FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO DE XBs

FACTORES

FACTORES

QUE AFECTAN AL

QUE AFECTAN AL

METABOLISMO DE

METABOLISMO DE

XBs

XBs

factores

Planteamiento:

• Rutas del metabolismo que dependen de las enzimas • Que sucede si el metabolismo desciende?

(si los niveles de las enzimas o su actividad decaen) • Que sucede si el metabolismo aumenta?

(si los niveles de enzimas o su actividad aumenta)

• Los cambios, en general, son cuantitativos más que cualitativos.

XB

En

z A

Enz

_D

Enz C

Enz

B

FACTORES QUE AFECTAN A LAS

BIOTRANSFORMACIONES de XBs

DIFERENCIAS ENTRE ESPECIES

Suelen ser muy importantes:

Cualitativas:

diferentes reacciones

Cuantitativas:

diferentes tasas

•Los gatos forman sulfatos (carecen de UDP-GT) y

•los cerdos forman glucurónidos (carecen de AST).

•los humanos tienen una isoforma CYP 2D (CYP2D6)

•las ratas tienen seis isoformas CYP2D

Modelos animales para predecir el metabolismo:

Los

estudios de biotransformación y/o toxicidad deben

realizarse en organismos con la capacidad transformadora

similar a la de los humanos

(toxicología, farmacología,

patología, carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis,

etc

.

DIFERENCIAS cualitativas

ENTRE ESPECIES

Biotransformación de un anticoagulante: etilbiscumacetato

conejo

hombre

Diferencias genéticas

debrisoquina

_{4-hidroxi-debrisoquina}

La debrisoquina es un antidepresivo

Su metabolismo ha demostrado que existen al

menos 2 fenotipos para su biotransformación

La población mayoritaria produce

*

metabolizadores extensivos

La población del Caucaso NO hidroxila

metabolizadores pobres (el % varía)

CYP2D6

*

En relación con la

velocidad de

transformación de

XBs , los

organismos se

clasifican en

M Extensivos o

rápidos y

M Pobres o lentos

Diferencias

genéticas

Diferencias genéticas

La acetilación es otro ejemplo de polimorfismo

genético

Acetiladores rápidos

La población europea (40%), Asia-Am (80%)

Acetiladores lentos

Caucasianos y Africanos (50%)

Isoniacida

(tratamiento de la tuberculosis)

puede causar efectos

neurotóxicos en los

acetiladores lentos,

pero daños hepáticos

en los acetiladores

rápidos

La concentración

plasmática de la

droga varía según

la capacidad de

metabolización de

los individuos,

distribuyendo a la

población en dos

grupos.

Diferencias genéticas

ISONIACINA = ANTITUBERCULOSO

DISTRIBUCI

DISTRIBUCI

Ó

Ó

N de la POBLACI

N de la POBLACI

Ó

Ó

N en

N en

el

el

METABOLISMO de

_{METABOLISMO de}

XBs

XBs

Tres curvas distintas de distribución de respuesta a un XB por individuos de una población. Cada curva se produce en función de los modos genéticos de transmisión.

N ú m e ro d e i n d iv id u o s

POLIMORFISMO GENÉTICO

Polimorfismo genético = diferentes formas o niveles de enzimas en poblaciones distintas

Definidas por > 1% de incidencia en la población

Niveles menores o no funcionales de P450’s metabolizadores pobres toxicidad

Niveles mayores de P450’s metabolizadores rápidos fallos terapéuticos

Diferencias inter-individuales o interraciales

Influencia de la variación en la secuencia del DNA en la respuesta a XBs.

- Variación en las enzimas metabolizantes - Variación en el transporte (Ab., Dis y excr.)

- Variación en las proteínas blanco (receptores, enzimas, etc)

- efectos adversos - fallos terapéuticos

Factores

Un ejemplo = CYP2D6

•Polimorfismo genético: 80 alelos diferentes •SNP’s= single nucleotide polymorphism

•También duplicación de genes (1 – 13 copias)

Se pueden dar muchas posibilidades:

Enzima normal en cantidad normal

Enzima normal en cantidad disminuida

Enzima inactiva o pobremente activa

Cantidades masivas de enzima

CYP2D6 enzima normal

CYP2D6*4 = splicing defectuoso inactiva

CYP2D6*2xn = genes duplicados 2X activa

CYP2D6*5 = delección de genes no enzima

CYP2D6*17 = 3 bases sustrato afín

EDAD

Características de las edades

que influyen en el

metabolismo de XBs y en su

toxicidad:

MUY JOVEN

Mayor permeabilidad y absorción intestinal y cutánea No son del todo metabólicamente competentes

El cloranfenicol es tóxico en recien nacidos debido a la baja glucuronidación

FETOS: solo tienen subfamilia CYP 3A (pobre metabolismo total) MAYOR

Metabolismo y excrección disminuidos Inducción enzimática disminuida

Deterioro de funciones renal y hepática.

Aumento de enfermedades. Múltiples XBs: un promedio de 10 XBs / paciente (fármacos)

VARIACIONES CON LA EDAD

VARIACIONES CON LA EDAD

a

c

d

b

nacimiento

Destete

Adulto

% de actividad enzimática:

a = hidroxilaciones aromáticas

b = N-demetilaciones

GÉNERO

-Humanos pocos ejemplos (contraceptivos?)

-Diferencias basadas probablemente en hormonas (ciclo menstrual puede afectar PKin)

-N-demetilación de eritromicina F>M -Oxidación de propanolol M>F

-EMBARAZO

-Embarazo = concierne al feto (edad)

-Placenta de fumadoras es alta en familia CYP1A

-Consecuencias para el feto o neonato: teratogénesis, carcinogénesis, hepatotoxicidad.

-Puede haber una profunda inducción, p.e., puede haber un incremento anticonvulsivos.

EXPRESI

EXPRESI

Ó

Ó

N DEL CIT P450

N DEL CIT P450

en funci

en funci

ó

ó

n del sexo, en ratas

n del sexo, en ratas

PUBERTAD

Insuficiencia hepática

(reducción de la capacidad metabolizante)

Aumentan la vida media del XB al prolongar

el tiempo de permanencia en el organismo

Hepatitis, cáncer hepático, nefritis, etc.

Descenso general con enfermedad hepática aguda o

crónica (valorar)

Puede ser el XB aclarado por el hígado??

Riesgo de la sobredosis.

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

+

SALUD O ENFERMEDAD

SALUD O ENFERMEDAD

Factores

FACTORES AMBIENTALES

FACTORES AMBIENTALES

FACTORES AMBIENTALES

, DIETA

Dietas bajas en proteínas pueden

producir

:

Disminución de los niveles plasmáticos de albúmina, lo

que implica un aumento de la fracción libre de tóxico no

ligado a proteínas y por consiguiente una toxicidad

aumentada.

Disminución del nivel de enzimas microsomales hepáticas y una

consiguiente alteración en el metabolismo de los tóxicos.

Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o

disminuir la absorción de XBs.

El calcio puede unirse a la tetraciclina y reducir su absorción.

El alimento rico en grasa, aumenta la absorción de la riseofulvina;

también de ciertos Plaguicidas y organoclorados.

• Actividad antioxidante.

• Modulación de enzimas detoxificantes.

• Estimulación del sistema inmunitario.

• Disminución de la agregación plaquetaria.

• Alteración en el metabolismo del colesterol.

• Modulación de la concentración de hormonas

HORTALIZAS Y FRUTAS EN PREVENCIÓN

DE ENFERMEDADES

DEPENDENCIAS DEL

DEPENDENCIAS DEL

TABACO Y/O ALCOHOL

TABACO Y/O ALCOHOL

FACTORES AMBIENTALES

Ejemplo: humo de cigarro

- humo

PAH’ s

- PAH’s

induce CYP1A2

- CYP 1ª2 metaboliza PAH a carcinógenos

- carcinógenos

cáncer pulmón y colon

- dificultad para correlacionar (complejo

carcinogénico y tiempo de fumador)

Susceptibilidad al proceso de carcinogénesis ambiental: exposición ambiental, ocupacional, terapéutica y/o endógena propias del estilo de vida (tabaquismo y dieta). Los compuestos mutagénicos/ carcinogénicos presentes interaccionan con DNA, RNA y proteínas y pueden causar lesiones que, sumadas a posibles alteraciones en genes críticos (preexistentes), llevan al desarrollo del cáncer. Hay otros factores como: etnia, edad, sexo, salud y los polimorfismos genéticos. Factores

FACTORES

FACTORES

AMBIENTALES

AMBIENTALES

Factores que modifican la

toxicidad en función del XB.

• Factores derivados de las condiciones de

administración o absorción del

tóxico

.

Vía de absorción.

Concentración del tóxico.

Composición

Rapidez de administración.

Coincidencia con otras drogas.

DOSIS

• Cualquier sustancia puede ser tóxica en

dependencia de la dosis a la que se

administra.

• Es uno de los factores que mas influye en la

Factores

•Proceso adaptativo basado en la exposición a XBs •Inducción enzimática más cantidad de enzima

Inductor + proteína receptora se une al represor que se une a

los genes reguladores resultando en la desrepresión (expresión)

NAPBQ

AST

GST

CYP2E1

COMBINACI

COMBINACI

Ó

Ó

N de FACTORES

N de FACTORES

AMBIENTALES

SUPERFAMILIA de CYP

Total estimados actualmente > 1000 genes Humanos: estimados actualmente

- 57 P-450 distintos en 17 familias.

Inicialmente P-450 simple para el colesterol y Ac Grasos Millones de años, evolucionan:

Factores

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA de CYP

3A4 inducible

2D6 No inducible

2E1 inducible

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA de CYP

3A4 inducible

2D6 No inducible

2E1 inducible

Factores

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA de CYP

3A4 Inhibición

2D6 Inhibición