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REPORTE

DE

CASO

Hematoma

intraparenquimatoso

del

sistema

nervioso

central

asociado

con

dasatinib

en

el

tratamiento

de

leucemia

mieloide

crónica

en

fase

acelerada.

Presentación

de

dos

casos

y

revisión

de

la

literatura

Leonardo

Bautista

Toloza

,

Humberto

Martínez

y

Orlando

Bonell

Pati˜

no

a_{GrupodeInvestigaciónenHematologíaClínica,UniversidadNacionaldeColombia,BogotáD.C.,Colombia} b_{ServiciodeHematología,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia}

Recibidoel16defebrerode2017;aceptadoel4deoctubrede2017 DisponibleenInternetel29dediciembrede2017

PALABRASCLAVE Leucemiamieloide crónica;

Dasatinib; Hemorragia intracerebral; Efectoadverso

Resumen Sepresentandoscasosclínicosdepacientesconleucemiamieloidecrónicaenfase acelerada,hospitalizadosparainiciodeterapiadirigidaconinhibidoresdetirosinacinasa (dasa-tinib).Posteriormentesedeterminalapresenciadesangradointraparenquimatosoasistema nerviosocentral.Parafinalizar,serevisalaliteraturadisponibleacercadeeventosadversos tiposangradoasociadosadasatinibylosposiblescondicionantesdeestedesenlace.

© 2017Instituto Nacional de Cancerolog´ıa.Publicado por Elsevier Espa˜na, S.L.U.Todos los derechosreservados.

KEYWORDS Chronicmyeloid leukaemia; Dasatinib; Intracerebral haemorrhage; Adverseeffect

Intraparenchymalhaematomaofthecentralnervoussystemassociatedwith

Dasatinibinthetreatmentofchronicmyeloidleukaemiainacceleratedphase.

Presentationoftwocasesandreviewofliterature

Abstract Twoclinicalcasesarepresentedonpatientswithchronicmyeloidleukaemiain acce-leratedphase,whowereadmittedtohospitalforinitiationoftargetedtherapywithtyrosine kinaseinhibitors(Dasatinib).Intraparenchymalbleedinginthecentralnervoussystemwas sub-sequentlyobserved.A reviewwasalsomadeontheavailableliteratureonbleeding-related adverseeventsassociatedwithDasatinibandthepossibledeterminingfactorsofthisoutcome. ©2017InstitutoNacionaldeCancerolog´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Allrights reser-ved.

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](L.BautistaToloza).

https://doi.org/10.1016/j.rccan.2017.10.002

Introducción

Laleucemiamieloidecrónica(LMC)esundesorden neoplá-sicodeorigenclonalquederivadelapresenciadeloncogén

BCR-ABL1 (Breakpoint cluster region-Abelson murine

leu-kemia).Laalteraciónmolecularreconocidaobedeceauna

translocación recíproca t(9;22) (q34, q11) que se logra determinarenmásdel95%deloscasosdeLMC1_.Deacuerdo

al sitio de ruptura en el gen BCR se pueden formar tres tiposdeproteínasdemayoramenorfrecuenciap210,p190 y p230. Esta proteína resultante posee actividad tirosina cinasayfavorecelaproliferaciónymecanismos antiapotó-ticosdelalíneamieloide2_.

En la LMC se reconocen tres fases: crónica, acelerada y blástica. Al inicio, una fase crónica donde se diagnos-ticamásdel90%delospacientes,siendohastael 40%de ellosasintomáticos,detectadosatravésdepruebasde che-queo médico, como rasgocaracterístico se evidencia una preservaciónenlamaduración delcomponente granulocí-tico,leucocitosis,trombocitosis,basofiliamenoral20%en sangreperiféricayconteodeblastosmenora10%ensangre periféricaomedulaósea3_.

Acordealcursonaturaldelaenfermedad,sehaprecisado unafaseaceleradaquesecaracterizaporla manifestacio-nesclínicasyparaclínicasdeprogresióndelaenfermedad; así, es posible reconocer aumento de la esplenomegalia, compromisodeotraslíneascelulares,trombocitosismayora 1.000Celx109_{/L,trombocitopeniamenora100Celx10}9_/L

eincrementodelconteodeblastos(10%a19%)enmedula óseaysangreperiférica,pudiendogenerarseestafasecon osintratamientoactivo3_.

Por otraparte,seha establecidounafaseblásticaque correspondealapérdidadelacapacidaddediferenciación delas célulasafectadas, conpresenciademásdel20%de blastosensangreperiférica omedula ósea,así como ala proliferaciónblásticaextramedular.Enel70%deloscasos seidentificanblastosdeinmunofenotipomieloidecontraun 30%aproximadamentedeorigenlinfoide3_.

Elreconocimientodelasalteracionesmoleculares pun-tuales ha favorecido la generación de medicamentos con capacidadparabloqueardeformaespecíficalafuncióndela proteínaderivadadelamutaciónBCR-ABL1.Demaneraque, medicamentoscomoimatinib favorecenla inactivaciónde latirosinacinasa,impidiendosuuniónconelATP(adenosin trifosfato),alterandolacascadadese˜nalización intracelu-laryportalrazónestimulandoalabajalaproliferación y losmecanismosantiapoptóticos4_.

Otros medicamentos denominados de segunda gene-ración como nilotinib y dasatinib tienen mecanismos de acción que le confieren a estas moléculas una mayor actividad biológica y se propusieron en primera ins-tancia para pacientes con resistencia o intolerancia a imatinib. En la actualidad, se cuenta evidencia clínica suficiente que ha permitido que los inhibidores de tiro-sina cinasa o TKI’s (Tirosine-Kinase Inhibitors, por sus siglasdelinglés)puedanserofrecidosenprimeralíneade tratamiento5_.

La terapia con TKI’s mejora los resultados de trata-miento en LMC, al punto que se han descrito tasas de supervivencia global similares a la población general6_.

Sin embargo, múltiples efectos adversos a corto plazo

han sido objetivados en los diferentes ensayos clínicos realizados, que van desde alteraciones cardiovascula-res y neuromusculares, así como retención de líquidos, citopenias hematológicas y alteraciones hemorrágicas principalmente del tracto gastrointestinal7---9_{. Por otro}

lado, efectos adversos a largo plazo como complica-ciones cardiopulmonares impactan en la elección del tratamiento10_.

Enelpresentetrabajoseanalizandoscasosclínicos aso-ciados al inicio dedasatinib en evidencia de enfermedad nocontroladaydesenlacedesangradointraparenquimatoso a sistema nervioso central, siendoesta una complicación fatalporelriesgopotencialdemortalidadquegenerayla morbilidadasociada.

Presentación

de

casos

clínicos

Lascaracterísticasdemográficas,clínicasyparaclínicaspara cadaunodelospacientessepresentanenlatabla1.

Comocaracterísticascomunes,ambospacientes ingresa-ronalserviciodeurgenciasdeuncentrodereferenciapara pacientesoncológicospordeteriorosintomático refiriendo nula adherencia al tratamiento con TKI’s, se determinó por valoración clínica y paraclínica fase acelerada de su enfermedad y se decidió establecer terapia citorreduc-tora con hidroxiurea con plan de dosificación a titular acordearespuesta,asociadaadasatinib,adosisde140mg cadadía.

Dentrodeltratamientoconcomitanteseordenó gastro-profilaxis con omeprazol a dosis de 20mg cada día, así comotromboprofilaxisconheparinasdebajopeso molecu-lar(HBPM),específicamentedalteparinaadosisde5.000UI subcutáneacadadía.

Una vez establecido el manejo farmacológico previa-mente anotado, se precisó para el Caso 1: las 72 horas posterioresaliniciodetratamientointegralsintomatología consistenteconcefaleaconsignosdealarma. Igualmente, en el Caso 2: las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento establecido se anotan cambios en la sinto-matología de ingreso con asocio de cefalea con signos de alarma con imágenes por tomografía axial computari-zadacon hallazgosanotados enlatabla1 ydetallados en figuras1y2.

Dentrodelasconductastomadasunavezsedeterminan loshallazgosenelsistemanerviosocentralsedestacan,el traslado inmediato a la Unidad de Cuidados Intensivos, el establecimiento delas estrategiasde neuroprotección, aseguramiento delavía aéreapordeteriororespiratorioy suspensión delamedicacióncon riesgodeincrementar el sangrado;incluyendodasatinib.

Otras pruebas de valoración de la hemostasia como tiempodeprotrombinaytromboplastinanoaportaron resul-tados para justificar cambios en el tratamiento. No se realizaronpruebasdeagregabilidadplaquetaria.

Noseconsideró el usode soporte transfusionaldentro deltratamientodelospacientes.

Tabla1 Característicasclínicasyparaclínicasdelospacientespresentados

Características Caso1 Caso2

Fechadeingreso 30deagostode2016 20deseptiembrede2016

Género Masculino Femenino

Edad(A˜nos) 27 32

Fechadediagnóstico Agostode2013 Noviembrede2010

Líneasdetratamientoprevias Imatinib

(Noadherencia) Dasatinib (Noadherencia)

Hidroxiurea+AraC Imatinib(Norespuesta) Nilotinib(Noadherencia) Dasatinib

(Noadherencia) Tratamientoestablecidodurante

hospitalización

Dasatinib140mgdía Dasatinib140mgdía

Sokalaldiagnóstico 1,21 2,25

PCRBCR-ABL1(Última) 9deagostode2016-Positiva44% 13deJuliode2016---Positiva36%

Comorbilidades Ninguna Ninguna

Categorizaciónclínicaalingreso Faseacelerada Faseacelerada

Paraclínicosdeingreso Leucos(Celx109_/L)

Hb(g/dL) PLT(Celx109_/L)

LDH(U/L)

391,5 13,5 93 2.163

401,8 8,4 99 761

Complicación Sangradointraparenquimatoso

cerebelosohemisferioderecho

Sangradointraparenquimatoso frontoparietalizquierdo

Medicamentosconcomitantes HBPM,IBP,Hidroxiurea HBPM,IPB,Hidroxiurea

Desenlace Fallece EstanciaprolongadaenUCI

Ventilaciónmecánicainvasiva Déficitneurológicoenprocesode rehabilitación

AraC:citarabina,PCR:reacciónencadenadelapolimerasa,HBPM:heparinasdebajopesomolecular,IBP:inhibidoresdelabombade protones,UCI:UnidaddeCuidadosIntensivos.

Figura1 A.B.Imágenesdetomografíaaxialcomputarizadaquedemuestransangradoasistemanerviosocentraldelocalización cerebelosa (cabezasdeflecha encolornegro), apreciándoseefectodemasayobliteración parcialdelIVventrículo.C.Imagen

decontrol24horasposterioresdeingresoaUCIquepresentanprogresióndesangrado,conimágenesdehidrocefaliaagudano comunicante(flechasdecolorblanco)ademásdeedemacerebraldifuso.

adicionalmente,se configuracuadro decelulitisdel ante-brazoderechoquerecibiómanejomédico.Posteriormente, enlacontinuidaddelahospitalizaciónsepudocorroborar paraelpaciente delCaso2secuelasneurológicas, actual-mente enneurorrehabilitación ycon restablecimiento del tratamiento establecido de forma ambulatoria con dasa-tinib a dosis de 140mg cada día, presentando respuesta hematológica favorable a las 4 semanas de tratamiento continuo.

Discusión

Figura2 A.Tomografíaaxialcomputarizadaqueevidenciasangradointraparenquimatosofrontoparietalizquierdo(cabezasde flechaencolornegro),asociadoaedemacerebraldifuso.B.Cortesquedemuestranadecuadareabsorcióndelsangradocon persis-tenciamoderadadeedemacerebralylevedesplazamientodelíneamedia(flechasdecolorblanco).C.Cortestomadosdecontrol demostrandodisminuciónmarcadadeledemacerebral(asteriscoencolornegro).

porcentajedeestosefectosadversoslleganalimitarla tera-piaconinhibidoresdetirosinacinasa10_.

Conocer los perfiles de seguridad de cada uno de los inhibidores de tirosina cinasa es la propuesta de diferen-tesautores,conelánimodegarantizarmejoresdesenlaces, unavezserealiceunbalanceriesgo-beneficiodeacuerdoal contextoclínicodelpaciente.

Dentrodeloseventosadversosdepresentacióntemprana seencuentranlosdatoscolectadosenlatabla2,losgrados deseveridaddereaccionesadversasamedicamentosse pre-sentanconbasealasrecomendacionesdelNationalCancer Institute(NCI)11_.

Alanalizarconjuntamenteloscasosexpuestossepuede observarquecumplenalgunascaracterísticasdesdeelpunto de vista del comportamiento clínico y de tratamiento. Así, se debe resaltar que son pacientes jóvenes, que se encuentran enla tercera y cuartadécada de la vida res-pectivamente,enquienesapesardetenermásdedosa˜nos de diagnóstico, no han llegado a recibir de forma conti-nuael tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa, de acuerdoconregistrosclínicos,porlaexistenciadebarreras enla entrega de la medicación por parte de su asegura-dora.Además,enelseguimientohematológicoporpruebas moleculares no se alcanza la respuesta hematológica, ni

respuestamolecularpropuestascomometaterapéuticaen pacientesconLMC12_.

Conloanterior,estospacientespresentanunriesgo ele-vado de progresión en su enfermedad, corroborado por ingresar encondición clínica defase acelerada,donde se establecenmedidasdecitorreducción,enparticularla com-binacióndedasatinibehidroxiureallamandolaatenciónel deterioroclínico,conevidenciadesangradoasistema ner-viosocentralquesepresentadeformatantempranaentan solo72y48horasrespectivamentedeliniciodetratamiento. La suspensión de los medicamentos asociados al san-grado,enconjuntoconlaestabilizaciónclínicaenelCaso2, permitióelreiniciodedasatinib,dondelavigilanciaclínica posteriordescartónuevosepisodiosdesangrado.

Deformainteresantesedebedeterminarquedentrode los efectos adversos comentados en la tabla 2, hay una mayor proporción paraloseventosde sangradocon dasa-tinib,incluyendo hasta un10% depacientescon sangrado grado3-4delNCI.Deigualforma,sehaprecisado median-tesestudiosinvitro,lacapacidadantiagregantequetiene dasatinib(independientedelosconteosplaquetarios)frente a otros TKI’s para pruebas de función plaquetaria como PFA-100® _{y agregometría plaquetaria (con las pruebas de}

agonistas:ácidoaraquidónicoyepinefrina)13_.

Tabla2 CompiladodereaccionesadversastempranasendiferentesestudiosconTKI’s

Eventoadverso Imatinib Dasatinib Nilotinib

Global(%) Grado3/4(%) Global(%) Grado3-4(%) Global(%) Grado3-4(%)

Astenia 16-82 1-2 9-37 <1-4 11-21 1

Calambres 19-47 2-5 23-49 1-3 6-13 1-2

Cefalea 11-37 <1 13-47 <1 18-32 1-2

Edemas 26-60 1-6 13-26 <1 5-20 <1

Rash 20-40 2-3 13-33 0-2 31-41 1-2

Sangrado 2-21 <1 12-40 3-10* _{1-3 <1}

QT-Prolongado/Arritmia 2-4 - 2 - 1-2

-Enlascasillasseespecificaparacadamedicamentoeltotaldeeventosadversosreportados,yseamplíalainformaciónconrespectoa lascalificadascomogrado3-4.

Estasalteracionesenlafunciónplaquetariasehan obser-vadoenotrosTKI’s,reportandoprolongación eneltiempo decierremedidomediantePFA-100® _{enpacientesque}

ini-ciaronponatinibalserconsideradosrefractariosaterapias conTKI’sprevias14_.

Noseconoce conexactitudelmecanismoquefavorece laalteraciónenlaagregabilidadplaquetariaconelusode medicamentos como dasatinib o ponatinib. Sin embargo, bien se conoce que dentro del mecanismo de acción del dasatinib,másalládelainhibicióndelABL,secompromete lafuncióndeotrascinasas,dentrodeellas,lafamiliaSRC (SRC, LCK,HCK, YES, FYN, FGR, BLK, LYN, FRK), C-KIT y PDGFR-a yb, que impactan indirectamente enla función deagregaciónplaquetaria15_{.Deigualforma,sehasugerido}

que la inhibiciónde ciertas cinasas como SFK, LYN yFYN (importantes en la activaciónplaquetaria), se inhiben en lospacientesconponatinib16_.

Elsangradoasistemanerviosocentralsecomportacomo unacomplicaciónmayor.Enlospacientespresentadosesta condiciónderivóenusode ventilaciónmecánica invasiva, predisposición a infecciones asociadas al cuidado de la salud,estanciaenUCIyhospitalizaciónprolongada, secue-lasneurológicasqueimpactannegativamenteenlacalidad de vida.Por otro lado,la complicación con mayor fatali-dad,evidenciadaeneldesenlacedelCaso1,quienfallece porhipertensiónendocraneanaenlasprimeras14horasde ingresoaUCI.

Dentrodelas condicionesclínicasquesehanllegadoa asociaramanifestacioneshemorrágicasasociadasalusode dasatinib,sehaencontradoelestadoevolutivodelaLMC, dondesehareportadoquelaprevalenciadesangradooscila desde12%paralafasecrónica,incrementándosea32%y35% paralafaseaceleradayblásticarespectivamente8_.Conlo

anterior,losanálisismultivariadoshanllegadoaproponera lasfasesavanzadasdelaenfermedadylatrombocitopenia comolosfactoresdemayorriesgoparapresentar manifes-tacionesdesangradogrados3-413_.

Se ha reportado que loseventos desangrado más fre-cuentes son los localizados en tracto gastrointestinal, la severidadde losmismos se localiza engrados 2-3, donde se ha visto beneficio del retiro transitorio del medica-mento con una medias de hasta 17 días, adicional a soporte transfusional13_{. No es clara la directriz de}

tra-tamiento a establecer en los pacientes comentados, sin embargo, sedebeconsiderar lasuspensión transitoria del medicamento, evitar la exposición a otros medicamen-tos concapacidad dealterar la hemostasia (porejemplo, heparinas,antiinflamatoriosnoesteroideos,otros anticoa-gulantes),medidasdeneuroprotecciónencuidadocrítico, así como el soporte transfusional de plaquetas conside-rando la disfunción en la agregación favorecida por el medicamento.

Conloscasosaquípresentadosseconfirmaquela adhe-renciasubóptimaeneltratamientodelaLMCenfasecrónica favorecelaprogresiónaestadosmásavanzadosdela enfer-medadyconellounefectoglobaldeletéreosobreloscostos delsistemadesaludymorbimortalidad.Sedebenconocer lascondicionesquealteranlaadherenciaparaincidir posi-tivamenteenellasyasíprevenir desenlacesadversos17_.El

impactoclíniconegativo delas interrupciones enla tera-pia con ITK’s ha sido analizado enpoblación colombiana, reafirmandolanecesidaddedocumentardetalladamenteel

perfildeadherenciadecadapaciente, asícomola impor-tanciadelpapel delas aseguradorasdesalud, enarasde lograrunadecuadosuministrodelosmedicamentos18_.

En conclusión, la LMC obedece a la presencia de una alteracióncitogenéticapuntual,dondeel tratamientocon terapiasdiana como losITK’s han modificado su compor-tamientoclínico.Sedebenconocerlospotencialesefectos adversosdeestasterapias,así comolas condiciones clíni-casenlasquesepuedenllegarapresentarefectosadversos queamenacenlavidadelospacientes.Condasatinibsehan evidenciadomayorestasasdesangradogrados3-4, especial-menteenfaseaceleradayblástica,máximeconlapresencia detrombocitopenia.Eltratamientocomprendeelretirodel medicamento,evitarofrecerotrosmedicamentosque alte-renlahemostasiayelsoportetransfusional.Parapacientes entratamientoambulatoriose destacala importanciadel seguimientocontinuoparaidentificarytratarproblemasde laadherenciaalosITK’senarasdeevitar deteriorodela calidaddevidaeincrementoenlamorbimortalidad.

Fuente

de

financiación

Ninguna.

Conflicto

de

intereses

Los autores del presente trabajo declaran que no tienen ningúnconflictodeintereses.

Agradecimientos

Infinitosagradecimientosa lospacientes,personalMédico ydeEnfermería delservicio deHematología delInstituto NacionaldeCancerología.

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