuerpos pueden ser de tipo IgA, IgM o IgG, pero sólo los anticuerpos IgG atraviesan la placenta y son los responsables de la producción de la enfermedad. (6)
La enfermedad hemolítica tiende a ocurrir en hijos de mujeres con niveles elevados de IgG anti-A y anti-B. Los eritrocitos del recién nacidos tienen menos sitios antigénicos A y B este hecho sería el responsable de la prueba de Coombs débilmente positiva o negativa en niños con enfermedad hemolítica ABO. El diagnóstico de la enfermedad hemolítica ABO es sugerido por la aparición de ictericia en las primeras 24 horas, hijo A o B de una madre O, hiperbilirrubinemia indirecta y un elevado número de esferocitos en la sangre. Los niños de madres con grupo sanguíneo 0 corren el doble de riesgo de requerir tratamiento por hiperbilirrubinemia que los niños de madres del grupo sanguíneo A, y 5-10 veces mayor riesgo de exanguinotransfusión. La causa más frecuente de necesidad de exanguinotransfusión es la incompatibilidad ABO. (6)
2.7.1.6 Deficiencia de G6FD (glucosa 6 fosfato deshidrogenasa).
Se debe investigar deficiencia de G6PD en el recién nacido con hiperbilirrubinemia significativa, porque puede desarrollar un aumento repentino de bilirrubina sérica total (BST). Además, éstos niños requerirán intervención a niveles más bajos de BST. Se debe tener en cuenta que la hemólisis puede elevar los niveles de G6PD, de modo que un nivel normal en un recién nacido no
40 descarta la deficiencia de G6PD, y debieran pedirse nuevos controles a los 3 meses. Sin embargo, nuevos estudios han encontrado que la correlación entre ictericia (hemólisis) y deficiencia de G6PD no es tan fuerte. (6)
2.7.1.7 Otras causas de ictericia indirecta.
Existen otros síndromes hemolíticos congénitos que suelen presentarse con hiperbilirrubinemia indirecta en el período neonatal como la esferocitosis hereditaria. (6) Se describen a continuación:
2.7.1.7.1 Síndrome de Crigler-Najjar.
El síndrome de Crigler-Najjar o ictericia no hemolítica familiar, es una causa de hiperbilirrubinemia no conjugada. El recién nacido presenta en forma temprana ictericia severa sin acolia ni coluria. No hay viceromegalias ni anemia hemolítica. Es relativamente frecuente el kernicterus, si no se hace un tratamiento adecuado. En dichos pacientes la enzima difosfato uridin (UDP) glucuroniltransferasa (situada en el cromosoma 2) está ausente. (6) Existen dos tipos;
2.7.1.7.1.1 Tipo I: (déficit total). Es una enfermedad autosómica recesiva debida
a una mutación homocigota en el gen que codifica la UDPGT que hace que su actividad sea nula. Cursa con ictericia importante por lo general con bilirrubinemia superior a 20 mg/dl, a base de bilirrubina indirecta, desde el nacimiento y causa la muerte por kernicterus en el primer año de vida. La biopsia hepática es normal. Su tratamiento es el trasplante hepático y debe realizarse antes del desarrollo de kernicterus, entre tanto la fototerapia o la exanguinotransfusión pueden evitar la afectación neurológica. Recientemente se ha realizado con éxito el trasplante de hepatocitos en esta enfermedad. (4)
2.7.1.7.1.2 Tipo II: (déficit parcial, síndrome de Arias) Se debe a una mutación
en ambos alelos del gen de la UDPGT de forma que al menos uno de ellos, codifica una proteína con actividad enzimática aunque muy escasa. Los pacientes presentan hiperbilirrubinemia no conjugada oscilante entre 6 y 20 mg/dl, que puede aumentar en los procesos infecciosos o con el ayuno. Raras veces se produce kernicterus pero se han descrito episodios de encefalopatía reversible en
