La angiogénesis como factor clave en el tratamiento del cáncer renal tras progresión a un antiangiogénico previo

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La angiogénesis como factor clave

en el tratamiento del cáncer renal

Pablo Gajate Borau Oncología Médica Hospital Ramón y Cajal

tras progresión a un

antiangiogénico previo

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Importancia de la angiogenesis tras progresión a TKI

Histopathological correlation of sorafenib-treated 786-0 tumours with ASL perfusion maps

Resistencia en CCR mediada por un “escape angiogénico”

Supresión de VEGF continúa siendo un target en CCR

Schor-Bardach et al. Radiology 2009 ASL perfusion maps

Haematoxylin-eosin staining

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Importancia de la angiogenesis tras progresión a TKI

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Dianas moleculares de inhibidores de tirosina quinasas

4 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-ß PDGFR-α c-Kit _Flt-3

Anti-angiogenesis Bevacizumab Las diferentes actividades sobre los diferentes receptores resultan en diferente eficacia y perfil de seguridad VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E

1. Sonpavde and Hutson. Curr Oncol Rep 2007;9:115–9; 2. Bayer Schering Pharma AG. Nexavar Summary of Product Characteristics. Available from:

http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/emea-combined-h690en.pdf (Last accessed February 2010); 3. Pfizer Italia S.r.l. Sutent Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sutent/emea-combined-h687en.pdf (Last accessed February 2010).

Pazopanib1 Raf _Sorafenib2 _Sunitinib3

Axitinib

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Axitinib bloquea la progresión tumoral inhibiendo la

señalización de los receptores de VEGF

angiogenesis linfangiogenesis

PIGF

VEGF B _{VEGF A}

VEGF C

VEGF D

Crecimiento tumoral Diseminación tumoral

Axitinib

Ellis LM, Hicklin DJ. Nat Rev Cancer 2008;8:579–91

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

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Potencia y selectividad en la inhibición de VEGFR

• Axitinib es un potente y selectivo inhibidor de VEGFR-1, -2 and -3

P ot enc y: IC50 ( nm) Axitinib es el inhibidor más potente de VEGFR-1, -2 and -3

0.01 0.1 1 10 100 1000 Axitinib

Sunitinib Pazopanib Sorafenib VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

Hu-Lowe et al. Clin Cancer Res 2008; Escudier and Gore Drugs R D 2011

Menos potente

Más potente

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• CCRm (células claras) • 1 línea previa • Sunitinib • Bevacizumab + IFNα • Temsirolimus • Citoquinas • Estratficicación • ECOG • Tratamiento previo R AXITINIB 5 mg/12h SORAFENIB 400 mg/12h OBJETIVO PRINCIPAL: SLP

OBJETIVO SECUNDARIOS: SG, TRO, DR, Calidad de vida n=723

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Rini BI, et al. Lancet 2011 Motzer R, et al. Lancet Oncol 2013 Supervivencia libre de progresión 6.7 meses vs 4.7 meses HR: 0.665 (IC95% 0.54-0.812; p < 0.0001) Supervivencia global 20.1 meses vs 19.2 meses HR 0.969 (IC95% 0.800-1.174; P=0.3744)

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SLP tratamiento previo

Prior treatment regimen Axitinib (n=361) Sorafenib (n=362) HR p-value* Cytokines (n=251) IRC 12.1 6.5 0.464 <0.0001 Investigator 12.0 8.3 0.636 0.0049 Sunitinib (n=389) IRC 4.8 3.4 0.741 0.0107 Investigator 6.5 4.5 0.636 0.0002 Temsirolimus (n=24) IRC 10.1 5.3 0.511 0.1425 Investigator 2.6 5.7 1.210 0.6342 Bevacizumab (n=59) IRC 4.2 4.7 1.147 0.6366 Investigator 6.5 4.5 0.753 0.2126

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SLP respuesta al tratamiento previo

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SLP respuesta al tratamiento previo

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SLP grupos pronósticos

Rini BI, et al. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium. San Francisco, CA, USA; 2–4 February 2012. Abstract 354

MSKCC risk group

Median PFS, months HR (95%CI); p value Axitinib (n=359) Sorafenib (n=355) Favourable 12.1 6.4 0.497 (0.326–0.758); p=0.0005 Intermediate 6.5 4.7 0.795 (0.578–1.094); p=0.0785 Poor 4.6 2.8 0.680 (0.491–0.941); p=0.0097

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SG grupos pronósticos

Rini BI, et al. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium. San Francisco, CA, USA; 2–4 February 2012. Abstract 354

MSKCC risk group

Median OS, months HR (95%CI); p value Axitinib (n=194) Sorafenib (n=195) Favourable NE 22.9 0.46 (0.23–0.94); p=0.014 Intermediate 16.0 21.2 1.46 (0.99–2.17); p=0.971 Poor 8.7 8.6 0.88 (0.61–1.26); p=0.238

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• Variabilidad en la exposición de axitinib entre pacientes a la dosis de 5 mg BID

Optimización de tratamiento

• Análisis retrospectivo de 2

estudios fase II que evaluaban la eficacia de axitinib en

pacientes con mRCC

refractarios al tratamiento con citoquinas (n=116) y sorafenib (n=62)1

• Grandes variaciones

observadas en la exposición a axitinib que llegaban al 94%

Axitinib 5 mg BID 0 900 800 700 600 500 400 300 200 100 A U C * (n g .h r/ mL )

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¿Subida dosis produce un aumento en la

concentración plasmática?

¿Aumento en la concentración produce una

mayor eficacia?

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Análisis Retrospectivo de Fase II RCC:

Subida dosis Axitinib

Aumento exposición

Before titration After titration Before titration After titration ALL patients before titration

(n=175) 5 mg BID 7 mg BID 10 mg BID

No titration 0 900 800 700 600 500 400 300 200 100 A UC 12 (n g· hr/m L)

Sub-therapeutic exposure defined as AUC₁₂ <150 ng·h/mL

Análisis fármacocinéticos confirma que la escalada de dosis aumenta la

concentración plasmática de Axitinib

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Before titration After titration Before titration After titration ALL patients before

titration _{5 mg BID} _{7 mg BID} _{10 mg BID}

No titration 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 A U C12 (n g ·h r/ mL )

Pts with AUC12 ≥ 150 ng·hr/mL before titration

Pts with AUC₁₂ < 150 ng·hr/mL before titration

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 Fra c tion of P a tients PFS (weeks) Pooled RCC Patients AUC₁₂ after Dose Titration

AUC₁₂ < 150 ng·hr/mL AUC₁₂ ≥ 150 ng·hr/mL

AUC12 = area under the plasma concentration-time curve from 0 to 12 hr Rini et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2012

Análisis Retrospectivo de Fase II RCC:

Supervivencia libre de progresión vs exposición

mPFS, weeks (95% CI) HR (95% CI) AUC₁₂ <150 ng·hr/ml AUC₁₂ ≥150 ng·hr/ml 32 (24, 48) n=36, 26 52 (43, 69) n=139, 83 0.56 (0.359, 0.874)

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Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea

en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis

Arm B

Axitinib 5 mg BID + placebo dose titration†

(blinded therapy)

Arm A

Axitinib 5 mg BID + axitinib dose titration†

(blinded therapy) During Cycle 1 (subset of patients) ABPM‡ 6-hour PK sampling§ 1:1 Yes No Lead-in period (Cycle 1) Axitinib 5 mg BID (4 weeks) Randomization criteria* BP ≤150/90 mmHg and ≤2 concurrent anti-HTN medications and No grade 3 or 4 axitinib-related toxicities and No dose reduction R A N D O M I Z E Arm C Axitinib ≤5 mg BID

(no dose titration) Primary endpoint: ORR

Secondary endpoints: PFS, OS, safety profile, response duration, PK

N=213

*For at least 2 consecutive weeks; †_{Titrated stepwise to 7 mg BID and then to a maximum of 10 mg BID if criteria for randomization to} dose titration were met; ‡_{Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) performed at baseline and on Cycle 1 Days 4 and 15;}§

6-hour PK sampling performed on Cycle 1 Day 15

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Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea

en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis

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Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea

en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis

Endpoint principal: Tasa de respuestas es mayor en pacientes con

escalada de dosis

1. Rini et al. Lancet Oncol 2013; 2. Rini et al Annal of Oncol 2015

Una mayor concentración de axitinib en los pacinetes

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Estudio fase II de Axitinib como tratamiento de primera línea

en pacientes con CCRm con o sin escalada de dosis

Tiempo de seguimiento > 3,5 años.

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Correlación entre HTA y eficacia de Axitinib

Rini et al Annal of Oncol 2015

Cambio dBP, mmHg n mPFS, months HR (95% CI) p* < 10 mm Hg 27 5.7 1 – > 10 mm Hg 176 16.6 0.40 (0.25–0.65) <0.001

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Correlación entre HTA y eficacia de Axitinib

Correlación entre TA y exposición a Axitinib

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Escalada de dosis de axitinib

Dosis de inicio: 5 mg/12h

Escalada si tras 2 semana consecutivas: No AEs >Grado 2 TA ≤150/90 mmHg No ajuste de anti-HTA Escalada dosis: 7 mg/12h Escalada dosis: 10 mg/12h

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Manejo de dosis en el estudio AXIS

Dosis de inicio: 5 mg/12h 100% pts (n=359) Sin cambios 5 mg/12h 28% pts (n=102) Escalada dosis: >5 mg/12h 38% pts (n=136) Reducción de dosis: <5 mg/12h 34% pts (n=121) 10 mg/12h n=71 (20%) Med duración: 127 d 7 mg/12h n=60 (17%) Med duración: 92 d

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Tras la escalada de dosis un 58% de los pacientes presentan una reducción de la carga tumoral.

La duración media de tto tras escalada de dosis es de 6.3 meses (0.6-25.1).

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AXIS:Toxicidad

Evento

Axitinib (%) Sorafenib (%)

Todos Grado 3/4 Todos Grado 3/4

Diarrea 55 11 53 7 Hipertensión 40 16 29 11 Astenia 39 11 32 5 Náusea 32 3 22 1 Disfonia 31 0 14 0 Vomitos 24 3 17 1 Hipotiroidismo 19 <1 8 0 Estomatitis 15 1 12 <1 Síndrome mano-pie 27 5 51 16 Rash 13 <1 32 4 Alopecia 4 0 32 0

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AXIS: Toxicidad en pacientes con escalada y sin escalada de dosis

Axitinib dose, % ≤5 mg BID* (n=227) >5 mg BID† (n=132) Adverse events 95.2 95.5 Grade ≥3 AEs 66.5 64.4 Serious AEs 29.1 31.8

Discontinuations due to AEs 10.6 6.8

Treatment-related AEs 90.7 90.2

Grade ≥3 treatment-related AEs 48.9 50.0

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• Señala respuesta correcta

1. La vía de la angiogénesis sigue siendo un target tras progresión a una

primera línea con un fármaco antiangiogénico.

2. El ensayo AXIS que compara Axitinib frente a Sorafenib en segunda línea

permite el escalado de dosis en función de toxicidad al inicio del tratamiento.

La angiogénesis como factor clave en el tratamiento del cáncer renal tras progresión a un antiangiogénico previo