Vacunas
en
implantes
cocleares
Marzo 2007
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Los implantes cocleares son dispositivos electrónicos que estimulan directamente las terminaciones del nervio auditivo en la coclea, de manera que permiten percibir los sonidos en los pacientes sordos.
Para ello constan de: un micrófono que capta los sonidos y los transforma en señal eléctrica, un procesador que la codifica, un sistema de transmisión que comunica el procesador con los sistemas implantados y una antena-receptor-estimulador unida a una serie de electrodos distribuidos en una guía portadora que se encarga de introducirlos en la cóclea.
En Julio 2002 Health Canada descubrió una posible asociación entre implante coclear y el desarrollo de meningitis bacteriana. En esa época se habían notificado 30 casos en Europa y Estado Unidos, y un caso en Canadá.
La FDA en octubre 2002 había censado 91 casos en el mundo, con un 19% mortalidad total. De estos 57 procedían de los USA y en 23 de ellos se realizó un estudio microbiológico obteniéndose los siguientes resultados: 16 casos correspondían a Streptococo pneumoniae, 4 casos a Haemophilus influenzae, dos a Streptococo viridans y uno a Escherichia coli. La edad de los pacientes variaba entre los 5 y los 65 años y el intervalo entre la cirugía y el desarrollo de la meningitis oscilaba de 4 meses a 4 años.
desarrollado diversas hipótesis: cuerpo extraño que actúe como foco de infección, predisposición por malformaciones congénitas, meningitis previa, edad, otitis media aguda, inmunodeficiencia, técnica quirúrgica.
Historia de los implantes cocleares
En 1790 Volta conectó una batería de 50 voltios a 2 láminas de metal que insertó en los oídos registrándo una sensación de burbujeo.
En 1868 Brenner en Leipzig estudio los efectos de la polaridad alterna, de la frecuencia e intensidad del estímulo y de la ubicación de los electrodos en relación con la sensación auditiva producida.
En 1875 Graham Bell inventa el teléfono.
En 1930 Weber y Bay demuestran que la coclea se comporta como un transductor acústico de energía eléctrica.
Entre 1934-1940 se realizan diversos estudios para analizar el la estimulación de la coclea.
En 1950 Lundberg realiza la primera estimulación directa del nervio auditivo por corriente sinusoidal.
En 1953 Djourno implantación de electrodos en ratas y conejos, y en 1957 junto con Eyries realiza la implantación de una bobina de inducción en un paciente cofótico por un colesteatoma apreciando diferencias entre pulsos de diferente duración y frecuencia y palabras sencillas.
En 1961 House realiza el primer implante coclear monocanal y en 1969 House y Urban el primer implante coclear de un solo electrodo con estimulación eléctrica directa por electrodo implantado sin cables de inducción.
En 1965 Simmons implante de 6 electrodos en rampa timpánica consiguiendo la discriminación de fonemas.
En 1972 House desarrolla el implante coclear portátil. En 1984 el implante House 3M es aprobado por la FDA.
En 1981 Graeme: implante Nucleus de 22 electrodos con distribución tonotópica. Es aprobado por la FDA en 1985.
En 1990 la FDA aprueba el implante Nucleus en niños.
En 1989 Implante Med-El (investigación desde 1978) estimulación analógica de banda ancha (señal audioanalógica en forma de onda comprimida en amplitud) con estimulación multicanal pulsátil correlacionada en fase.
En 1994 Implante Med-El con estrategia CIS (pulsos de estimulación de muestreos continuos alternados que reduce la interacción de anales y el solapamiento de campos por la estimulación simultánea multicanal).
En 1999 procesador multicanal retroauricular para estrategias altamente veloces.
Clasificación de los implantes cocleares
Se pueden aplicar distintos criterios para la clasificación de los implantes:
1. Por la ubicación de electrodos pueden ser intra o extracocleares
2. Según el número de canales de estimulación: mono o multicanales
3. En función del tratamiento de la señal sonora (estrategias de codificación) tenemos distintos tipos de implantes. Así las estrategias de codificación pueden estar basadas en la forma de la onda, en la extracción de formantes o ser mixtas. Para ello hay que descomponer la señal acústica en sus componentes de frecuencia por un método matemático de
análisis (Transformada de Fourier).
También se realiza una codificación de lugar (TONOTOPIA): división de la señal por filtros con diferentes bandas de frecuencia con activación de electrodos situados en lugares estratégicos para la estimulación. Así la sensación de tono viene determinada por la posición de las fibras estimuladas (sobre todo en las frecuencias agudas) o por la periodicidad de la excitación de las fibras (frecuencias graves).
Estrategias por forma de onda
1. ESTRATEGIA ANALÓGICA COMPRIMIDA CA (en implante Ineraid) La señal se comprime usando un control automático de ganancia y l u e g o e s f i l t r a d a e n 4 b a n d a s d e f r c o n t i g u a s (500,1000,2000 y 3400 Hz) que pasan por controles de ganancia ajustables y son enviadas a 4 electrodos intracocleares espaciados 4 mm en configuración monopolar. Con esta estrategia de codificación la información temporal es más exacta que estrategia pulsatil (mejor información espectral). 2. ESTRATEGIA ANALÓGICA SIMULTÁNEA (SAS) (en implantes Ineraid de 6 canales y Clarion de 8 canales): Acoplamiento bipolar ampliado: aumenta la distancia entre los electrodos activos y crea un campo de corriente más ancho. Permite suficiente volumen manteniendo la selectividad de los canales. Necesita una guía portadora de electrodos. Buena información temporal.
3. ESTRATEGIA BASADA EN MUESTREO SECUENCIAL CONTINUO (CIS) (En implantes Clarión, Med-El Combi 40+, CI24). Trenes de pulsos bifásicos a alta velocidad, no simultáneos para sólo estimular 1 electrodo cada vez. Amplitud de pulso proporcional a las envolventes de las ondas filtradas. Variación de velocidad y duración de pulsos en función de cada paciente.
orden de estimulación de electrodos para minimizar interacciones entre ellos. Se estimulan de forma salteada y simultáneamente en función de cada paciente.
Estrategias por extracción de formantes (en implantes Nucleus 22 y 24)
Características espectrales. Uso de algoritmos de extracción de formantes. En 1990 Nucleus comienza a usar una nueva estrategia representando las máximas espectrales (SPEAK).
1. ESTRATEGIA F0/F2: Nucleus 1980. Estimación de F0 y F2 por detectores de cruzamiento. La información de voz era aportada por F0 (E de electrodo apropiado a tasa de F0 pulsos/s). Amplitud de los pulsos proporcional a amplitud de F2.
2. ESTRATEGIA F0/F1/F2: Se estimulan 2 electrodos (uno correspondiente a F1 y otro F2)
3. Estrategia MPEAK (Multipeak): además de la información de formantes F0, F1, F2 se aporta información sobre altas frecuencias (lo que revierte un una mayor información sobre fonemas consonánticos) Problemas con ruidos que producen errores en extracción de formantes.
4. Estrategias SMSP y SPEAK (1990) SMSP análisis de señal con 16 filtros pasabanda y detector de máximas espectrales. Cada electrodo se asigna a un filtro según la distribución tonotópica de la cóclea. Se envían 6 pulsos bifásicos a electrodos seleccionados a intervalos a 250pulsos por segundo.
5. SPEAK: 20 filtros y se seleccionan las de mayor amplitud que estimulan distintos electrodos (de 5 a 10) a tasa de 180 a 300 Hz. (Banda espectral ancha: así se estimula un mayor número electrodos a menor número de Hz. Espectros limitados: menos electrodos a mayor tasa de estimulación para aumentar la información temporal).
Estrategias mixtas
ESTRATEGIA ACE: Advanced Combination Encoders: Combinación de CIS y SPEAK: División sonido en 22 bandas de frecuencia, se seleccionan de 6 a 20 y se distribuyen secuencialmente en 22 electrodos seleccionados.
Asimismo también disminuye el número de electrodos para elevar la tasa de repetición hasta 14400 pulsos por segundo. Se optimiza la información espectral y temporal. Permite programar: los electrodos a estimular, cómo serán estimulados y la tasa de estimulación.
Características del programa de implantes cocleares. Equipo Personal básico: ORL (indicación, cirugía y seguimiento), audiólogo (estudio previo y programación inicial de procesador con revisión periódica y valoración de resultados), foniatras y l o g o p e d a s ( p r e e n t r e n a m i e n t o y r e h a b i l i t a c i ó n postquirúrgica).
Consultores: Radiólogos, psicólogos y psiquiatras y otros sanitarios.
Familia y educadores (tan importantes como el resto del personal o incluso más).
En la PRIMERA CONSULTA: Se debe realizar una historia clínica detallada incluyendo el inicio, la duración y la etiología de la hipoacusia. Evaluar el desarrollo del habla y del lenguaje, así como el resultado de audífonos.
EVALUACIÓN AUDITIVA: Se realizan diversas pruebas logoaudiométricas, impedanciometría, otoemisiones auditivas (OEA) y potenciales evocados auditivos (PEA).
EVALUACIÓN RADIOLÓGICA (TC, RNM) Que permiten valorar la permeabilidad de la coclea así como las variantes o malformaciones anatómicas.
ESTUDIO PSICOSOCIAL: Es importante evaluar el ambiente del paciente, el grado de motivación del candidato y la familia y su capacidad de afrontamiento, así como descartar enfermedades psiquiátricas: psicosis crónica, retraso mental, transtornos cognitivos irreversibles y transtornos graves de la personalidad.
En niños debe realizarse una evaluación neuropediátrica. CRITERIOS AUDIOMÉTRICOS
Adultos postlocutivos: Hipoacusia neurosensorial bilateral 500+1000+2000+4000Hz>70dB y con <40% reconocimiento de frases de contexto abierto en intensidad de estimulación en campo libre de 65 dB con protesis auditiva.
Niños: Hipoacusia neurosensorial bilateral >90 dB. Prelocutivos preferiblemente menores de 6 años de edad.
Técnica quirúrgica
Se debe rasurar la zona quirúrgica.
Se realiza una incisión endaural o retroauricular que se prolonga en forma de arco a región temporal en forma de C, debe llegar hasta cortical osea en 1 o 2 planos y hacer una mastoidectomía simple con timpanotomía posterior. Fresar (alejado de mastoidectomía) el alojamiento del receptor-estimulador y un canal desde este hacia la mastoidectomía para los cables.
Cocleostomía: aplicación tópica de vasoconstrictor para evitar hemorragia local. Apertura de ventana redonda o fresado de promontorio por delante de labio anterior de nicho de ventana redonda, 2-3 mm profundidad.
Inserción de electrodos: guías rectas: introducción de electrodos distales y luego con ayuda de una horquilla continuar con maniobras delicadas sin forzar. Guías perimodiolares (+ sencillo). Orientar los electrodos hacia modiolo.
Estabilización del implante con puntos de sutura y cemento oseo.
Controles: radiológico (Stenvers) para comprobar la posición de los electrodos y telemétrico (confirmar funcionamiento). Sutura por planos SIN drenaje.
Vendaje compresivo 3 días.
Variaciones de la técnica quirúrgica en niños
La incisión debe ser más craneal para contrarrestar el efecto del crecimiento en la posición definitiva del implante. También hay que hacer más hemostasia ya que los niños tienen médula ósea en los huesos planos craneales.
El nervio facial es más superficial y el 2º codo está más abierto y se proyecta hacia atrás como un bucle. Hay que tener cuidado al fresar poque el espesor craneal es menor. La cocleostomía es similar a la de los adultos pero la fijación ha de hacerse en la fossa incudis (que no varía con el crecimiento).
OTRAS VARIACIONES EN LA CIRUGÍA
1. Coclea obliterada (debe realizarse un test estimulación promontorial para ver si existen terminaciones nerviosas que se puedan estimular con el implante)
2. Malformaciones cocleares
3. Aplasia coclear o ausencia nervios auditivos: No implantable
4. Alteraciones del trayecto del nervio facial 5. Fístula LCR
6. Pacientes con otitis media crónica (debe ser resuelta previa a la cirugía del implante)
7. Pacientes con otitis media serosa: Adenoidectomía y TDT (drenajes transtimpánicos) previos (quitar TDT al poner implante)
cirugía de implante
9. Cavidades: Obliterar espacios de oído medio y conducto auditivo o marsupialización mastoides (cubriendo cable con cartilago, pericondrio, fascia y cemento).
Complicaciones postquirúrgicas
GRAVES: Gusher (salida de liquido cefalorraquideo por acueducto coclear amplio), lesión nervio facial, deterioro del implante durante la manipulación, meningitis postoperatoria, fallos del equipo con reimplantación.
LEVES: estimulación cruzada del nervio facial, acúfenos, mareo o vértigo, otitis media aguda.
Programación del implante
En la 4º semana postquirúrgica se adaptan los elementos externos de implante (micrófono, procesador y transmisor) y se conecta al ordenador. Se verifica el funcionamiento y se miden las impedancias de los electrodos.
Se selecciona el modo y estrategia de estimulación según el número de electrodos implantados y el modelo del implante.
Adaptación y programación (a partir de la 4ª semana): buscar el umbral de percepción y de confort para la realización del mapa auditivo con rango dinámico: Umbral auditivo (T) y umbral de confort C. Rango dinámico difícil en niños: Determinar C en cirugía por medio del reflejo estapedial y activar electrodos progresivamente en distintas sesiones. Preentrenamiento auditivo.
Conviene crear varios mapas con igual o distinta estrategia y revisarlo al mes, 3 meses, 6 meses, cada 6 meses (durante 2años), y posteriormente anualmente en niños, en adultos: 10 días, al mes, 3 meses, 6 meses, 1 año y anualmente.
ser de corta duración generalmente. En niños prelocutivos la rehabilitación ha de ser progresiva: empezar por la detección sonido hasta que el niño no se asuste y posteriormete discriminación, identificación, reconocimiento y compresión lenguaje.
Evaluación del beneficio
Soporte técnico: pilas, problemas electrónicos con el implante, daño por golpes.
Enseñar a los padres: aceptación del implante, evitar la electricidad estática, avisar de posibles cambios en el niño, insistir en la comunicación acústica y visual y a reconocer signos de mal funcionamiento del implante.
Valoración del funcionamiento del implante: valoraciones telemétricas
Telemetría bidireccional consiste en la determinación automática y transmisión de datos de implante a sistema e x t e r n o y v i c e v e r s a . S e d e b e r e a l i z a r i n t r a y postquirúrgicamente.
SISTEMAS DE TELEMETRÍA
Reflejo estapedial electricamente estimulado: Antes de cierre quirúrgico se estimulan los electrodos en cóclea a través del procesador. La respuesta se puede valorar visualmente (contracción musculo del estribo), o a través de EMG (electromiografía) o impedanciometría contralateral. Test de impedancia: analiza el estado de cada electrodo e informa de su impedancia y de la presencia de circuitos abiertos.
Test de complianza: Compara la señal emitida con el nivel de salida de cada electrodo.
Test de respuesta neural: Estudio de sistema neural por p o t e n c i a l d e a c c i ó n n e u r a l ( d e l g a n g l i o e s p i r a l )
eléctricamente evocado a través del implante. Telemetría de impedancia, de complianza y de respuesta neural.
Registro de potenciales evocados electricamente estimulados: Muy útil en implantes de tronco. En cocleares se suele usar telemetría neural. Consiste en la estimulación bipolar a través de implante con recogida por electrodos en vertex y cuello. 2 ó 3 ondas (1ª equivalente a onda III, 2ª con latencia de 1,2-1,5 ms, 3ª (inconstante) equivalente a onda V) Útil para la valoración de vía auditiva de paciente en su evolución con implante coclear (disminución de latencia de P1).
Test de integridad: Uso por sospecha de malfunción. Información de circuitos y sistemas del implante.
Test de radiofrecuencia: Se analiza la señal del procesador externo para observar si es captada de forma normal por el receptor-estimulador.
Vacunas en implantes cocleares Recomendaciones vacunales
1. CALENDARIO VACUNAL: Se debe actualizar siempre. 2. VACUNA ANTINEUMOCÓCICA
3. VACUNA ANTI-Haemophilus influenza tipo B 4. VACUNA ANTIMENINGOCÓCIA
Vacuna neumocócica
Vacuna polisacárida VPP23
Vacuna conjugada heptavalente (menores de 9 años) VCP7 CALENDARIO VACUNAL
2-6 MESES: 3 dosis VCP7 separadas 6-8 semanas. 1 recuerdo a las 12-15 meses. 1 dosis VPP23 a los 2 años de edad y separada al menos 8 semanas de VCP7
7-11 MESES: 2 dosis VCP7 (6-8 sem), 1 recuerdo 12-15 meses, 1 dosis VPP23 a los 2 años edad.
VACUNA NEUMOCÓCICA CALENDARIO RETRASADO
12-23 meses: 2 dosis VCP7 (6-8 sem), 1 dosis VPP23 2 años edad 24-59 meses: 2 dosis VCP7 (8 sem), 1 dosis VPP23 8 semanas tras 2ªdosis.
VACUNA NEUMOCÓCICA en >5 años de alto riesgo 1º VCP7 y en 8 semanas VPP23
Revacunación a los 3-5 años en pacientes inmunocomprometidos, anemica células falciformes, esplenectomizados, o <10 años en 1ªdosis VPP23.
Vacunar 2 semanas antes de la cirugía de implante Vacuna haemophilus
CALENDARIO:
2-6 MESES: 3 dosis separadas 2 meses para vacunas PRP-T, HbOC (recuerdo ambas 15-18 meses edad), y 2 dosis de PRP OMP (recuerdo a los 12 meses).
7-11 MESES: 2 dosis 2 meses, recuerdo 15-18 meses. 12-14 MESES: 1 dosis con recuerdo a los 15-18 meses. 15-59 MESES: 1 dosis
VACUNA HAEMÓPHILUS
Eficacia desconocida en >5 años.
Recomendada en asplenia e inmunocomprometidos. Vacuna meningocócica
Vacunación rutinaria de niños 1-4 años con vacuna conjugada meningococo tipo C.
Se recomienda a los 11-12 años, también en pacientes en residencias de estudiantes.
Microbiólogos, militares, obligatoria en peregrinación a La Meca.
Bibliografía
1. CDC. Pneumococcal Vaccination for Cochlear Implants Candidates and Recipients: Updated Recommendatiions of the A d v i s o r y C o m m i t e e I n m u n i z a t i o n P r a c t i c e s . M M W R 2003/52(31);739-740.
2. Inmunization Recommendations for Cochlear Implant Recipients. National Advisory Commitee on Inmunization (NACI). Canada Comunicable Disease Report (CCDR). April 2003. Vol 29. ACS 2-3.
3. Implantes Cocleares. Manuel Manrique y Alicia Huarte. Editorial: Masson. ISBN: 84-458-1149-5.
Vacunas Profilácticas frente
al VPH: Documento de Consenso
El VPH es un virus DNA de transmisión casi exclusivamente sexual. Existen más de 120 tipos descritos. Un tipo se diferencia de otro en que los aminoácidos estructurales del fragmento L1 inmunogénico de sus cápsulas presentan una diferencia secuencial superior al 10%. Únicamente 15 están considerados de alto riesgo (AR) para el desarrollo de un cáncer de cuello de útero (CCU).Vacunas
contra
el
papilomavirus humano
Diciembre 2006
Autores: José-María Bayas Rodríguez (1). Ángel Gil de Miguel (2)
(1) Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Clínic de Barcelona. E-mail: [email protected]
(2) Dpto. de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Facultad de Ciencias de la Salud URJC
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Diversas investigaciones realizadas en los últimos años han de mostrado de modo fehaciente que el papilomavirus humano (HPV) es el principal agente causal de las lesiones precursoras y del cáncer de cuello de útero.
Otros cánceres menos comunes como los de vagina, vulva, ano y pene están también relacionados con la infección por HPV. Así mismo, las verrugas genitales (condilomas acuminados) son el resultado de la infección por determinados serotipos de HPV.
Epidemiología e historia natural del cáncer de cuello de útero El cáncer de cuello de útero o cáncer de cérvix representa en las mujeres, tras el cáncer de mama, la segunda causa de cáncer en el mundo. En los países en vías de desarrollo es la
principal causa de muerte por cáncer en las mujeres.
La incidencia anual de la enfermedad es de alrededor de 500.000 casos, de los que casi un 50% son mortales. Más de un 80% de las muertes suceden en los países en vías de desarrollo. En España se diagnostican cada año alrededor de 2000 casos nuevos y unas 900 muertes por esta causa.
La incidencia del cáncer de cuello de útero por cada 100.000 habitantes varía de forma notable según el área geográfica considerada. Desde tasas por encima de 90 por 105 h. hasta tasas por debajo de 10 por 105 h. La mayor frecuencia corresponde a países de América central y del sur, así como de África subsahariana, subcontinente indio y partes de Asia. En los países industrializados, España entre ellos, se registran las tasas más bajas de la enfermedad.
Actualmente está bien establecido que la infección persistente del tracto genital por ciertos tipos de papilomas virus humano (HPV), es condición necesaria para el desarrollo de la enfermedad. Mediante PCR de alta sensibilidad se ha podido demostrar ADN del HPV en el 99,7% de las células cancerígenas de una amplia serie internacional de cánceres de cuello uterino.
Se conocen más de 100 genotipos de HPV. Todos ellos tienen gran tropismo por la piel y las mucosas y son capaces de infectar a numerosas especies animales, además de la humana. L o s H P V p o s e e n u n a d o b l e c a d e n a d e D N A . L o s g e n e s estructurales de la cápside codifican dos tipos de proteínas: la L1 (denominada proteína mayor) y la L2 (proteína menor). Los genes no estructurales codifican diversas proteínas: las E6 y E7 (oncoproteinas transformadoras), la E4 (vinculada a la maduración y replicación viral), la E5 (proliferación) y la E2 (activador transcripcional).
Diferentes tipos de VPH causan las verrugas comunes de las manos y los pies. Otros serotipos, infectan el tracto genital
y pueden producir las verrugas genitales (condilomas acuminados), generalmente producidas por dos tipos de VPH, el 6 y el 11.
Los denominados serotipos de “alto riesgo” son los responsables del cáncer de cuello de útero, y de modo más excepcional del cáncer de vagina, vulva, pene y ano. A diferencia de los serotipos de bajo riesgo, los de alto riesgo son capaces de degradar las proteínas p53 y pRb reguladoras del ciclo celular. Los serotipos de alto riesgo más implicados son el 16 y el 18, causantes de alrededor del 70% de los casos de cáncer de cuello, con variaciones según el área geográfica considerada. Otros serotipos de alto riesgo oncogénico son: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 68, 73 y 82; y probablemente los serotipos 26, 53 y 66.
La mayor carga de la enfermedad la soportan las mujeres, ya que aunque varones y mujeres participan en la transmisión de la infección, la enfermedad neoplásica sólo excepcionalmente afecta a varones.
La infección persistente del tracto genital por HPV es causa necesaria para el desarrollo de cáncer de cérvix. El Riesgo Relativo (RR) se sitúa en valores superiores a 150, muy superior al RR observado entre las infecciones crónicas por virus de la hepatitis B o C y cáncer hepático o entre cigarrillo y cáncer de pulmón.
Diversos estudios epidemiológicos han asociado el riesgo de infección persistente por HPV con la precocidad en el inicio de las relaciones sexuales, la existencia de múltiples parejas sexuales (promiscuidad, prostitución) y la promiscuidad de los varones parejas de mujeres con pocos compañeros sexuales.
La infección por HPV aparece con el inicio de las relaciones sexuales, fundamentalmente en la adolescencia y en la edad adulta joven. Aunque usualmente se resuelve de modo espontáneo, en ocasiones da lugar a las denominadas lesiones
precancerosas que, sin tratamiento pueden progresar a cáncer cervical en 2 ó 3 décadas.
El concepto de infección persistente es meramente convencional y no está bien definido; inicialmente fijado en 6 meses, fue posteriormente ampliado a 12. Posiblemente plazos más prolongados sean más acordes con la historia natural de la enfermedad, ya que la infección se resuelve de modo espontáneo en la mayor parte de los casos antes de los 24 meses.
La infección persistente por los serotipos 16, 18 y otros da lugar a la Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN), de la que se distinguen 3 categorías: I, II y III, según la magnitud de la afectación del epitelio. La probabilidad de regresión espontánea, persistencia prolongada o progresión de estas lesiones depende del grado de las mismas. Así, el 60% de las CIN-I regresan espontáneamente y más del 12% de las CIN-III progresan a cáncer invasivo.
En la clasificación de Bethesda, las denominadas lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL) corresponden a la infección persistente por HPV (aún en ausencia de alteración morfológica) y la CIN-I. Las lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) corresponden a CIN-II y CIN-III. Actualmente, LSIL y HSIL se consideran lesiones precancerosas.
Aunque la infección persistente por HPV es causa necesaria para el desarrollo de cáncer de cuello de útero no es causa suficiente. Otros factores que contribuyen al desarrollo de la neoplasia cervical son las siguientes: tabaquismo (que triplica el riesgo de neoplasia cervical en las mujeres infectadas por HPV), paridad elevada (alrededor de 2,5 veces más riesgo en mujeres con 3-4 embarazos respecto a las nulíparas), ciertas infecciones genitales (Chlamydia trachomatis, herpes simple tipo 2), empleo de anticonceptivos orales (señalado en algunos estudios) y situaciones de inmunosupresión.
Alrededor del 80% de las mujeres sexualmente activas se infectan en algún momento por el HPV. Alrededor de un 10-20% de ellas desarrollarán una infección persistente, detectándose DNA-HPV en el tracto genital durante 24 meses o más.
Como ya ha sido señalado, la infección por HPV aparece con el inicio de las relaciones sexuales, fundamentalmente en la adolescencia y en la edad adulta joven. Como resultado de este hecho la mayor prevalencia e incidencia de HPV se sitúa por debajo de los 20 años de edad y declina drásticamente a partir de los 30 años de edad.
Vacunas preventivas Bases inmunológicas
En la mayoría de los individuos la infección por HPV induce inmunidad local de tipo celular que consigue eliminar el virus y prevenir frente a nuevas infecciones por el mismo serotipo. En algunos casos, pero no en todas las personas, se produce respuesta de tipo humoral mediada por anticuerpos contra las proteínas L1 de la cápside; esta respuesta aparece meses después de la infección y alcanza bajos títulos.
La razón de este hecho reside probablemente en la poco eficiente presentación del antígeno al sistema inmune (las proteínas de la cápside se expresan sólo en las capas superiores del epitelio infectado). Los anticuerpos contra las proteínas de la cápside neutralizan HPV del mismo serotipo en modelos in vitro e in vitro. Los títulos inducidos por la infección natural, pese a ser bajos, protegen en modelos animales contra ulteriores infecciones, quizás de por vida. Tipos de vacunas y fundamentos
Dos tipos de vacunas contra el HPV están en desarrollo: vacunas preventivas y vacunas terapéuticas. Las primeras se basan en las proteínas estructurales L1, las segundas en
proteínas no estructurales E. El presente documento únicamente hace referencia a las vacunas preventivas, de próxima disponibilidad.
Las vacunas preventivas emplean las proteínas estructurales de la cápside, L1 obtenidas por recombinación genética a partir de baculovirus (GlaxoSmithKline) o de Saccharomyces cerevisiae (Sanofi Pasteur MSD). Las proteínas recombinantes L1 obtenidas de estos modo, tienen la propiedad de autoensamblarse dando lugar a las denominadas partículas VLPs (virus like particles). Estas partículas VLPs son morfológica y antigénicamente similares al “auténtico” VPH.
De modo esquemático, el procedimiento comienza por aislar el fragmento de DNA que codifica la síntesis de L1, insertarlo en un plásmido y finalmente introducirlo en un vector de expresión.
En la tabla adjunta se muestran las características principales de las dos vacunas preventivas.
GlaxoSmithKline Sanofi Pasteur MSD
Nombre comercial Cervarix Ò Gardasil Ò Origen de las proteínas recombinates L1 Baculovirus Saccharomyces cerevisiae Serotipos de HPV 16, 18, 6, 11, 16, 18
Adyuvante AS04 sales de Aluminio Indicación Cáncer de cérvix Cáncer de cérvix
y condilomas Pauta 0, 1 y 6 meses 0, 2 y 6 meses Registro FDA Previsto en 2007 Junio de 2006 Registro EMEA Previsto en 2007 Septiembre de
2006
lípido A 3 desacilado)
Los primeros estudios en modelos animales con papiloma virus (oral canino, del conejo de cola blanca, bovino, murino y mono verde africano) sirvieron para demostrar la posibilidad de inducir la formación de anticuerpos neutralizantes contra los epitopos L1 y L2. Estos anticuerpos aparecían en suero y en las secreciones vaginales.
La inmunidad frente a VPH es, en general, tipoespecífica y sólo hay inmunidad cruzada entre los tipos más emparentados (HPV-16 con 31, 33, 35, 52, 58 y 67; y HPV-18 con 39, 45, 59, 68 y 70). Sin embargo, no hay inmunidad cruzada entre VPH-16 y VPH-18 por lo que, pronto se concluyó, que una vacuna preventiva eficaz en humanos, debería contener, al menos, VLPs de ambos serotipos.
Una vez identificado el papel del HPV en la historia natural de la enfermedad, se planteó el problema de cómo estudiar la eficacia protectora de la vacuna contra el VPH para la prevención del cáncer de cérvix.
Desde un punto de vista teórico las posibilidades eran tres: observar la capacidad de la vacuna para evitar el carcinoma invasor, la CIN o la infección persistente por HPV. La primera opción: esperar a la aparición del carcinoma invasor era inviable desde un punto de vista práctico y ético ya que la progresión hacia el carcinoma invasor puede durar varias décadas, exigiría un tamaño muestral de más de 400.000 sujetos y tendría que dejar sin tratamiento a las lesiones premalignas. Se optó así por utilizar variable de eficacia “intermedia”: la eficacia de la vacuna para prevenir las CIN y la infección persistente y transitoria por HPV.
En 2002 Laura Koutsky et al publicaron en N Eng J Med un artículo que demostraba de forma fehaciente la capacidad de VLPs del HPV-16 para originar la formación de anticuerpos neutralizantes.
Este primer trabajo demostraba también la eficacia y la seguridad de la vacuna. En mujeres de 16 a 23 años, los títulos de anticuerpos logrados tras la vacunación con 40 mg de VLPs HPV-16, con pauta de 0, 2 y 6 meses eran casi 60 veces superiores a los inducidos por la infección natural. Tras un periodo de seguimiento de 17,4 meses, la eficacia para prevenir la infección persistente y la CIN fue del 100% (IC95%= 90-100) y de 91,2% (IC95%=80-97) para prevenir la infección transitoria. La reactogenicidad observada en los grupos que recibieron vacuna y placebo (225 mg de adyuvante de Al) fue similar.
En 2004 Diane Harper et al publicaron en Lancet los resultados de un ensayo clínico con vacuna bivalente (de GlaxoSmithKline) con VLPs de HPV-16 y HPV-18 (20 mg de cada tipo) y pauta de 0, 1 y 6 meses. La vacuna ensayada en mujeres de 15 a 25 años de EEUU, Canadá y Brasil emplea como adyuvante AS04 que contiene aluminio (500 mg de Al) y MPL (monofosforil lípido A).
Los títulos de anticuerpos logrados tras la vacunación fueron del orden de 107 y 82 veces superiores, para HPV-16 y HPV-18 respectivamente, que los observados tras la infección natural. Tras un periodo de seguimiento de 27 meses, la eficacia para prevenir la infección y las lesiones fue la siguiente: 91,6% (IC95%= 64,5-98,0) para la incidencia de infección (análisis según protocolo); 100% (IC95%= 47,0-100) para la infección persistente (análisis según protocolo); 95,1% (IC95%= 63,5-99,3) para la infección persistente (análisis según intención de tratar) y 92,9% (IC95%= 70,0-98,3) para prevenir anomalías citológicas asociadas a HPV-16/18.
mayor reactogenicidad local en el grupo en estudio respecto al placebo (500 mg de Al).
En 2005, Luisa Villa et al publicaron en Lancet Oncology sus hallazgos con una vacuna tetravalente (de Sanofi Pasteur MSD) con VLPs de HPV-16 y HPV-18 (40 mg y 20 mg respectivamente) y VLPs de HPV-6 y HPV-11 (20 mg y 40 mg respectivamente) y pauta de 0, 2 y 6 meses. Participaron mujeres y hombres de edad similar a la de los estudios antes referidos, que fueron seguidos durante 36 meses.
Para cualquiera de los 4 serotipos contenidos en la vacuna el estudio mostró una eficacia de 88% (IC95%= 72-96) para prevenir la infección; de 100% (IC95%= 56-100) para prevenir la enfermedad; y de 100% (IC95%= 32-100) para prevenir la CIN. Un trabajo publicado por Harper et al en abril de 2006 sobre la inmunogenicidad de la vacuna bivalente tras 4,5 años de seguimiento, encontró un 98% de vacunadas seropositivas. Con una eficacia protectora de 96,9% (IC95%= 81,3-99,9) para prevenir la infección incidente; de 94,3% (IC95%= 63,2-99,9) para prevenir la infección persistente; y de 100% (IC95%= 42,4-100) para evitar cualquier tipo de CIN.
Tras 4,5 años de seguimiento los títulos de anticuerpos inducidos por la vacunación eran 17 y 14 veces superiores (frente a los serotipos 16 y 18 respectivamente) respecto a la infección natural. El estudio demostró además la capacidad de la vacuna para prevenir la infección por otros serotipos de HPV no contenidos en la vacuna (HPV-45 y HPV-31).
Otro trabajo publicado en diciembre de 2006 por Villa et al de mantenimiento de anticuerpos tras la vacunación con vacuna tetravalente, halla 5 años después de la vacunación una eficacia protectora de 95,6 % (IC95%= 831,3-99,5) para prevenir la infección persistente y de 100% (IC95%= 12,4-100) para prevenir la enfermedad (displasia cervical o verrugas genitales asociadas a los serotipos contenidos en la vacuna.
Ambos estudios concuerdan el sugerir que la protección inducida por la vacunación parece ser muy prolongada.
Aunque la mayor parte de los estudios se han centrado en mujeres de hasta 25 años de edad, la respuesta a la vacunación también ha sido evaluada en mujeres de más edad.
Así un estudio realizado en Alemania y Polonia en mujeres de 15 a 55 años de edad con vacuna HPV 16/18 demostró una respuesta serológica del 100% en todas las mujeres inicialmente seronegativas. Los títulos de anticuerpos más bajos observados en el séptimo mes, correspondieron al grupo de más edad (46-55 años), si bien este título resultó unas 3-4 veces superior al hallado en estudios de seguimiento de 48 meses de duración.
Perspectivas de la vacunación. Repercusiones en salud pública La edad óptima de vacunación con las vacunas HPV es antes del inicio de las relaciones sexuales; aspecto éste, que varía de forma considerable entre diferentes países y culturas.
Se considera que las niñas de 9 a-13 años constituyen la franja ideal para la vacunación rutinaria. La consecución de coberturas elevadas podría ser más fácil de lograr en países como el nuestro, donde la vacunación en el ámbito escolar está muy consolidada. En todo caso, la vacunación limitada a estas cohortes tardaría más de 20 años en tener un impacto en la ocurrencia del cáncer de cuello de útero.
Por este motivo deben desarrollarse además, estrategias para incluir en la vacunación a mujeres sexualmente activas que ya han podido ser infectadas; si bien el beneficio de esta vacunación no será tan rotundo.
Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de la vacuna para prevenir la infección y las lesiones a ella asociadas en mujeres de 15-26 años HPV-DNA negativas y serológicamente negativas para los tipos de HPV contenidos en la vacuna. Así
mismo, la vacunación de mujeres ya infectadas de modo natural con estos tipos no se ha asociado con acontecimientos adversos.
La vacunación tampoco requiere exámenes serológicos previos ni pruebas de HPV-DNA, ya que alrededor de la mitad de las personas que han sido infectadas permanecen serológicamente negativas y las pruebas comerciales están orientadas a la identificación de mujeres con neoplasia más que a la búsqueda de infección por HPV.
L a i n t r o d u c c i ó n d e l a v a c u n a c i ó n e n l o s p a í s e s n o industrializados tendrá numerosas dificultades. Las nuevas vacunas son relativamente caras a causa de la avanzada tecnología requerida para su desarrollo y de los actuales requerimientos reguladores para su autorización.
Otra potencial dificultad será que existen otras vacunas “con las que competir” como las vacunas antineumocócica y antirotavirus. El papel de GAVI y otras iniciativas más recientes como el Advanced Market Commitments pueden contribuir al fomento de las vacunas HPV en las áreas geográficas que más lo precisan.
La extensión de la vacunación a una elevada proporción de la población a riesgo requerirá una buena coordinación entre varios sectores, entre ellos los vinculados a la inmunización pediátrica, la salud sexual y reproductiva y la oncología.
Los programas de cribado deberán ser reevaluados, pero la vacunación contra el HPV incluso cuando se haya incorporado a los calendarios sistemáticos y logrado elevadas coberturas en las jóvenes de 9-13 años, y sea utilizada en mujeres adultas no permitirá la eliminación de estos programas de cribado.
Las principales razones son que la vacunación en mujeres adultas tendrá coberturas necesariamente limitadas, mucho menores a las conseguidas en las cohortes de adolescentes y además no será efectiva en mujeres previamente infectadas.
Por otro lado, la vacunación no protegerá contra los serotipos de HPV no incluidos en la vacuna, siendo además la variación geográfica importante en este sentido (la protección teórica contra los serotipos 16 y 18 oscilaría entre 62 y 77%).
Finalmente, aunque la protección contra los serotipos vacunales parece ser muy elevada (100%), no se dispone todavía de suficiente información sobre la duración de la misma, ni sobre la posible protección cruzada contra otros serotipos de “alto riesgo”.
Varios modelos matemáticos han intentado estimar cuál será el impacto de la vacunación en la carga de la enfermedad. La disminución de la incidencia del cáncer de cérvix llevara consigo una drástica reducción en las citologías cervicales anómalas. Aunque la mayor parte de estas de estas atipias celulares y lesiones de bajo grado son pasajeras y remiten de modo espontáneo representan una importante carga emocional para las mujeres que las padecen y un coste elevado para el sistema sanitario. Aspectos ambos que se verán beneficiados con la progresiva introducción y mejora de las estrategias de vacunación contra el HPV.
Una cuestión pendiente es el potencial beneficio comunitario de la vacunación de los varones. La vacunación de mujeres y varones dependerá de hasta qué punto la vacunación selectiva de mujeres consiga controlar la propagación de la infección. Algunos modelos han sugerido que la vacunación de los varones sería coste efectiva sólo en circunstancias en que la vacunación de las mujeres tuviera bajas coberturas, inferiores al 50%. Probablemente la inmunidad de grupo conseguiría proteger a los individuos no vacunados sólo en un contexto de que se lograran coberturas vacunales muy elevadas.
A diferencia del riesgo más homogéneo de otras enfermedades prevenibles mediante vacunación, como la rubéola, cuya vacunación fue introducida inicialmente solo en mujeres, la
transmisión sexual del HPV hace que el riesgo sea más heterogéneo en función de las pautas de conducta sexual.
Bibliografía
Bosh FX, Manos M, Fiander A, Nimako M, Man S, Wilkinson GW, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer. A worldwide perspective. J Natl Cancer Inst, 1995; 87: 796-802. Castellsagué X, Bosch FX. Vacunas frente al virus del papiloma humano: ¿una nueva vacuna en la adolescencia?. En: Campins Martí M, Moraga Llop FA (eds), Vacunas 2005. Barcelona: Prous Science, 2005:63-79.
De Sanjosé S. La investigación sobre la infección por virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino en España. En: de Sanjosé S, Garcia A, editores. El virus del papiloma humano y cáncer: epidemiología y prevención. Madrid: EMISA; 2006.
Dillner J. The serological response to papillomaviruses. Semin Cancer Biol 1999;9(6):423–30.
Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA, Barr E, Brown DR, Schiff MA, Kiviat NB, Jansen KU, Barber H, et al. Dose-ranging studies of the safety and immunogenicity of human papillomavirus Type 11 and Type 16 virus-like particle candidate vaccines in young healthy women. Vaccine. 2004 Jul 29;22(21-22):2943-52.
Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, Zahaf T, Innis B, Naud P, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. 2004 Nov 13-19; 364(9447):1757-65.
Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, Jenkins D, Schuind A, Costa Clemens SA, Dubin G; HPV Vaccine Study group. Sustained efficacy up to 4.5
years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a r a n d o m i s e d c o n t r o l t r i a l . L a n c e t . 2 0 0 6 A p r 15;367(9518):1247-55.
Harro CD, Pang YY, Roden RB, Hildesheim A, Wang Z, Reynolds MJ, Mast TC, Robinson R, Murphy BR, et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine. J Natl Cancer Inst. 2001 Feb 21;93(4):284-92.
Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, Chiacchierini LM, Jansen KU; Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002 Nov 21; 347(21): 1645-51. Lowe RS, Brown DR, Bryan JT, Cook JC, George HA, Hofmann KJ, Hurni WM, Joyce JG, Lehman ED, et al. Human papillomavirus type 11 (HPV-11) neutralizing antibodies in the serum and genital mucosal secretions of African green monkeys immunized with HPV-11 virus-like particles expressed in yeast. J Infect Dis. 1997 Nov;176(5):1141-5.
Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. 2006 Aug 21;24 Suppl 3:S42-51.
Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, Snijders PJ, Meijer CJ; International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):518-27.
Schwarz TF. An AS04-containing human papillomavirus (HPV) 16718 vaccine for prevention of cervical cancer is immunogenicand well-tolered in women 15-55 years old. J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl):50S. 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings. Abtract 1008.
Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine. 2006 Aug 21;24 Suppl 3:S106–13.
Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, Wheeler CM, Koutsky LA, Malm C, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005 May;6(5):271-8.
Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, Olsson SE,Hoye J, Steinwall M,et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66. Wright TC, Bosch FX, Franco EL, Cuzick J, Schiller JT, Garnett GP, Meheus A. Chapter 30: HPV vaccines and screening in the prevention of cervical cancer; conclusions from a 2006 workshop of international experts. Vaccine. 2006 Aug 21;24 Suppl 3:S251-61.
Wright TC, Van Damme P, Schmitt HJ, Meheus A. Chapter 14: HPV vaccine introduction in industrializ ed countries. Vaccine. 2006 Aug 21;24 Suppl 3:S122-31.
Situación actual en el
desarrollo de una vacuna
preventiva frente al VIH
Noviembre 2006Autores: José Alcami Pertejo1
, Joan Joseph Munné2
, Maria-Angeles Muñoz Fernández3, Mariano Esteban4
(1) Unidad de Inmunopatologia del SIDA.Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Cra Pozuelo 2. 28220 Majadahonda
(2) Estudio y Desarrollo de Vacunas frente al VIH, Unidad Estudio del SIDA, Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) , Facultad Medicina, Universidad de Barcelona. Hospital Clínic, Villarroel 170 Barcelona 08036
(3)Laboratorio Inmuno-Biología Molecular. Hospital General Universitario Gregorio Marañón,Doctor Esquerdo 46, 28007 Madrid
(4) Centro Nacional de Biotecnología. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Campus Universidad Autónoma, 28049 Madrid
——–
Correspondencia: Dr. Jose Alcamí. e-mail: [email protected] Este artículo ha sido publicado en Enferm Infecc Microbiol Clin. 2005; 23:5-14
Agradecimientos: Nuestros laboratorios son financiados por la Redes temáticas cooperativas de Investigación en SIDA (RIS G03/173 y de genética clínica y molecular (RIG 03/07), “Fundación para la Investigación y la Prevención del SIDA en España” (FIPSE 36365/02;36344/02;12456/03;36259/01), “Programa Nacional de Salud” (SAF 2003-09209 y 0037-04-01) y Comunidad de Madrid. Agradecemos a Florencia Etcheverry su ayuda en la revisión bibliográfica de este manuscrito.
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Resumen
El avance de la epidemia de SIDA ha situado la obtención de una vacuna eficaz frente al VIH como un objetivo científico prioritario. En el momento actual no disponemos de una vacuna preventiva frente a la infección por el VIH y en ningún modelo animal se ha conseguido la protección frente a la infección. En esta revisión se analizan las dificultades existentes en el desarrollo de una vacuna contra el SIDA, en especial los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune y se describen los prototipos de vacuna preventivas y terapéuticas en desarrollo y los resultados obtenidos. Por otra parte se sitúa esta investigación en el contexto sanitario, económico y social de la pandemia de SIDA y se analizan las polémicas actualmente planteadas en el desarrollo de ensayos clínicos con los diferentes tipos de vacunas.
Abstract
Due to the uncontrolled progression of the AIDS epidemic the development of an HIV vaccine has become a major objective of scientific research. An effective preventive vaccine against HIV is not available and sterilising immunity has not yet been achieved in animal models. In this review major challenges in developing an AIDS vaccine, in particular the mechanisms involved in viral escape to the immune response are analysed, and results obtained with the different prototypes of therapeutic and preventive vaccines summarized. Finally, social, economic and health aspects related to research on HIV vaccines and present controversies regarding the development of clinical trials are discussed.
Introducción
defunciones, estimándose en 5 millones las personas que contrajeron el virus a lo largo del año. Estas cifras elevan a más de 42 millones el número de personas infectadas en todo el mundo, habiendo producido la muerte a unos 20 millones de personas desde que se identificó el origen de la pandemia1
.
Las diferencias geográficas y económicas de esta enfermedad son evidentes, donde mas del 95% de los casos y 95% de las muertes por Sida ocurren en el tercer mundo (70% en Africa), sobre todo entre jóvenes adultos, con un incremento progresivo entre las mujeres. Es dramático contemplar cómo en el Africa sub-sahariana, la epidemia sigue extendiéndose y que en muchos países los elevados porcentajes de personas infectadas y con SIDA tienen efectos devastadores para las familias y para la economía productiva.
La explosión de la epidemia de SIDA en los países en vías de desarrollo ha planteado la necesidad de adoptar medidas preventivas urgentes y el acceso expandido a la medicación antiretroviral. Sin embargo, en algunas zonas del mundo estas medidas aunque imprescindibles serán probablemente insuficientes para frenar la epidemia por lo que la obtención de una vacuna eficaz es la única posibilidad de control de la epidemia .
Por estos motivos, el desarrollo de una vacuna eficaz frente al VIH es la gran asignatura pendiente de la investigación sobre el SIDA y una necesidad dramática para los paises en vías de desarrollo. Esta sensibilización ha hecho que en los últimos cinco años la financiación para la búsqueda de vacunas frente al SIDA se haya incrementado considerablemente y que su obtención se ha convertido en un objetivo científico prioritario para instituciones públicas y privadas, gobiernos y ONGs2-4 (Tabla 1).
En este capítulo se analizan las dificultades científicas en el desarrollo de una vacuna contra el SIDA, en especial los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune, los
prototipos de vacuna en desarrollo y los resultados obtenidos. Por otra parte se sitúa esta investigación en el contexto sanitario, económico y social de la pandemia de SIDA y se analizan las polémicas actualmente planteadas en el desarrollo de ensayos clínicos con los diferentes tipos de vacunas 5
.
2. Dificultades para conseguir una vacuna frente al VIH
Para llevar a cabo el desarrollo de una vacuna es necesario conocer los genes del patógeno involucrados en la inducción de una respuesta inmune específica, así como disponer de modelos experimentales en los que se pueda ensayar la eficacia de la vacuna.
Aunque en el pasado ha habido logros importantes en el control de enfermedades infecciosas por procedimientos de vacunación, se desconocen muchos de los mecanismos que determinan la capacidad del patógeno para apoderarse de la maquinaria celular, así como los mecanismos de evasión del sistema inmune por el patógeno y cómo conseguir una potenciación de la respuesta inmune capaz de eliminar la célula infectada.
Desde el punto de vista científico la obtención de una vacuna eficaz para impedir la infección por el VIH se enfrenta a una serie de desafíos:
2.1. La caracterización de los determinantes mayores de inmunogenicidad
La respuesta inmune se inicia mediante el reconocimiento por parte de los linfocitos CD4 a través de su receptor (TcR) de antígenos extraños presentados por las células especializadas en el procesamiento antigénico en el surco HLA de clase II. La presentación de estos antígenos activa los distintos mecanismos efectores del sistema inmune: producción de anticuerpos por los linfocitos B, síntesis de citocinas y quimiocinas, activación de linfocitos CD4 y generación de
linfocitos CD8 citotóxicos.
Estos últimos representan el principal mecanismo de destrucción de células infectadas por virus y para ello los linfocitos citotóxicos deben reconocer determinantes antigénicos del virus imbuidos en el surco HLA clase I de las células infectadas para iniciar el proceso de lisis 6
.
Debido al polimorfismo del sistema HLA tanto en el reconocimiento del antígeno en las células presentadoras como en las células diana (presentado en el surco HLA clase II y clase I respectivamente) los epítopos seleccionados varían en función del haplotipo HLA individual. En muchos virus existen “determinantes (epítopos) mayores de inmunogenicidad” que inducen una potente respuesta del sistema inmune.
La eficacia de esta respuesta depende de dos características: corresponden a epítopos o dominios de las proteínas virales que se encuentran conservados entre los distintos aislados incluso en el contexto de virus altamente variables; la segunda característica es que estos determinantes mayores capaces de asociarse a los surcos de mayoría de haplotipos. La existencia e identificación de estos determinantes mayores de inmunogenicidad es clave para poder desarrollar una vacuna ya que constituyen las dianas virales por excelencia al ser “universales” en un doble sentido: como epítopos conservados en la proteína viral y en cuanto epítopos susceptibles de presentación antigénica por la mayoría de los sujetos independientemente de su haplotipo HLA.
Sin embargo, en el caso del VIH no se ha encontrado hasta la fecha un determinante de inmunogenicidad similar, lo que representa una limitación muy importante para diseñar una preparación vacunal. La identificación de estos determinantes mayores de inmunogenicidad en virus con la tremenda variabilidad genética, como el VIH-1 hace prácticamente imposible definir esos epítopos de modo empírico y
experimental. Sin embargo, la bioinformática puede suministrar métodos predictivos que faciliten su identificación 7
.
2.2. La definición de los parámetros surrogados de protección El objetivo de toda vacuna es inducir una respuesta inmune eficaz de tipo memoria que permita al sistema inmunológico reaccionar frente al agente infeccioso impidiendo su propagación. Para alcanzar este objetivo es indispensable saber cuales son los efectores inmunológicos eficaces en el control de la infección para así definir una serie de parámetros surrogados inmunológicos que nos permitan evaluar si una preparación vacunal es eficaz o no.
En el paciente infectado por el VIH se ha descrito una respuesta inmune intensa que abarca prácticamente todos los mecanismos efectores del sistema inmunitario. Esta respuesta es asimismo relativamente amplia ya que se desarrolla frente a numerosos epítopos y prácticamente todas las proteínas del virus, tanto estructurales como reguladoras son reconocidas como extrañas.
Sin embargo es todavía motivo de controversia el papel “protector” de cada uno de estos componentes de la respuesta antiviral. A continuación se describe el tipo de respuesta inmune generada frente a la infección por el VIH.
a. Respuesta humoral. La infección por el VIH induce una
intensa respuesta de anticuerpos frente a prácticamente todas las proteínas reguladoras y estructurales del VIH 8
. Algunos de estos anticuerpos tienen capacidad neutralizante in vitro14
y en experimentos de inmunoterapia adoptiva “in vivo” 9-10
. Sin embargo, la producción de anticuerpos con capacidad neutralizante es escasa y muy rápidamente se observa un escape viral a los mismos11. Por otra parte en los modelos de
una forma consistente niveles elevados de anticuerpos neutralizantes ni su presencia se asocia de forma sistemática con protección.
Estos datos hacen que algunos investigadores planteen dudas sobre el papel de la respuesta humoral en el control de la infección por el VIH13
. Sin embargo no existe prácticamente ninguna vacuna preventiva que no induzca anticuerpos neutralizantes y su carácter de marcador subrogado de protección está claramente demostrado en otras enfermedades. Por lo tanto, “a priori” una vacuna preventiva frente al VIH debería inducir anticuerpos neutralizantes de amplio espectro14 y éste es uno de los grandes desafíos planteados en la actualidad en el desarrollo de una vacuna frente al SIDA. Estudios recientes en que se define la localización de los epítopos de neutralización, su estructura tridimensional y su mecanismo de acción1 5
representan avances de gran importancia para definir las características que deben tener los anticuerpos inducidos mediante vacunas.
b. Respuesta celular. La mayoría de los trabajos coinciden en
que la respuesta combinada CD4 y CD8 representa probablemente el mecanismo más importante de protección frente al VIH16
. El estudio de la respuesta celular ha demostrado que en los pacientes seropositivos existe una expansión clonal de linfocitos CD4 y CD8 con actividad frente al VIH que es particularmente intensa en pacientes en estadío de primoinfección y correlaciona con el control de la replicación viral1 7 - 1 8
.
También se ha descrito una intensa respuesta CD4 y CD8 anti-VIH en algunos pacientes en el contexto de la reconstitución inmune obtenida tras tratamiento antiretroviral, especialmente en aquellos con una buena situación inmunológica antes de iniciar el tratamiento19, 20
pacientes con interrupciones estructuradas de tratamiento que controlan espontáneamente la replicación viral21
.
Aunque es difícil concluir una relación causa-efecto entre la aparición de un tipo específico de respuesta inmune y el control de la replicación viral todos los datos sugieren que la respuesta celular colaboradora y citotóxica son esenciales para contener la replicación viral en estadíos precoces de la enfermedad en que existe una indemnidad relativa del sistema inmune.
Experimentalmente los datos más concluyentes sobre el papel de la respuesta celular en los que el control de la replicación viral viene de trabajos en la eliminación de linfocitos CD8 en macacos infectados con SIV originan un gran aumento de la viremia y la evolución a SIDA 22
.
c. Respuesta inmune en mucosas. La transmisión por VIH ocurre
mayoritariamente a través de mucosas. La abundancia de linfocitos CD4+ que residen en tejido linfoide genito-rectal son utilizados para la replicación del VIH o SIV, incluso cuando la infección ocurre por via intravenosa.
El sistema de tejido linfoide-asociado a mucosas (GALT) está basado en linfocitos B y T activados que migran desde el lugar de presentación antigénico por la vía linfática y sanguínea, para establecerse en tejido linfoide situado distante del lugar primario de infección, como tejido gastrointestinal, respiratorio, genitourinario y en otras zonas asociadas a mucosas. Así pues, la inducción de una respuesta inmune en mucosas es un requisito necesario para que una vacuna sea eficaz contra el VIH.
En algunos casos las cepas a las que los sujetos ENI se ven expuestos –aunque sea repetidamente– se caracterizan por su bajo grado de replicación en cultivo o por características cuantitativas (baja carga viral) o cualitativas (tropismo)
del virus que indicaerían una baja virulencia76
.
Una posibilidad es, por tanto, que la ausencia de infección en los individuos ENI sea consecuencia de las características defectivas o poco agresivas de las cepas de virus con las que han entrado en contacto y no de la existencia de mecanismos genéticos o inmunológicos de protección por parte del hospedador.
Por último, no puede excluirse una combinación de ambos mecanismos: virus defectivos y respuesta inmune protectora. Es posible que en determinadas situaciones la baja carga viral con la que se entra en contacto o las características cualitativas del virus que impiden una buena propagación de la infección induzcan «vacunación» natural y una respuesta inmune protectora en el huésped 77
. La pregunta que sigue sin resolverse es por qué estos sujetos no realizan una respuesta humoral sistémica frente al VIH como sería esperable.
2.3. Mecanismos de escape viral
Cada familia de virus desarrolla una serie de mecanismos de escape para evitar su eliminación por la respuesta inmune. Una vacuna tendrá que enfrentarse a los mismos mecanismos de escape y – para tener éxito- deberá inducir una serie de respuestas inmunológicas capaces de superarlos.
a. Variabilidad genética. La tasa de variabilidad del VIH es
debida a la alta tasa de error de la transcriptasa inversa (una sustitución por 103-104 nucleótidos y ronda de copia). Existe variabilidad genetica intersubtipo e intrasubtipo. Aun desconocemos el potencial de la relevancia inmunológica de los diferentes subtipos geneticos del VIH.
Diferentes investigaciones han demostrado que los diferentes subtipos geneticos no se corelacionan con los inmunotipos, pues más de un subtipo genetico diferente podria compartir
epitopos protectivos comunes y tambien es posible que más de inmunotipo se encuentre en un mismo subtipo genetico.
En general, los anticuerpos neutralizantes parecen ser más cepa especificos, mientras que la respuesta inmune celular tiene un espectro más amplio. Esta falta de fidelidad genera una alta diversidad en las proteínas del virus que le permiten escapar al control de la respuesta inmune específica. El VIH dispone por tanto de un mecanismo de escape inmune frente al VIH común a los virus ARN en los que el alto índice de variabilidad les permite encontrar agujeros en el repertorio inmunológico.
A la variabilidad debida a la alta tasa de error de la transcriptasa inversa se añaden otros mecanismos como la recombinación genética que origina nuevos subtipos y virus “mosaico” entre distintos subtipos. Numerosos trabajos de epidemiología molecular han insistido en la rápida diseminación de variantes del VIH y han descrito la distribución de diversos subtipos o virus recombinantes en las distintas regiones del planeta lo que puede representar un obstáculo en el desarrollo de una vacuna universal 23.
b. Mutaciones en los epítopos virales reconocidos por CTLs.
Una aspecto central no totalmente comprendido en la infección por VIH-1 es la razón por que a pesar de respuestas inmunes potentes en la primoinfeccion no se contiene la replicación viral.
Aunque se han propuestos varias explicaciones la mas documentada es la del escape viral a través de mutaciones en los epítopos del virus reconocidos por los diversos mecanismos efectores del sistema inmune24. El escape de la
respuesta CTL se debe a mutaciones puntuales de los epítopos virales que interaccionan con el surco de las moléculas de HLA.
se ha demostrado cómo la mutación en un residuo conlleva un escape viral, perdida de la respuesta CTL e incremento de la viremia25,26. Sin embargo, en la fase crónica no se encuentra
una correlación clara entre la eliminación o presencia de una determinada variante viral y la presencia de células CTL frente a la misma27
.
Además de los datos puramente cuantitativos existen diferencias funcionales entre los CTL de pacientes progresores y no progresores o como la expresión de perforinas2 8, la producción alterada de citocinas y
quimiocinas y una menor actividad del receptor del antígeno TcR por el complejo HLA/epítopo viral 23.
Estos datos sugieren que las características cualitativas de las CTL generadas pueden ser importantes en el control de la replicación viral. En principio una estrategia general para maximizar la eficacia de una vacuna sería la de obtener una respuesta citotóxica frente a un amplio numero de epítopos de diversas proteínas.
Sin embargo, estudios recientes sugieren que un enfoque mas dirigido puede ser más eficaz. Así las CTL frente a proteínas no estructurales (Tat, Nef) son más eficaces en controlar la infección pero más propensas al escape viral y perduran menos que las CTL frente a proteínas estructurales Gag y Pol29
.
Para una vacuna esterilizante, el objetivo sería inducir una intensa respuesta CTL frente a proteínas tempranas, mientras que la inmunización frente a proteínas estructurales generaría una respuesta de control que atenuaría la infección. Otro de los problemas que puede representar una importante barrera genética de resistencia consiste en la adaptación del virus al haplotipo HLA del paciente infectado. Los mutantes virales generados reducirían su afinidad al reconocimiento por el TcR y una mayor resistencia a la
respuesta CTL30
.
c. Las características bioquímicas de la envuelta viral y el escape a la acción de los anticuerpos
La estructura de la envuelta viral en su forma nativa oculta los dominios de interacción con los coreceptores virales debido a la estructura trimérica y al plegamiento de la proteína (exclusión oligomérica y enmascaramiento entrópico)
31
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La exposición de estos epítopos conservados que son identificados por anticuerpos neutralizantes se produce en el momento de interacción entre la membrana viral y celular, un contexto en que la eficacia de los anticuerpos es menor dada su baja accesibilidad a los epítopos de neutralización.
Un segundo mecanismo de escape más clásico es el de mutación epitópica en las regiones hipervariables que se encuentran en el dominio externo de la envuelta viral. Sin embargo, trabajos recientes demuestran que el escape a estos anticuerpos no requiere en ocasiones la mutación epitópica, sino que puede producirse por glicosilación de los residuos y la formación de estructuras de carbohidratos sobre la gp120 viral denominadas “escudos glicano” y que constituyen auténticas barreras a la acción de los anticuerpos neutralizantes3 2
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Uno de los trabajos más espectaculares publicados en el último año demuestra cómo a lo largo de la evolución en un p a c i e n t e d e t e r m i n a d o l a s e n v u e l t a s v i r a l e s v a n progresivamente haciéndose resistentes a todo tipo de neutralización por anticuerpos neutralizantes al acumular los mecanismos de escape descritos previamente32.
d. Rapidez en el establecimiento de la infección. Tanto en
modelos animales como en pacientes primoinfectados el establecimiento de la infección por el VIH después de su
inoculación en el organismo por vía sexual es un proceso muy rápido33
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En unas horas se produce la infección de las células linfoides de la submucosa vaginal y rectal y en 7 días la infección se ha propagado a ganglios linfáticos sistémicos en los que alcanza un nivel de carga viral y proviral similar al de la infección crónica34.
La rapidez de instauración de estos reservorios, antes de que la respuesta inmune específica se desencadene es un obstáculo mayor para el control de la replicación viral ya que el virus se establecerá en los linfocitos infectados en los que “persistirá” a pesar de una respuesta inmune específica35.
e. Latencia y reactivación. El VIH es capaz de infectar en
forma latente sus células diana que escapa de manera absoluta a la vigilancia imunológica al no expresar productos virales en membrana.
Por otra parte, los procesos de reactivación-reinfección se producen en los centros germinales de los órganos linfoides que presentan un microambiente celular idóneo para el proceso de infección: las células dendríticas portan en su membrana una lectina (DC-SIGN) que interacciona a la vez con los viriones y con los linfocitos facilitando su infección36
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El reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos y la presencia de citocinas en este microambiente aumentan a su vez la infectividad de las células diana y la replicación viral. En confirmación de estos datos se ha demostrado que los clones linfocitarios CD4 específicos frente al VIH se infectan en una proporción más elevada, lo que conlleva una inmunosupresión preferente de las respuestas específicas frente al VIH 37.
