REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - 2010 Sistema de Revisiones en Investigación
Veterinaria de San Marcos
Autor:
M.V. Alexei Santiani Acosta
Universidad Nacional Mayor de San Marcos Facultad de Medicina Veterinaria
ROL DE LA LEPTINA EN LA
FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA
Autor: Alexei Santiani Acosta TABLA DE CONTENIDO
I. PRESENTACIÓN ... 2
II. ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA LEPTINA ... 2
III. ROL DE LA LEPTINA EN EL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GÓNADAS ... 4
IV. ROL DE LA LEPTINA EN LA FERTILIDAD ... 5
V. ROL DE LA LEPTINA EN LA FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA DE LA HEMBRA ... 5
VI. ROL DE LA LEPTINA EN LA FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA DEL MACHO . 6 VII. ROL DE LA LEPTINA EN LA PREÑEZ Y EL DESARROLLO FETAL ... 7
VIII. CONCLUSIONES ... 8
IX. LITERATURA CITADA ... 8
Autor: Alexei Santiani Acosta I. PRESENTACIÓN
La leptina es una hormona de 146 aminoácidos producida a partir de un precursor de 167 aminoácidos, cuya identificación ha revolucionado los conocimientos fisiológicos sobre la regulación del peso corporal. Tiene su origen en diversos tejidos, principalmente en el tejido adiposo y es secretada a la circulación sanguínea, por donde viaja hasta el cerebro y otros tejidos, causando pérdida de grasa, disminución del apetito y otras funciones, dependiendo de las células blanco. Para poder realizar sus funciones, la leptina debe unirse a sus receptores específicos, localizados en distintos órganos, existiendo por lo menos seis isoformas de estos receptores. (Zhang et al., 1994)
La leptina fue descubierta en 1994, cuando Friedman clonó exitosamente el gene OB en el ratón y su homólogo en humanos, identificando a esta hormona como su producto proteico. Este descubrimiento constituyó uno de los más importantes avances en la investigación de la fisiopatología de la obesidad. El nombre de leptina deriva de la raíz griega leptos, cuyo significado es delgado, lo cual se debe a su función en el control del peso corporal a través de la regulación del apetito y la termogénesis. En condiciones normales cuando se produce un aumento de grasa en el organismo, la leptina actúa sobre el hipotálamo para disminuir el
apetito y aumentar el metabolismo basal. En las personas obesas, la secreción de leptina aumenta, llegando a alcanzar valores cuatro veces mayores que en los no obesos, lo cual refleja un estado de resistencia a la leptina.
(Ovies et al., 1999). A partir de su descubrimiento, la leptina ha sido objeto de un gran número de investigaciones que han explicado el complejo mecanismo que implican sus efectos en el organismo, conociendo actualmente que sus funciones son mucho más amplias que las de intervenir en el balance energético.
El presente documento hace referencia de las antecedentes históricos de la Leptina, sus roles en el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas, en la fertilidad, en la fisiología reproductiva de la hembra y del macho, y en la preñez y el desarrollo fetal.
II. ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA LEPTINA
La existencia de un sistema de regulación de la acumulación de grasa a través de una señal producida por los propios adipositos fue propuesta hace más de cuatro décadas. Esta teoría lipostática postulaba la existencia de un factor humoral procedente del metabolismo del tejido graso, el cual a través de su acción
Rol de la leptina en la fisiología reproductiva
Alexei Santiani Acosta ([email protected])
Autor: Alexei Santiani Acosta modulando así el balance de energía. Sin
embargo, las bases moleculares de esta hipótesis lipostática no fueron establecidas hasta el descubrimiento de la leptina y de sus receptores.
En 1958, Hervey (1958) realizó experimentos de parabiosis (es decir, puesta en contacto de los sistemas capilares de dos animales mediante cirugía) entre una rata obesa a causa de una lesión hipotalámica ventromedial y una rata normal y observó que este procedimiento conlleva la muerte del animal sano por caquexia. Según Hervey, el animal obeso produce un factor “anorexígeno”
circulante al cual él no es sensible debido a su lesión hipotalámica. Estos trabajos de parabiosis fueron corroborados por otros ensayos sobre otros modelos animales de obesidad genética.
En ese sentido, Hausberger (1959) mostró que el aumento de peso de los ratones genéticamente obesos (denominados ratones ob/ob a causa de un gen autosómico recesivo) se puede prevenir mediante parabiosis con un ratón normal, concluyendo que el ratón ob/ob carece de un factor saciante que puede serle transmitido por vía sistémica desde un ratón sano.
Posteriormente, a través de diversos experimentos entre ratones normales, obesos (ob/ob) y diabéticos (db/db), Coleman (1978) puso de relieve la existencia de un factor saciante transferible. Los resultados de parabiosis obtenidos por este autor indicaron que cuando se ponen en contacto dos ratones normales y uno de ellos es sobrealimentado, el otro miembro de la pareja reduce de forma importante su ingesta y peso. Se observó el mismo efecto al combinar un ratón normal con un ratón obeso por lesión hipotalámica. Por el contrario, la parabiosis entre un ratón ob/ob y
ratón ob/ob carece de una sustancia que le permita controlar la ingesta. En el caso del ratón db/db, que presenta un fenotipo de hiperfagia, diabetes e hiperlipidemia idéntico al del ratón ob/ob, su parabiosis con un ratón normal no afecta al primero de ellos pero produce anorexia en el ratón normal (Coleman et al., 1978)..
A la vista de estos datos, se concluyó que debía existir una sustancia con poder saciante a nivel central, cuya ausencia (en el caso del ratón ob/ob) o falta de actividad (en el caso del ratón db/db) era responsable, al menos en parte, de las alteraciones fenotípicas observadas en los modelos de obesidad genética (Coleman et al., 1978). Estos estudios no encontraron una confirmación evidente hasta el descubrimiento de aquella hormona adipostática con poder saciante a finales de 1994, que se denominó leptina (Zhang et al., 1994) (Figura 1).
En base a estudios posteriores se llegaron a las siguientes conclusiones respecto al origen de la obesidad genética en ratones: (1) los ratones normales sintetizan leptina, la cual regula su ingesta de alimento y por lo tanto no son obesos; (2) los ratones con el gen de leptina mutado (ob/ob) no producen leptina, pero si tienen los receptores de leptina, son obesos, pero son susceptibles a regular su peso si se les administra leptina exógena; y (3) los ratones con el gen del receptor de leptina mutado (db/db) sintetizan leptina, pero como no tienen receptores para esta hormona, son obesos. No responden a tratamiento con leptina exógena.
Autor: Alexei Santiani Acosta
Figura 1. Ratones parabióticos. En este experimento, grupos de dos ratones fueron fueron manipulados quirúrgicamente para formar un sistema circulatorio compartido, de acuerdo a las siguientes combinaciones: (a) ratón ob/ob y ratón normal, (b) ratón db/db y ratón normal y (c) ratón ob/ob y ratón db/db. En (a) el ratón obeso perdió peso (sugiriendo la acción de una hormona circulante proveniente del ratón normal). En (b) el ratón normal perdió peso (sugiriendo que el ratón db presenta una hormona circulante que induce la pérdida de peso, pero que no actúa en si mismo), y en (c) el ratón ob perdió peso (sugiriendo que el factor hormonal que induce la pérdida de peso se encuentra presente en el ratón db) (Fuente: Liu, M., 2009)
III. ROL DE LA LEPTINA EN EL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS- GÓNADAS
Se han identificado receptores de leptina (Ob-R) en hipotálamo, adenohipófisis, granulosa, teca y células intersticiales ováricas, endometrio y células de Leydig. Por lo tanto, la leptina tiene un rol en la regulación de la
reproducción, que involucra una compleja red de interacciones paracrinas y/o endocrinas a múltiples niveles del eje hipotálamo-hipófisis- gónada. La expresión del gen ob es regulada por hormonas, factores de crecimiento y citoquinas.
(Moschos et al., 2002).
Evidencias sugieren que el sitio central de acción de la leptina es el eje Hipotálamo- hipófisis-gónada-tejido adiposo. A este nivel, la leptina acelera la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), actuando directamente sobre Ob-R hipotalámicos.
También habría una estimulación indirecta sobre el hipotálamo a través de interneuronas, secretoras de neuropéptidos y de óxido nítrico, lo que induciría secreción de GnRH. La leptina también tiene acción directa sobre la hipófisis estimulando la liberación de las hormonas luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH) (Moschos et al., 2002).
Con respecto al inicio de la pubertad, se ha especulado mucho sobre la leptina y el inicio de la pubertad, sin embargo ahora se conoce que la leptina es un factor necesario pero no suficiente para el inicio de esta. Se ha visto que Figura 1
Autor: Alexei Santiani Acosta del eje Hipotálamo-Hipófisis-Gónada, lo que
resulta en un aumento de la producción de esteroides sexuales y la subsecuente activación del eje GH/IGF-I y de otros factores hormonales (Moschos et al., 2002).
IV. ROL DE LA LEPTINA EN LA FERTILIDAD
Varios estudios independientes ha demostrado que inyecciones de leptina recombinante que corrigen de la deficiencia de leptina en un ratón ob/ob, restaura la fertilidad tanto en hembras como en machos, mediante la activación del eje reproductivo (Barash et al, 1996). La aplicación de leptina a ratones hembra ob/ob produjo un incremento significativo en la secreción de LH e incremento el tamaño de los ovarios y del útero. De la misma manera en ratones machos produjo un incremento en la secreción de FSH, incrementando el tamaño de los testículos, la vesícula seminal e incrementó la concentración espermática (Margetic et al., 2002).
Es así como una deficiencia de leptina (p. ej. déficit nutricional) puede llevar a una disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas;
y un exceso de leptina (obesas) producirá una inhibición gonadal; dándose en ambos casos una disfunción reproductiva (Moschos et al., 2002).
Estudios in vitro han revelado que los estrógenos incrementan la expresión del ARMm de la leptina. Por el contrario, la testosterona inhibe la expresión genética de la leptina tanto in vitro como in vivo, posiblemente a través de un efecto supresión directa (Shimizu et al., 1997). Estos descubrimientos sugieren que los andrógenos y los estrógenos modulan la expresión de la leptina a nivel del ARNm a través de mecanismos
V. ROL DE LA LEPTINA EN LA FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA DE LA HEMBRA
Se ha encontrado un efecto directo de la leptina en el ovario y se ha demostrado que concentraciones altas de leptina en ovario pueden suprimir la producción de estradiol e interferir en el desarrollo de folículos dominantes y la maduración de ovocitos. La leptina y sus receptores han sido localizados en el ovario y en el licor folicular. Así también, ARNm-leptina se ha encontrado en el cuerpo lúteo, en células de la teca y granulosa de marrana (Ruiz-Cortes et al., 2000). No se encontraron cambios de los niveles de leptina en licor folicular a lo largo de la fase folicular de la marrana (Przala et al., 2006). De la misma manera no se encontraron cambios en los niveles séricos de leptina a lo largo del ciclo estral (Bennett et al., 1999). Sin embargo, se ha propuesto, aunque no existe un cambio en los niveles de leptina, si se presenta un cambio en la expresión de los receptores de leptina que varía a lo largo del ciclo estral y modula la sensibilidad del ovario a la leptina (Przala et al., 2006).
Se han realizado experimentos en folículos de marrana de diferente tamaño y se ha concluido que los niveles de la leptina en el licor folicular, tienen un efecto directo sobre la hormona del crecimiento (GH) y el factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1). Aunque los niveles de leptina en licor folicular no cambian,
Autor: Alexei Santiani Acosta se encontró que la acción de la leptina en la
esteroidogenesis depende del estadio del desarrollo folicular (Przala et al., 2006).
Durante desarrollo folicular la leptina actúa sinérgicamente con la GH y la IGF-1, promoviendo la secreción de estradiol. Pero cuando el folículo alcanza la fase preovulatoria, se observa un efecto inhibitorio en la secreción de estradiol relacionado con un efecto estimulante en la secreción de progesterona, que señala la participación de la leptina en el proceso de luteinización, el cual comienza antes de la ovulación (Ruiz-Cortes et al., 2003). Así también, se ha encontrado que las concentraciones de leptina sérica son 1.5 veces más elevadas durante la fase luteal que la fase folicular y que los receptores de leptina en la granulosa de la marrana incrementan durante la luteinización. Por otro lado, los altos niveles de progesterona del folículo preovulatorio en la marrana bajo la influencia de la leptina, pueden actuar como un inhibidor de la aromatasa (Przala et al., 2006).
Sin embargo, el rol de la leptina en la formación del cuerpo lúteo es limitado y la leptina actúa como un factor que previene la apóptosis, lo cual que es necesario para mantener la homeostasis en el desarrollo de cuerpo lúteo (Przala et al., 2006). Del mismo modo, Dineva et al., (2007), documentaron que la leptina tiene un efecto anti apoptótico en las células de la granulosa de porcino luteinizadas in vitro, pero no se encontró un cambio significativo en la producción de progesterona.
VI. ROL DE LA LEPTINA EN LA FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA DEL MACHO
La función reproductiva en machos genéticamente obesos (ob/ob) está demostrada
en diferentes especies. Existen diversos estudios que demuestran un rol fisiológico de la leptina en el desarrollo testicular, en la espermatogénesis y en las funciones fisiológicas de los espermatozoides. Por lo tanto, es probable que en los individuos deficientes de leptina (ob/ob) la ausencia de esta hormona afecte directamente alguna de las funciones biológicas y fisiológicas del tracto reproductivo y de los espermatozoides.
Se ha descrito que la deficiencia de leptina en machos inhibe el desarrollo testicular, en función del peso y volumen testicular, así como de las glándulas sexuales accesorias (Bhat et al., 2006). Además también afecta negativamente la función espermática y la vitalidad de estas células. De este modo, se ha demostrado que existen un mayor porcentaje de anormalidades espermáticas, así como un mayor grado de actividad apoptótica en espermatocitos de ratones ob/ob (Bhat et al., 2006).
Adicionalmente, dichos autores reportan también un daño a las células de Sertoli evidenciado como vacuolización del citoplasma y condensación nuclear.
En relación a la espermatogénesis, se ha descubierto que la leptina jugaría un rol importante en este proceso. La espermatogénesis es el mecanismo encargado de la producción de espermatozoides a partir de las células germinales denominadas espermatogonias.
Durante este proceso, las células germinales experimentan una serie de divisiones mitóticas y meióticas; además de cambios morfológicos donde pierden la mayor parte de su citoplasma para conseguir la morfología típica de un espermatozoide. Las divisiones mitóticas de las espermatogonias se realizan para asegurar que la población de células germinales sea renovada constantemente antes de iniciar las divisiones
Autor: Alexei Santiani Acosta tipo A de ratones (El-Hefnawy et al., 2000). Es
probable que la leptina al actuar en estas células active (fosforile) el sistema STAT3 y de esta manera prevenga la diferenciación de éstas células hacia espermatocitos, y por el contrario favorezca la replicación constante, asegurando el mantenimiento de la reserva de células germinales de la línea espermatogénica. Por otro lado, las espermátidas ejercerían un efecto de regulación negativa en la síntesis de receptores Ob-R en los espermatocitos (con excepción de las fases IX y X), lo cual permitiría la diferenciación de estas células hacia espermátidas. (El Hefnawy et al., 2000).
También se ha descrito un efecto biológico de la leptina en los espermatozoides durante su recorrido en el tracto reproductivo de la hembra (Aquila et al., 2005). Normalmente los espermatozoides se mezclan con el plasma seminal durante la eyaculación y son recubiertos con ciertos componentes denominados factores decapacitantes, como el colesterol, que brindarán rigidez a la membrana espermática y por lo tanto confieren estabilidad al espermatozoide.
Posteriormente, cuando los espermatozoides lleguen al oviducto, experimentarán la remoción los factores decapacitantes, en un proceso denominado capacitación. El proceso de capacitación sirve para que el espermatozoide pierda su rigidez, se desestabilice y pueda experimentar la reacción acrosomal y la fecundación. En ese sentido, durante el transporte de espermatozoides recapacitados, la leptina se encuentra compartimentalizada en la región ecuatorial y pieza media del espermatozoides, mientras que en los capacitados se encuentra distribuida uniformemente en toda la superficie espermática (Aquila et al., 2005). Estos datos se
secreción de leptina por parte de los espermatozoides durante la capacitación.
Experimentos in vitro han demostrado que la adición de leptina a espermatozoides recapacitados promueven la liberación de colesterol y el incremento de la fosforilación de proteínas en residuo tirosina (Aquila et al., 2005). Dichos autores plantean la hipótesis que la leptina promueve la acumulación de sustratos energéticos en el espermatozoide recapacitado, los cuales serán utilizados durante la capacitación, hiperactivación y la fecundación.
VII. ROL DE LA LEPTINA EN LA PREÑEZ Y EL DESARROLLO FETAL
Estudios realizados en humanos y animales sugieren que la leptina placentaria probablemente afecta la función fetal y placental a través de mecanismos autocrinos y paracrinos.
Es posible que la leptina placentaria pueda tener efectos fisiológicos en la placenta, incluyendo la angiogénesis, el crecimiento y la inmunomodulación. La leptina también puede estar involucrada en regulación de metabolismo fetal y uterino (Ashworth et al., 2000). Durante la preñez los niveles de leptina se encuentran elevados. Este incremento se hace mas manifiesto tanto en ratones como en humanos, durante el segundo y el tercer trimestre de gestación. Existen numerosa explicaciones para el incremento de la leptina en la gestación: el incremento de tejido adiposo materno, la producción de leptina por la placenta, etc. Existe la posibilidad de que la leptina optimice el resultado de la preñez: facilitando la respuesta endocrina, regulando la homeostasis y optimizando el crecimiento y desarrollo fetal (Henson y Castracane, 2000).
Autor: Alexei Santiani Acosta Por otro lado, durante la preñez, los
niveles de leptina no afectan en consumo de alimento, ni en la eficiencia metabólica. Esto puede deberse a que durante la preñez se produce un estado de resistencia a la leptina o un cambio en la biodisponibilidad de la leptina (Margetic et al., 2002). El incremento de los niveles séricos de la leptina durante la gestación se produce por la formación de leptina derivada del feto y de la madre. Estudios sugieren que solo el 1-2% de la leptina placentario ingresa a la circulación fetal, mientras que el 98% ingresa a la circulación maternal. Todavía no se ha determinado, la interacción de la leptina y la insulina, pero se cree que desempeñan un rol importante en la preñez (Margetic et al., 2002).
Es posible que la leptina derivada de feto y de la placenta actué en el hígado y músculo materno, cambiando la dinámica de utilización de energía.
Particularmente en casos donde la inadecuada nutrición de la madre podría producir una disminución en la formación de leptina maternal.
Por lo tanto la leptina placentaria actuarían sobre el metabolismo maternal para asegurar el desarrollo del feto, en vez de reconstruir las reservas maternales (Margetic et al., 2002). Así también, Moschos et al., (2002) describen que a nivel del endometrio la leptina tendría importancia en la implantación y desarrollo embrionario temprano, dado que la deficiencia de Ob-R en endometrio esta relacionado a mujeres subfértiles.
VIII. CONCLUSIONES
La leptina es una hormona producida en el tejido adiposo que regula la fisiología reproductiva en machos y hembras a nivel del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas dando la señal necesaria para el inicio de los procesos
reproductivos si las condiciones nutricionales del individuo lo permiten. Está hormona también controla la gametogénesis, tanto a nivel ovárico como a nivel testicular, e incluso estimula el desarrollo de las glándulas sexuales accesorias en machos. Además desempeña un rol importante en el establecimiento de la preñez, desarrollo placentario y el crecimiento fetal.
IX. LITERATURA CITADA
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