C ÁNCER DE M AMA
Marta Lloret Sáez Bravo (1) , David Aguiar Bujanda(2), Beatriz Pinar Sedeño(1) y Pedro C. Lara Jimenez(1)
(1) Servicio de Oncología Radioterápica
(2) Servicio de Oncología Médica.
Hospital General de Gran Canaria “Dr. Negrín”
Instituto Canario de Investigación del Cáncer (ICIC)
Í
NDICE:1. INTRODUCCIÓN 2. EPIDEMIOLOGÍA 3. FACTORES DE RIESGO 4. HISTORIA NATURAL 5. DIAGNÓSTICO:
Anamnesis Exploración física Mamografía
Punción aspirada con aguja fina Trucut
Biopsia Otros estudios
Receptores hormonales
Oncogenes y proteínas asociadas Estudio de extensión
6. TIPOS HISTOLÓGICOS:
No invasores: in situ Invasores
Características de algunos de ellos Clasificación
7. ESTADIAJE:
Consideraciones especiales
8. FACTORES PRONÓSTICOS 9. TRATAMIENTO:
Generalidades Cirugía Radioterapia Indicaciones
Dosis y fraccionamiento
Alteraciones del fraccionamiento Toxicidad
Tratamiento sistémico
Tratamiento según la extensión de la enfermedad
10. PREVENCIÓN PRIMARIA 11. PREVENCIÓN SECUNDARIA
Educación
Diagnóstico precoz 12. BIBLIOGRAFÍA
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la mujer en el mundo occidental, con aumento de su incidencia en los últimos años, sobre todo en la población más joven (<40 años). La tasa de mortalidad, sin embargo, ha mejorado sensiblemente gracias a los programas de screening y a los avances terapéuticos. Todo esto ha permitido, además, un incremento en los tratamientos conservadores, con el consecuente aumento de calidad de vida para la paciente. En los últimos años hay que destacar el desarrollo de la técnica de la biopsia del ganglio centinela, que permitirá obviar el vaciamiento axilar en un grupo seleccionado de pacientes. Las técnicas de braquiterapia y el empleo de electrones permiten administrar un boost en determinadas pacientes consiguiendo un mayor control local sin aumentar la toxicidad. La quimioterapia primaria, además de predecir la respuesta del tumor a un determinado esquema terapéutico, permite conservar la mama en pacientes respondedoras. Los nuevos tratamientos hormonales minimizan los efectos secundarios con tasas incluso mayores de respuesta. Se ha demostrado además el papel del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama contralateral en grupos de riesgo. Todo esto hace que el correcto manejo del cáncer de mama se deba realizar dentro de comités oncológicos multidisciplinares.
2. EPIDEMIOLOGÍA
El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en la mujer, especialmente en los países occidentales. El riesgo acumulado a lo largo de la vida de padecer cáncer de mama es de 1 de cada 8 mujeres en el mundo occidental. La incidencia es especialmente elevada en EEUU y Norte de Europa, siendo intermedia en España y baja en el este asiático. Canarias ocupa el 8º-9º puesto en incidencia de cáncer de mama en España, siendo superior en Las Palmas que en Tenerife.
Su incidencia se incrementa rápidamente con la edad desde la época menstrual.Tras la menopausia el riesgo continúa aumentando, aunque con una pendiente mucho menos pronunciada. El grupo de mayor prevalencia está entre los 55-65 años. Sin embargo en los últimos años está aumentando su incidencia en mujeres jóvenes. Así, el 10% de los tumores se diagnostican en mujeres menores de 40 años y el 30% en mujeres menores de 50 años.
Constituye la principal causa de muerte por cáncer en la mujer en España. Aunque la incidencia de cáncer de mama está aumentando en los últimos años, sin embargo la tasa de mortalidad ha permanecido estable. Este hecho se debe fundamentalmente a los programas de screening, al diagnóstico de la enfermedad en fases iniciales y a los avances en el tratamiento sistémico.
3. FACTORES DE RIESGO
S Factores hormonales: el cáncer de mama es un tumor hormonodependiente, por lo que cualquier factor que aumente la exposición a estrógenos, va aumentar el riesgo de padecer cáncer de mama. Entre estos factores encontramos: menarquia precoz,
menopausia tardía, primer embarazo tardío (si es después de los 30 años aumenta el riesgo 2-5 veces con respecto a las que tienen el primer embarazo antes de los 20 años), no lactancia y nuliparidad (1.5 veces). La hormonoterapia sustitutiva parece tener un riesgo asociado de 1.3. No existen estudios definitivos con respecto al papel de los anticonceptivos orales.
S Dietas ricas en grasas y estado socioeconómico alto: el cáncer de mama es típico de sociedades desarrolladas, por lo que se relacionó el consumo de grasa con su incidencia y mortalidad, sin que haya podido ser comprobado. Algunos estudios han mostrado una relación con el consumo de alcohol que conlleva un riesgo de 1.4 veces.
S Enfermedad mamaria previa. No aumentan el riesgo de cáncer las lesiones benignas no proliferativas. Sin embargo, las hiperplasias epiteliales con atipias, se consideran lesiones premalignas, ya que aumentan por cinco el riesgo de padecer un cáncer de mama. Las hiperplasias moderadas-floridas sin atipia aumentan también el riesgo pero sólo 1.5-2. En el caso de una mujer con hiperplasia atípica y antecedentes familiares de cáncer de mama en familiar de primer grado, el riesgo de desarrollar cáncer de mama es del 20% en 10 años (11 veces mayor que en la población normal).
S Factores Ambientales. La exposición a radiaciones de forma accidental o por motivos diagnósticos y/o terapéuticos, así como la exposición a xenoestrógenos (pesticidas organoclorados) y a campos electromagnéticos parecen relacionarse con un aumento en la incidencia del cáncer, aunque no existen datos concluyentes hasta el momento.
S Factores genéticos: Es muy importante el factor genético, como el antecedente familiar de carcinoma de mama, sobre todo en etapas anteriores a la menopausia.
Debemos distinguir, desde el punto de vista genético el cáncer de mama, el hereditario, el familiar y esporádico.
• Hereditario. Se debe sospechar cuando aparecen en la familia varios casos de cáncer de mama, diagnosticados a edades tempranas y/o asociado a otros cánceres, especialmente de ovario. Dos genes, BRCA-1 y BRCA-2, parecen ser responsables de más de la mitad de los cánceres de mama hereditarios y un 5-10% de todos los cánceres de mama. Se heredan de forma autosómica dominante y con penetrancia incompleta. Las mujeres portadoras de una mutación en cualquiera de estos dos genes, con antecedentes de cáncer de
mama, presentan un mayor riesgo de enfermedad contralateral y de presentar otro tumor, fundamentalmente de ovario. El hombre portador de mutación también presenta mayor riesgo de cáncer de mama y de presentar un tumor en otras localizaciones. El BRCA-1 está localizado en el cromosoma 17q21 y parece ser responsable del 45% de casos con cáncer de mama familiar y más del 90%
de los que presentan además cáncer de ovario. El BRCA-2 se localiza en el cromosoma 13q13 y se encuentra mutado en el 35% de casos con cáncer de mama familiar, además de en otras localizaciones como ovario, próstata y páncreas. También se asocian con un riesgo mayor de cáncer de mama contralateral (5%). Existen varios síndromes familiares asociados a cáncer de mama:
< Síndrome de Li-Fraumeni: es un raro desorden genético asociado al cáncer de mama precoz (antes de los 30 años), sarcomas de partes blandas y otros tumores. Es producido por una mutación en el p53.
< Síndrome de Muir Torres: síndrome que engloba tumores cutáneos, digestivos, genitourinarios y cáncer de mama. Los genes relacionados son el MLH1 y el MSH2.
• Familiar. En la mayoría de los casos con historia familiar de cáncer de mama no existen mutaciones o se producen en genes de más baja penetrancia, como el gen de la ataxia telangiectasia. Si la paciente tiene un familiar de primero o segundo grado con cáncer de mama el riesgo de desarrollarlo aumenta de 1.5-3 veces, aunque no se haya asociado a ninguna mutación conocida. Si la madre y una hermana padecen cáncer de mama el riesgo aumenta unas 13 veces.
• Esporádico. El cáncer de mama esporádico aparece cuando se producen alteraciones específicas, que llevan a aberraciones en la expresión de determinados genes. Conocemos la existencia de genes supresores, que si se alteran pueden favorecer una neoplasia y oncogenes o genes facilitadores, que si se activan pueden provocar el mismo efecto. En lo que respecta a la biología molecular del cáncer de mama, debemos destacar los siguientes aspectos:
< Genes supresores: La alteración en la expresión de p53 se ha descrito en numerosas neoplasias, entre ellas mama, pulmón, colon y
vejiga. Se encuentra mutado en el 50% de los cánceres de mama, e influye negativamente en el pronóstico de pacientes sin afectación ganglionar. El gen del retinoblastoma 1 (Rb1) se encuentra en el 30%
de los cánceres de mama, así como en el carcinoma de células pequeñas y sarcomas.
< Factores de crecimiento y vías de transducción de señales: El gen c-erbB2 /HER-2/neu es un gen cuya expresión está elevada en el 30% de los tumores de mama. En general esta sobreexpresión se asocia a un mayor tamaño tumoral, a menor intervalo libre de enfermedad y a menor supervivencia.
< EGF-R: Su expresión está aumentada en el 35% de los cánceres de mama. Junto con el anterior, induce un fenotipo maligno y por consiguiente mal pronóstico.
< Otros factores de crecimiento: EGF, EGF-1, IGF-1 y MAP kinasa.
Por otro lado, el cáncer de mama en varones es unas 100 veces menos frecuente que en las mujeres. La edad promedio de aparición es de 54 años, lo que facilita el diagnóstico diferencial con la ginecomastia, que suele aparecer en la adolescencia y no es un factor de riesgo establecido para el cáncer de mama masculino. El síndrome de Klinefelter es un factor de riesgo en el varón. El tipo más frecuente es el infiltrante, y el tratamiento sigue por lo general las mismas guías de actuación que en el cáncer de mama femenino en lo que respecta a las indicaciones de quimioterapia, radioterapia y hormonoterapia adyuvantes. Debido al pequeño tamaño de la mama en el varón la cirugía suele consistir en una mastectomía radical modificada. El pronóstico suele ser peor que en las mujeres pero esto es debido a que se suele presentar en un estadio más avanzado (tanto local como sistémico), y no a una diferencia real cuando se comparan estadios por estadios.
4 HISTORIA NATURAL
La variante más habitual del cáncer de mama es la que se inicia en las células epiteliales de los conductos galactóforos. Cuando el cáncer progresa rompe la membrana basal, invadiendo ductus y lóbulos adyacentes y la grasa mamaria, llegando a los linfáticos intramamarios e invadiendo la pared de los vasos. Puede extenderse infiltrando y ulcerando piel y pezón, afectando los linfáticos subdérmicos, produciendo la llamada piel de naranja. En profundidad puede afectar la fascia del pectoral y la pared torácica. La tasa de crecimiento del tumor es constante desde el inicio, y se estima una media de 5 años
hasta que se hace el tumor palpable.
La localización más frecuente es en el cuadrante supero-externo (48%), seguido de retroareolar (17%), supero-interno (15%) e inferiores (17%). Su incidencia es algo superior en la mama izquierda que en la derecha. Un 3% presentan afectación multicéntrica o masiva de la mama.
La vía linfática es una de las rutas de diseminación habitual en el cáncer de mama, siendo más frecuente en los tumores de mayor tamaño. En tumores menores de 0.5 cm la incidencia es del 20%
mientras que es del 70% en tumores mayores de 5 cm. Los ganglios más frecuentemente afectados son los axilares homolaterales, especialmente en tumores localizados en cuadrantes externos. La afectación de los ganglios de la cadena mamaria interna aparece sobretodo en tumores de localización central o en cuadrantes internos y más frecuentemente si están afectados los ganglios axilares. Las metástasis supraclaviculares se encuentran tras la afectación de ganglios axilares altos o de la mamaria interna.
La invasión vascular y la diseminación hematógena es relevante aún en tumores de tamaño pequeño, pudiendo afectar cualquier órgano. El desarrollo de metástasis en el 20-30% de pacientes con cáncer de mama y ganglios negativos resalta la importancia de esta vía de diseminación. Las localizaciones más habituales son pulmón, huesos, hígado y cerebro.
En los últimos años se ha prestado una especial atención, al estudio de las metástasis en la médula ósea de mujeres con cáncer de mama en estadio inicial. El descubrimiento de éstas, sobre todo en forma de micrometástasis detectadas por técnicas de inmunohistoquímica o biología molecular, se correlaciona con el estadio tumoral. Sorprendentemente hasta en un 40-50% % de las pacientes con tumores inicialmente operables se pueden detectar estas micrometástasis, incluso en los casos con ganglios axilares negativos. Aunque hoy en día no se conoce con exactitud su auténtico valor predictivo y no se recomienda su investigación sistemática de cara a tomar decisiones sobre el tratamiento adyuvante, algunos estudios recientes parecen demostrar un peor pronóstico en estos casos, por lo que se investiga este hallazgo como un posible factor de riesgo con implicaciones terapéuticas. Se investiga tambien la detección de células o ADN tumoral en sangre periférica.
Toda esta información no hace más que reafirmar el concepto del cáncer de mama como
"enfermedad sistémica" desde el inicio, y la importancia del tratamiento sistémico en el control de la enfermedad.
5. DIAGNÓSTICO 5.1 Anamnesis
En el 75% de los casos la primera manifestación clínica es la presencia de una masa indolora. Otros síntomas pueden ser alteraciones en el complejo areola-pezón (eccema, secreción -galactorrea- o retracción). En etapas más avanzadas puede aparecer en la mama retracción, ulceración y edema cutáneo o "piel de naranja". Es importante preguntar por todos los factores de riesgo comentados, incluyendo los antecedentes de cáncer de mama en la familia.
5.2 Exploración física
Debe ser bilateral. Siguiendo la metodología clásica, realizaremos:
1. Inspección:
Se realiza con la paciente de pie y los brazos sueltos. A continuación con los brazos en cruz y hacia arriba, observando en las dos posiciones el volumen de las mamas, asimetrías, anomalías del pezón y de la areola.
S Palpación:
Con la paciente acostada nos colocamos por el lado de la mama que vamos a explorar y se procede a la exploración por cuadrantes. Es importante palpar la mama contra la parrilla costal, procurando que quede poco tejido entre la parrilla costal y nuestros dedos.
S Definición de nódulos:
En el caso de palpar un nódulo debemos valorar su tamaño, su consistencia y su adherencia o no a piel y/o planos profundos. Son signos sospechosos de malignidad: un nódulo duro, fijo y de contorno irregular, la retracción de la piel o del pezón y la secreción sanguinolenta unilateral.
S Palpación de ganglios:
La paciente apoya su mano sobre el hombro del explorador para palpar los ganglios de ese lado. Es importante ver si son fijos y si existe una afectación axilar amplia, ya que eso nos limitaría las posibilidades de realizar un tratamiento quirúrgico local. Hay que explorar también la fosa supraclavicular.
5.3 Mamografía:
Es el siguiente paso a realizar en una paciente con sospecha de carcinoma de mama.
La sensibilidad es alrededor del 90% y la especificidad del 94%. Entre 40-50% de los cánceres son diagnosticados por mamografía antes de ser palpables. Consideramos signos mamográficos sugestivos de malignidad:
S Presencia de un nódulo denso con márgenes espiculados.
Puede asociarse a edema de piel.
S Microcalcificaciones agrupadas anárquicamente en número superior a 5, de 100 a 300 micras.
Las microcalcificaciones son el signo sospechoso de malignidad que aparece más precozmente en la mamografía.
S Pérdida de la arquitectura y desestructuración del tejido mamario.
Se debe descartar afectación multifocal o multicéntrica o bilateralidad del cáncer.
5.4 Punción aspiración con aguja fina:
Ante toda sospecha de patología mamaria, se debe practicar una PAAF para estudio citológico del material obtenido. Es una prueba económica, rápida, con pocas complicaciones y de gran valor diagnóstico en manos expertas. Tiene una sensibilidad del 91% y una especificidad del 96%. En lesiones no palpables se puede realizar la PAAF estereotáxica o guiada por ecografía. Se deberá hacer PAAF también de los ganglios palpables.
Ante una lesión sospechosa clínicamente, mamográficamente y citológicamente se hace una biopsia intraoperatoria en tiempo real y si resulta un carcinoma infiltrante se sigue interviniendo. Ante una de las pruebas anteriores positiva y otra negativa, realizaremos un trucut o una biopsia diferida.
5.5 El trucut o BAG:
Es una punción-aspiración con aguja gruesa que permite la obtención de un cilindro de material. De obtener un resultado positivo, es concluyente para el diagnóstico. Nos permite además el estudio de receptores hormonales y de distintas proteínas.
5.6 Biopsia:
Debe realizarse a toda mujer con sospecha de cáncer de mama en la que las pruebas previas no hayan conseguido el diagnóstico. Se puede realizar de manera ambulatoria o intraoperatoria.
La incisión debe realizarse siguiendo las líneas de fuerza de la mama. Se realizará biopsia de la piel en los casos en que exista duda de su afectación o de infiltración de los linfáticos dérmicos por sus implicaciones pronósticas y terapeúticas.
5.7 Otros estudios:
S La ecografía:
complementa los hallazgos obtenidos por la mamografía. La sensibilidad es del 73% y la especificidad del 95%. Sus principales desventajas es que no detecta las microcalcificaciones y con gran dificultad las lesiones menores de 1 cm. Se
debe sospechar malignidad ante toda imagen ecográfica hipoecoica, con pérdida del eco posterior y vascularización intralesional.
S RMN:
algunos autores la comparan en sensibilidad y especificidad a la mamografía.
El papel actual es la evaluación de masas palpables o diagnosticadas por mamografía-ecografía, descartar la presencia de otros nódulos y la afectación de la pared torácica, búsqueda de tumor primario en pacientes con adenopatías axilares y resto de exploraciones negativas, y la evaluación de masas después de cirugía y/o radioterapia.
S Técnica del ganglio centinela:
el ganglio centinela es el primer ganglio al que drena el tumor primario dentro de la cadena linfática regional. La progresión tumoral en el cáncer de mama ocurre ordenadamente, por lo que si el ganglio centinela es negativo, el resto de ganglios de la cadena linfática del tumor deberían permanecer intactos. Esta técnica nos permitiría evitar el vaciamiento axilar en aquellas pacientes con biopsia del ganglio centinela negativa. Se realiza mediante la inyección de un colorante o un radioisótopo en la mama (retroareolar, intratumoral, peritumoral), por lo que el drenaje de éstos a la axila u otra cadena ganglionar consigue identificar el ganglio centinela entre el 92-98% de los casos. Precisa antes de su utilización en la práctica clínica habitual, de un periodo de validación de todos los integrantes en la realización de la técnica.
5.8 Estudio de receptores hormonales
Se debe realizar siempre la medición de receptores de estrógeno y progesterona, debido a su importancia pronóstica y a sus implicaciones terapeúticas. Se puede hacer en el material del BAG, de la biopsia o de la tumorectomía.
5.9 Determinación de oncogenes y proteínas asociadas
Se realizarán técnicas de inmunohistoquímica para obtención de factores pronósticos:
p53, ki67, HER2/neu, entre otras. Actualmente sólo el HER2/neu es útil como marcador pronóstico y con implicaciones terapéuticas al existir un fármaco específico para los casos con sobreexpresión del gen conocido como “Trastuzumab” (Herceptin?). Se puede hacer en el material del BAG, de la biopsia o de la tumorectomía.
5.10 Estudio de extensión:
S Hemograma y bioquímica:
importante para valorar la función hepática y el metabolismo óseo. Parámetro de especial interés resulta la fosfatasa alcalina ya que nos permite valorar la afectación hepática y ósea
S Radiografía de tórax: para descartar metástasis pulmonares
S Ecografía abdomen: para descartar metástasis hepáticas
S Gammagrafía ósea:
sólo el 5% de pacientes en estadios I-II asintomáticas presentan metástasis óseas en la gammagrafía ósea, frente un 20-25% de los estadios III
S Marcadores:
CEA y el Ca 15.3.son de de poca utilidad en el diagnóstico, y no se recomienda su uso rutinario
6. TIPOS HISTOLÓGICOS
La OMS clasifica el cáncer de mama según su lugar de origen (ductales o lobulillares) o su carácter (in situ o invasivo) y por su patrón estructural.
6.1 No invasores: in situ
1. Tipo:
intraductal, lobulillar. Subtipos: cribiforme, sólido, papilar, micropapilar, comedocarcinoma.
2. Grado histológico:
según el grado de atipia nuclear como leve, moderado y alto grado, y según la presencia o no de necrosis.
6.2 Invasores:
S Carcinoma ductal infiltrante (70-80% de los casos)
S Carcinoma ductal infiltrante con componente intraductal extenso (CIE) S Carcinoma lobulillar infiltrante
S Carcinoma mucinoso S Carcinoma medular S Carcinoma papilar S Carcinoma tubular
S Carcinoma adenoide quístico S Carcinoma secretor (juvenil) S Carcinoma apocrino
S Carcinoma cribiforme
S Carcinoma metaplásico (escamoso, fusocelular, cartilaginoso, óseo).
S Enfermedad de Pager del pezón (con/sin carcinoma infiltrante) S Carcinoma inflamatorio
S Otros (linfomas, sarcomas...)
6.3 Características de algunos de ellos:
S Carcinoma lobulillar:
Sólo se diagnostica como tal la variante clásica. El resto se clasificarán como carcinoma infiltrante con características lobulillares o variante lobulillar.
S Carcinoma mucoso:
Presencia de grado nuclear bajo y moco extracelular al menos en el 90% del tumor.
S Carcinoma medular:
Son tumores de bordes muy bien circunscritos, alto grado nuclear, crecimiento sincitial de células grandes indiferenciadas, infiltrado linfocitario difuso y sustancial entre los nidos tumorales y escaso estroma fibroso. Si no se cumplen todos estos criterios de forma estricta se clasificarán según el grado histológico.
S Carcinoma papilar:
Siempre hay que hacer referencia si es o no infiltrante.
S Carcinoma tubular:
Deben cumplirse en más del 90% de la masa tumoral para que sea puro.
S Enfermedad de Paget:
Es poco frecuente (1-3% de todos los cánceres de mama) pero maligno. Se manifiesta como una lesión del pezón y de la areola, pruriginosa, con erosiones eccematosas
S Carcinoma inflamatorio:
Se caracteriza por una invasión rápida de los vasos linfáticos dérmicos, que provoca una induración difusa e intenso enrojecimiento de la mama, sin masa palpable generalmente, que simula un proceso inflamatorio. El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Es un tumor muy agresivo con un pronóstico altamente desfavorable
S Tumor filoides:
Generalmente benigno pero puede ser también maligno según la clasificación patológica.. Son tumores de tamaño generalmente mayor que los carcinomas, de crecimiento local y unifocales, por lo que su resección con márgenes es un tratamiento suficiente. Sólo se realizará mastectomía en caso de tumores grandes en los que los resultados estéticos sean inaceptables. En caso de tumores malignos se seguirá la conducta de los sarcomas. Tienen tendencia a la recaída local y en ocasiones presentan diseminación fundamentalmente hematógena (metástasis pulmonares) siendo menos frecuente la afectación ganglionar linfática
6.4 Clasificación según el grado histológico
El grado histológico de cada tumor es un factor importante para determinar el pronóstico. Se valora la apariencia general del tumor (formación tubular), las áreas de mayor atipia (pleomorfismo nuclear) y las áreas con mayor actividad mitótica (índice mitótico), según la modificación de Elston y Ellis al método clásico de Scarff-Bloom-Richardson.
S Grado I. Bien diferenciado (3-5 puntos)
S Grado II. Moderadamente diferenciado (6-7 puntos) S Grado III. Mal diferenciado (8-9 puntos)
7. ESTADIAJE
Se sigue la clasificación TNM, con las modificaciones de la última revisión (2002). Estos cambios están en relación fundamentalmente con el estatus ganglionar.
Con evidencia de metástasis M1
Sin evidencia de metástasis M0
No se han practicado los estudios para determinar metástasis Mx.
Metástasis M.
Metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales o infraclaviculares ipsilaterales con ganglios axilares clínicamente evidentes, o adenopatías supraclaviculares homolaterales con/sin afectación axilar o mamaria interna . N3a: Metástasis en ganglios infraclaviculares ipsilaterales y ganglios axilares . N3b: Metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales y ganglios axilares . N3c: adenopatías supraclaviculares homolaterales
N3.
Adenopatías axilares homolaterales, fijas entre ellas o a la axila, o en ganglios mamarios internos ipsilaterales sin ganglios axilares clínicamente evidentes . N2a: adenopatías axilares homolaterales, fijas entre ellas o a la axila
. N2b: metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales sin ganglios axilares clínicamente evidentes
N2.
Adenopatías axilares homolaterales móviles N1.
Ausencia de adenopatías N0.
No pueden ser identificados.
Nx.
Afectación de ganglios linfáticos regionales.
N.
Tumor de cualquier tamaño con fijación a la pared torácica o a la piel (la pared incluye la costilla, músculo intercostal, músculo serrato anterior, pero no músculo pectoral)
·T4a: extensión a la pared costal
·T4b: edema o ulceración de la mama o presencia de nódulos satélites dentro de la mama (piel y/o nódulos dérmicos).
·T4c: T4a + T4b
·T4d: Carcinoma inflamatorio T4.
Tumor > 5 cm T3.
Tumor > 2 y = 5 cm T2.
Tumor = 2cm
·T1a: =0.5 cm
·T1b: >0.5 hasta 1 cm
·T1c: >1 pero no superior a 2 cm T1.
Carcinoma in situ. Enfermedad de Paget sin tumor palpable.
T1s
No hay evidencia de tumor primario T0
El tumor primario no puede ser determinado Tx
Tamaño del Tumor Primario T.
Con evidencia de metástasis M1
Sin evidencia de metástasis M0
No se han practicado los estudios para determinar metástasis Mx.
Metástasis M.
Metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales o infraclaviculares ipsilaterales con ganglios axilares clínicamente evidentes, o adenopatías supraclaviculares homolaterales con/sin afectación axilar o mamaria interna . N3a: Metástasis en ganglios infraclaviculares ipsilaterales y ganglios axilares . N3b: Metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales y ganglios axilares . N3c: adenopatías supraclaviculares homolaterales
N3.
Adenopatías axilares homolaterales, fijas entre ellas o a la axila, o en ganglios mamarios internos ipsilaterales sin ganglios axilares clínicamente evidentes . N2a: adenopatías axilares homolaterales, fijas entre ellas o a la axila
. N2b: metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales sin ganglios axilares clínicamente evidentes
N2.
Adenopatías axilares homolaterales móviles N1.
Ausencia de adenopatías N0.
No pueden ser identificados.
Nx.
Afectación de ganglios linfáticos regionales.
N.
Tumor de cualquier tamaño con fijación a la pared torácica o a la piel (la pared incluye la costilla, músculo intercostal, músculo serrato anterior, pero no músculo pectoral)
·T4a: extensión a la pared costal
·T4b: edema o ulceración de la mama o presencia de nódulos satélites dentro de la mama (piel y/o nódulos dérmicos).
·T4c: T4a + T4b
·T4d: Carcinoma inflamatorio T4.
Tumor > 5 cm T3.
Tumor > 2 y = 5 cm T2.
Tumor = 2cm
·T1a: =0.5 cm
·T1b: >0.5 hasta 1 cm
·T1c: >1 pero no superior a 2 cm T1.
Carcinoma in situ. Enfermedad de Paget sin tumor palpable.
T1s
No hay evidencia de tumor primario T0
El tumor primario no puede ser determinado Tx
Tamaño del Tumor Primario T.
Metástasis en ganglios axilares, infraclaviculares, en mamaria interna o supraclaviculares . pN3a:metástasis en >10 ganglios axilares o metástasis infraclaviculares
. pN3b:metástasis en mamaria interna clínicamente aparente y en axila; o en más de 3 ganglios axilares y en mamaria interna por BGC
. pN3c:metástasis supraclaviculares N3.
Metástasis axilares o mamaria interna . pN2a: metástasis en 4-9 ganglios axilares
. pN2b: metástasis en mamaria interna clínicamente aparente sin ganglios axilares pN2
Metástasis en los ganglios axilares y/o mamaria interna pN1 mi: micrometástasis >0.02cm y no mayor de 0. 2cm pN1a: 1-3 metástasis axilares, >0.2cm
pN1b: metástasis en cadena mamaria interna detectada en BGC, no evidente clínicamente
pN1c: pN1a + pN1b pN1
Ausencia de adenopatías por HE
. pN0 (i-): ausencia de adenopatías, IHQ negativa
. pN0 (i+): ausencia de adenopatías, IHQ positiva, no mayor de 0.2cm . pN0 (mol-): ausencia de adenopatías, RT-PCR negativa
. pN0 (mol+): ausencia de adenopatías, RT-PCR positiva pN0
No pueden ser identificados.
pNx pN.
Metástasis en ganglios axilares, infraclaviculares, en mamaria interna o supraclaviculares . pN3a:metástasis en >10 ganglios axilares o metástasis infraclaviculares
. pN3b:metástasis en mamaria interna clínicamente aparente y en axila; o en más de 3 ganglios axilares y en mamaria interna por BGC
. pN3c:metástasis supraclaviculares N3.
Metástasis axilares o mamaria interna . pN2a: metástasis en 4-9 ganglios axilares
. pN2b: metástasis en mamaria interna clínicamente aparente sin ganglios axilares pN2
Metástasis en los ganglios axilares y/o mamaria interna pN1 mi: micrometástasis >0.02cm y no mayor de 0. 2cm pN1a: 1-3 metástasis axilares, >0.2cm
pN1b: metástasis en cadena mamaria interna detectada en BGC, no evidente clínicamente
pN1c: pN1a + pN1b pN1
Ausencia de adenopatías por HE
. pN0 (i-): ausencia de adenopatías, IHQ negativa
. pN0 (i+): ausencia de adenopatías, IHQ positiva, no mayor de 0.2cm . pN0 (mol-): ausencia de adenopatías, RT-PCR negativa
. pN0 (mol+): ausencia de adenopatías, RT-PCR positiva pN0
No pueden ser identificados.
pNx pN.
7.1 Consideraciones especiales
S Cuando el tumor es múltiple se adopta la categoría T más elevada.
S Si hay tumor bilateral, se clasifican los dos tumores separadamente.
S Es sabido por otra parte, que la apreciación clínica no puede ser siempre exacta y el tamaño del tumor suele ser menor cuando se mide en el estudio histológico (biopsia diferida). También es difícil la exploración correcta de los ganglios axilares mediante exploración clínica. Por ello se procede después del estudio de la pieza operatoria a una reclasificación conocida con el nombre de pTNM (TNM patológico). Hay que tener en cuenta además que en el protocolo de biopsia del ganglio centinela (BGC) se hace no sólo la tinción de hematoxilina-eosina (HE) sino también técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) que nos modificarán el estadiaje. También se han incorporado técnicas de RT-PCR que modifican esta clasificación. De esta manera, se definen células tumorales aisladas al grupo de células tumorales menor de 0.02 cm, usualmente detectadas por IHQ y/o RT-PCR, no detectadas por H-E, que no muestran generalmente características de enfermedad metastásica (proliferación o reacción estromal). La importancia pronóstica de todos estos datos no se ha confirmado todavía.
Clasificación por estadíos clínicos
M1 N0-3
Estadío IV. T0-4
M0 M0 N0-3
N3 T4
Estadío IIIB. T0-4
M0 M0 N2
N1-2 T0-2
Estadío IIIA T3
M0 M0 N1
N0 T2
Estadío IIB. T3
M0 M0 N1
N0 T0-1
Estadío IIA. T2
M0 N0
T1 Estadío I.
M0 N0
Tis Estadío 0.
Clasificación por estadíos clínicos
M1 N0-3
Estadío IV. T0-4
M0 M0 N0-3
N3 T4
Estadío IIIB. T0-4
M0 M0 N2
N1-2 T0-2
Estadío IIIA T3
M0 M0 N1
N0 T2
Estadío IIB. T3
M0 M0 N1
N0 T0-1
Estadío IIA. T2
M0 N0
T1 Estadío I.
M0 N0
Tis Estadío 0.
8. FACTORES PRONÓSTICOS
S Afectación ganglionar. Continúa siendo el factor pronóstico más importante en la actualidad. El número de ganglios afectos también influye, de manera que una mayor afectación implica un peor pronóstico. Todavía no se ha podido determinar el valor pronóstico de las metástasis ganglionares objetivadas por técnicas de IHQ o por RT-PCR. En la tabla 2 se puede observar como varía el pronóstico a los 5 años de acuerdo con el número de ganglios afectos:
S Tamaño tumoral: Cuanto mayor sea el tamaño del tumor, mayor será el riesgo de afectación ganglionar y peor será el pronóstico. El tamaño tumoral también tiene valor pronóstico por sí mismo en relación con el desarrollo final de metástasis, siendo más corto el tiempo de aparición de las mismas cuanto mayor sea el tumor. Esto es especialmente importante en pacientes con ganglios negativos. En la tabla 3 se puede apreciar la relación del tamaño tumoral con el número de ganglios afectos:
S Grado tumoral y hallazgos histológicos: los tumores indiferenciados, con necrosis, invasión vascular y/o linfática, alto grado nuclear o inflamatorios tienen una tasa mayor de recidiva y peor pronóstico. Hay que destacar tipos histológicos asociados a muy buen pronóstico como el mucinoso, papilar, tubular, medular verdadero y el adenoquístico.
72-82 29-22
>11
44-63 52-41
4-10
33-43 63-59
1-3
19 72
0
Tasa recidivas (%) Tasa recidivas (%) Tasa supervivencia (%)
Tasa supervivencia (%) Ganglios
Ganglios axilaresaxilares positivos positivos
72-82 29-22
>11
44-63 52-41
4-10
33-43 63-59
1-3
19 72
0
Tasa recidivas (%) Tasa recidivas (%) Tasa supervivencia (%)
Tasa supervivencia (%) Ganglios
Ganglios axilaresaxilares positivos positivos Tabla 2
45.5 73
82.2
>5
63.4-52.6 83.4-69.8
92.3-84.6 2-2.9
67.2 86.6
95.8 1-1.9
54.2 94
98.3 0.5-0.9
59 95.3
99.2
<0.5
4 o m
4 o máás ganglios + (%)s ganglios + (%) 1
1--3 ganglios + (%)3 ganglios + (%) Ganglios
Ganglios --(%)(%) Tama
Tamañño tumor (o tumor (cmcm))
45.5 73
82.2
>5
63.4-52.6 83.4-69.8
92.3-84.6 2-2.9
67.2 86.6
95.8 1-1.9
54.2 94
98.3 0.5-0.9
59 95.3
99.2
<0.5
4 o m
4 o máás ganglios + (%)s ganglios + (%) 1
1--3 ganglios + (%)3 ganglios + (%) Ganglios
Ganglios --(%)(%) Tama
Tamañño tumor (o tumor (cmcm)) Tabla 3
S Receptores de estrógeno y de progesterona: la ausencia de receptores hormonales implica un peor pronóstico en cuanto supervivencia. Pero el estado de los receptores es fundamentalmente un factor predictivo de respuesta al tratamiento hormonal.
S Carcinoma Intraductal Extenso (CIE). Se define como la presencia de carcinoma intraductal en más del 25% del tumor primario, sobrepasando el borde del infiltrante.
Se asocia a una mayor tasa de recidiva local, debido probablemente a la presencia de carcinoma intraductal residual en la mama.
S Multicentricidad: el porcentaje de recidivas tras tratamiento conservador es más elevado, por lo que este tratamiento debe ser considerado con cautela.
S Aneuploidía: se asocia a tumores pobremente diferenciados, con receptores negativos y mayor afectación ganglionar, por tanto a un peor pronóstico. No es concluyente.
S Fracción de proliferación alta: medida por citometría de flujo (proporción de células
en fase S) o mediante inmunohistoquímica (ki67). Se asocia a diferenciación escasa, mayor tamaño del tumor y por tanto peor pronóstico. No es concluyente.
S Oncogenes: la sobreexpresión de c-erb B2 o HER2/neu se asocia a mal pronóstico y una peor respuesta a las terapias convencionales. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se asocia de forma inversa al porcentaje de receptor estrogénico, y es un indicador de mal pronóstico.
S Edad menor de 35 años se asocia a un peor pronóstico. Se ha descrito también un mayor porcentaje de recidivas en mujeres jóvenes tras tratamiento conservador.
S Gestación: el embarazo después del diagnóstico se asociaba con peor pronóstico, pero actualmente existen estudios que sugieren lo contrario. En general se recomienda evitar el embarazo los tres primeros años, por ser el periodo de mayor probabilidad de recidiva.
9. TRATAMIENTO
9.1 Generalidades
El tratamiento del cáncer de mama es un tema complejo y en continua revisión. Se ha experimentado un cambio en el tratamiento desde el empleo de cirugías agresivas mutilantes (Halsted) hasta el concepto del cáncer de mama como enfermedad sistémica (Fisher) en el que predominan tratamientos locales más conservadores con amplia utilización de tratamientos sistémicos. En la actualidad disponemos de distintas armas terapeúticas: cirugía, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia.
9.2 Cirugía:
Exponemos las distintas técnicas quirúrgicas que pueden ser utilizadas:
S Mastectomía radical convencional: resección de la mama y los músculos pectorales.
S Mastectomía radical modificada tipo Madden (MRM) es similar a la mastectomía radical pero preserva el pectoral mayor, por lo que tiene mejor resultado estético y actualmente es la de elección.
S Cirugía conservadora (tilectomía, tumorectomía, cuadrantectomía): se extirpa
el tumor con márgenes libres de tejido mamario adyacente confirmados tras el estudio patológico.
S La definición de bordes libres es un tema en controversia. Estudios retrospectivos muestran que es más probable encontrar tumor en una segunda excisión en los tumores grandes, con ganglios positivos, con CIE y con histología lobular, por lo que en tumores con estas características los márgenes deberían ser más amplios. Para muchos autores se consideran márgenes libres aquellos mayores de 1cm, siendo bordes próximos los que presentan células tumorales entre 9-1mm de la superficie marcada con tinta china, y bordes afectos cuando las células tumorales ocupan el borde marcado.
S Ni la edad de la paciente, ni los antecedentes familiares de cáncer de mama deben influir en la selección entre tratamiento conservador o mastectomía, ya que se han objetivado similares resultados con ambos tratamientos.
S Linfadenectomía axilar: se debe realizar siempre para fines de clasificación, considerándose fundamentalmente un procedimiento pronóstico. Una disección nivel I-II es eficaz para el control local, presentando tasas de recurrencia menores del 3%. Es necesario extirpar al menos -10 ganglios. Con la biopsia del ganglio centinela obtenemos información sobre el estatus ganglionar, con una tasa de falsos negativos entre 0-10%. Se beneficiarán de esta técnica, con la consiguiente disminución de morbilidad, las pacientes con tumores <3cm que no presenten enfermedad multifocal ni ganglios clínicamente positivos ni hayan recibido tratamiento neoadyuvante previo a la cirugía.
S En los últimos años se están incorporando técnicas de reconstrucción inmediata o diferida tras la MRM y técnicas de oncoplastia tras cirugía conservadora, que permitan una mayor calidad de vida a la paciente. En caso de reconstrucción habrá que valorar la necesidad de RT adyuvante, ya que en los casos en que sea necesaria prótesis la fibrosis puede ser un problema.
9.3 Radioterapia
El empleo de radioterapia es muy eficaz en el control de la enfermedad subclínica y especialmente útil en tumores avanzados. La radioterapia no sólo reduce la tasa de recidiva local sino que incrementa el tiempo libre de recidiva así como la supervivencia. Se ha comprobado en estudios
Figura 1. Campos de radioterapia. 50 GY en enfermedad subclínica y 70 GY en enfermedad clínica
randomizados que las pacientes que reciben QT (CMF) + RT o HT + RT tienen menores tasas de recidiva locorregional y mayor supervivencia global que las pacientes que solo reciben QT o HT, siendo estas diferencias estadísticamente significativas. Un metaanálisis de 18 ensayos randomizados muestran el beneficio de la RT en cuanto supervivencia en las mujeres con ganglios positivos que realizan cirugía y tratamiento sistémico (2). Esto probablemente sea porque si el tumor primario no ha dado metástasis, puede ser que los focos de recidiva local produzcan una "resiembra" de las mismas, de forma que si hacemos un mejor tratamiento local evitando las recidivas, conseguiremos que no haya metástasis que es en último término lo que condiciona el pronóstico de la paciente.
9.4 Indicaciones:
S Sobre el lecho mamario:
Es necesario siempre tras cirugía conservadora. Se utilizarán dos campos tangenciales, incluyendo un margen de pulmón de 1 cm. Se utilizan generalmente fotones (6 MV).
Figura 2.
Dosimetría
S Sobre la pared torácica:
Se realizará tras la mastectomía en caso de tumores mayores de 5 cm y/o con ganglios positivos y/o con bordes próximos. En el grupo de tumores <5cm con 1-3 ganglios positivos, es donde la RT ha mostrado mayor beneficio en cuanto supervivencia. Se utilizarán dos campos tangenciales con fotones (6MV) o un campo directo de electrones (6-9 MeV).
S Sobre regiones ganglionares:
Se realiza cuando los ganglios son positivos o cuando el tumor primario es mayor de 5 cm, independientemente que se haya realizado tratamiento conservador o mastectomía.
• Supraclavicular e infraclavicular: se utiliza un campo anterior conformado para evitar la irradiación de la cabeza humeral. Se utilizarán fotones de 6 MV.
• Axilar: se utilizan dos campos AP-PA conformados, irradiando los tres niveles axilares. Se utilizan fotones de 6 y 18 MV.
• Cadena mamaria interna: es una zona de drenaje de tumores de regiones centrales o cuadrantes internos, y que no se opera porque conlleva una morbilidad muy grande. Se irradia mediante un campo
Figura 3.Tratamiento
anterior, utilizando fotones (6MV) y electrones (9-12 MeV), para evitar toxicidad cardiaca.
9.5 Dosis y Fraccionamiento:
Las dosis que se deben administrar son 50-50.4 Gy para la enfermedad subclínica, con un fraccionamiento de 1.8-2 Gy, 5 fracciones/semana. En caso de bordes próximos o afectos se realizará una sobreimpresión o boost en la zona, que se podrá realizar utilizando fotones (campos tangenciales reducidos), electrones (campo directo) o un implante de braquiterapia. La dosis que se administrará en estos casos es la equivalente a 16-20 Gy. La realización del boost se hará en primer lugar en función de la disponibilidad técnica y de la experiencia del equipo médico. Si existe disponibilidad para cualquiera de ellas, se elegirá en función del tamaño de la mama y de la localización, prefiriendo los electrones en caso de mamas pequeñas, o de localización del lecho tumoral en cuadrantes inferiores o internos, o de borde próximo-afecto superficial. La braquiterapia (Video 1, Video 2 y Video 3) obtiene excelentes resultados estéticos en casos de mamas medianas-grandes, con lecho tumoral localizado en cuadrantes superiores y/o externos y con borde próximo-afecto profundo. Dos estudios aleatorios europeos muestran que la realización de un boost a todas las pacientes consigue una disminución del riesgo de recidiva local a 5 años significativo (p<0.0001), pero hay que considerar que en estos estudios los márgenes quirúrgicos eran muy escasos (>2mm), por lo que el riesgo de recidiva sin boost era considerable.
9.6 Alteraciones del fraccionamiento:
S Hiperfraccionamiento:
se utilizan dos fracciones diarias, separadas al menos 6 horas, de 1.2 Gy/fracción, administrando a la mama 81.6 Gy. De esta manera se consigue
aumentar la dosis total, con menor toxicidad. Se utiliza en caso de tumores localmente avanzados, con escasa respuesta a tratamiento sistémico.
S Fraccionamiento acelerado:
se utilizan dos fracciones diarias, separadas al menos 6 horas, de 1.6 Gy/fracción, administrando a la mama 60 Gy. Se utiliza en caso de tumores localmente avanzados altamente proliferativos, con escasa respuesta a tratamientos sistémicos.
9.7 Toxicidad:
Entre los efectos tóxicos agudos de la radiación encontramos:
S Radiodermitis:
Puede ser grado I o seca (la piel se pone roja) ó grado II o húmeda (pérdida de la solución de continuidad de la piel).
S Esofagitis:
Molestias a la deglución cuando se trata la cadena mamaria interna
S Neumonitis:
Se presenta como un cuadro catarral. El 100% de las pacientes en las que hacemos una irradiación supraclavicular van a tener una neumonitis radiológica, mientras que sólo el 4% tendrá una neumonitis clínica.
Los efectos tóxicos tardíos muestran una gran variabilidad individual(Diapositiva 4). Entre los mas frecuentes encontramos :
S Telangiectasias
S Fibrosis subcutáneas
S Neumonitis:
sobre el 1% de los casos, aumentando a 3% si se irradia la fosa supraclavicular y a un 8% si se asocia QT.
Figura 4. Varibilidad individual
S Linfedema:
Tras la cirugía se produce una alteración en el drenaje linfático del brazo debido al vaciamiento axilar. El vaciamiento axilar en sí mismo induce una tasa de linfedema entre el 6-8% y la irradiación incrementa esa tasa hasta el 12%.
S Toxicidad cardiaca:
existen varios estudios que muestran un aumento de mortalidad cardiaca en las pacientes a las que se trata un cáncer de mama izquierdo, especialmente sin son mayores de 60 años y se incluye un volúmen amplio de miocardio en los campos de irradiación. Sin embargo, estudios posteriores no han podido observar diferencias significativas en la toxicidad cardiaca al añadir RT, ni por la edad, ni tampoco según la mama tratada. Probablemente los avances técnicos, la definición de volúmenes de irradiación y la utilización de tratamientos mixtos con fotones y electrones asociados a esquemas de fraccionamiento mas adeucados, sean la causa de la disminución de la toxicidad cardiaca.
S Plexopatía braquial:
es rara. Ocurre más frecuentemente cuando se utilizan fracciones grandes (300 cGy).
S 2ª neoplasias:
el riesgo de desarrollar sarcomas es del 0.2% a 10 años. En pacientes
fumadoras puede incrementarse el riesgo de cáncer de pulmón ipsilateral.
9.8 Tratamiento sistémico
Deberán recibir tratamiento adyuvante todas las pacientes con cáncer de mama excepto aquellas mujeres con tumores < 1cm y ganglios axilares negativos debido a su pronóstico excelente (90% están vivas y sin enfermedad a los 20 años). Existe otro grupo en el que el riesgo es incierto:
tumores < 2cm con RE y RP positivos, en los que la supervivencia a 5 años es del 96% sin terapia adyuvante. Sin embargo, no se sabe si se beneficiarían a largo plazo de un tratamiento con tamoxifeno, bien por su efecto adyuvante o preventivo.
S Quimioterapia:
El metaanálisis del EBCTCG muestra el beneficio de usar QT independientemente del estatus ganglionar, de los receptores de estrógeno y del tratamiento con tamoxifeno. Sin embargo, el beneficio era distinto dependiendo de la edad y el estado menopaúsico, de manera que en mujeres menores de 50 años se objetivó un beneficio en la supervivencia a 10 años del 7% si los ganglios son negativos y del 11% si los ganglios eran positivos, mientras que era sólo del 2% y 3% respectivamente en las mujeres mayores de 50 años. Se utilizan de forma estándar esquemas de poliquimioterapia tipo FEC (5-Fluorouracilo, Epirubicina y Ciclofosfamida), FAC (5-Fluorouracilo, Adriamicina y Ciclofosfamida) o CMF (Ciclofosfamida, MMetotrexato , 5-Fluorouracilo). Las combinaciones TAC (Taxol, Adriamicina y Ciclofosfamida) y AT (Adriamicina y Taxol) son usadas de forma cada vez mas amplia.Se han realizado numerosos estudios para comparar la eficacia de distintos esquemas y de la intensidad de dosis. Existe un beneficio en el uso de esquemas basados en antraciclinas con respecto a CMF, con aumento en el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia a 5 años. En el esquema FAC fue mejor la supervivencia a 9 años cuando se utilizaban las dosis altas (600/60/600 mg/m2). Lo mismo cuando se aumentaba la dosis final de epirrubicina en el esquema FEC. Tanto en el esquema de AC seguido de T como en el secuencial A- C- T, es mayor el beneficio en la supervivencia cuando se administra cada dos semanas en lugar de cada tres semanas, sin incremento en la toxicidad. No se ha demostrado beneficio de la QT a dosis elevadas con trasplante de médula ósea o apoyo de células madres en las pacientes con más de 10 ganglios positivos, ni en el intervalo libre de enfermedad ni en la supervivencia. Además se debería tener en cuenta la elevada toxicidad con una tasa de muertes
secundarias del 5%. Los estudios de nuevos esquemas e intensidad de dosis continúan.
S Quimioterapia y Radioterapia adyuvantes:
Se han realizado distintos estudios en los que se valora la secuencia de QT y RT tras cirugía conservadora, sin observarse diferencias significativas en la tasa de recidivas locales ni a distancia según la secuencia utilizada. Se admite que, en caso de márgenes quirúrgicos negativos, el retraso de 2-7 meses en la administración de RT no influye en los resultados, y puede ser preferible en pacientes con alto riesgo de diseminación a distancia.
S Quimioterapia preoperatoria:
Tanto el estudio B-18 del NSABP como el realizado por la EORTC no objetivan diferencias significativas ni en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global en las pacientes que recibían QT preoperatoria con respecto a las postoperatorias. Sin embargo, se consiguió un aumento en los tratamientos quirúrgicos conservadores, por lo que podría ser una opción para aquellas pacientes en las que el tamaño del tumor y de la mama no permiten un tratamiento conservador a priori. Se han publicado recientemente los resultados del estudio B-27 NSABP, en el que se demuestra la superioridad de 4 ciclos de AC seguido de 4 ciclos de docetaxel de forma preoperatoria con mayor tasa de respuestas clínicas y patológicas completas (5). Se ha demostrado que en cualquiera de las modalidades de quimioterapia, mantener una intensidad de dosis adecuada (ciclos de tratamiento a las dosis óptimas y a los intervalos previstos lo más cortos posibles) influye positivamente en los resultados del tratamiento e incluso en la supervivencia de las pacientes. Para ello se muestran imprescindibles los tratamientos de soporte (antieméticos, antibióticos, etc.) así como los factores estimulantes de colonias hematopoyéticas que permiten mantener esa intensidad de dosis correcta.
S Toxicidad:
Náuseas, vómitos, mielosupresión, alopecia y mucositis, son las complicaciones más frecuentes. Otras no tan comunes: insuficiencia cardiaca (en regímenes con antraciclinas), manifestaciones tromboembólicas y menopausia prematura.
9.9 Hormonoterapia
S Tamoxifeno:
Se ha confirmado el beneficio del tamoxifeno en todas las mujeres pre o postmenopaúsicas con receptores estrogénicos positivos o desconocidos, independientemente del estatus ganglionar, tanto en la recidiva como en la supervivencia. Además, se objetivó una disminución del 50% de cáncer de mama contralateral. La duración óptima del tratamiento con tamoxifeno es de 5 años. La asociación con QT produce un beneficio en la supervivencia en mujeres postmenopaúsicas con RE positivos y con ganglios positivos, y en pacientes premenopaúsicas con RE positivos independientemente del estatus ganglionar. El tamoxifeno es un antiestrógeno potente con cierto efecto estrogénico intrínseco (agonista parcial). En las mujeres premenopáusicas el tamoxifeno no es suficiente para conseguir un bloqueo estrogénico completo (sólo produce amenorrea en el 30% de los casos), mientras que en las mujeres postmenopáusicas que sólo tienen síntesis periférica de estrógenos se consigue el bloqueo hormonal sólo con el tamoxifeno.
S Ablación ovárica:
Quirúrgica, con radioterapia o con agonistas de la LHRH, ésta última la más utilizada. Ha demostrado un aumento en la supervivencia en mujeres premenopaúsicas, con receptores positivos, independientemente del estatus ganglionar. Se asociará a tamoxifeno en mujeres premenopáusicas.
S Inhibidores de aromatasa:
Son hoy en día una opción terapéutica al tamoxifeno, con menor toxicidad.
Estudios recientes han demostrado beneficio del anastrozol con respecto al tamoxifeno en adyuvancia, y del letrozol en la enfermedad avanzada y metastásica. En un estudio randomizado reciente se ha demostrado un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia libre de enfermedad en las pacientes postmenopaúsicas a las que se asocia letrozol tras 5 años de tamoxifeno, por lo que probablemente será considerado el tratamiento estándar en un futuro próximo (3).
La combinación de tamoxifeno-QT aumenta la probabilidad de episodios de tromboembolismo.
Existe un estudio en marcha para valorar si es mejor hacer el tratamiento simultáneo o el tamoxifeno
después de la QT, pero los resultados todavía no están disponibles.
9.10 Tratamiento según la extensión de la enfermedad
A las pacientes con cáncer de mama las podemos clasificar desde el punto de vista terapéutico de la siguiente manera:
S Cáncer de mama localizado e inicialmente operable: estadios I-II-IIIA S Cáncer de mama localmente avanzado
S Cáncer de mama diseminado S Recidiva local
S Carcinoma in situ
S Cáncer de mama operable:
El tratamiento se apoya en la cirugía, en la radioterapia y en el tratamiento sistémico, con objeto de eliminar la enfermedad clínica y modificar en la medida de lo posible el crecimiento de la enfermedad subclínica. Se considera cáncer de mama operable a los estadios I-II-IIIA. Opciones terapeúticas:
• Local:
< En tumores menores de 3-4 cm: Cirugía conservadora + Radioterapia postoperatoria sobre la mama. Se irradiarán áreas ganglionares en caso de afectación ganglionar.
< En tumores mayores de 3-4 cm: MRM. Se hará Radioterapia postoperatoria sobre el lecho quirúrgico y las áreas ganglionares si el tumor es mayor de 5 cm o hay afectación ganglionar axilar.
< La biopsia del ganglio centinela se hará en los centros validados, en aquellos tumores con axila clínicamente negativa.
• Sistémico adyuvante:
< Seguiremos las indicaciones del Grupo Internacional de Expertos. Se distinguen las pacientes con ganglios negativos según grupos de riesgo y las pacientes con ganglios positivos. No obstante, se deberá adaptar
el tratamiento a cada paciente y a las características del tumor.
< Podemos esquematizar el esquema terapéutico en las siguientes tablas.
Grupos de Riesgo en mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos: según las últimas recomendaciones de la Conferencia de St Gallen (2003), todas las pacientes recibirán QT, excepto las que pertenecen al grupo de bajo riesgo con ganglios negativos.
S Cáncer de mama localmente avanzado
Se entiende por carcinoma localmente avanzado el correspondiente al estadío IIIA-B de la clasificación clínica TNM y por tanto, incluye los T4, N2 y N3, y todos aquellos tumores inoperables. Se incluye también el carcinoma inflamatorio (T4d). Son tumores con un elevado riesgo de metástasis a distancia, por lo que la prioridad será el tratamiento sistémico. Generalmente se tomará una biopsia para confirmar el diagnóstico, los niveles de receptores hormonales y la sobreexpresión de Her2/neu. Si el paciente responde a QT/HT se valorará la realización de MRM y en algunos casos se puede optar incluso por tratamiento conservador quirúrgico. En ambos casos se completará el tratamiento local con RT. En caso de no existir respuesta al tratamiento sistémico inicial, se puede intentar una 2ª línea de QT u HT. Si la respuesta tampoco es aceptable se realizará RT a dosis radicales. En estos casos se pueden utilizar esquemas de hiperfraccionamiento o acelerados. En ambas situaciones (respuesta o no respuesta a tratamiento sistémico neoadyuvante) se continuará después del tratamiento local con tratamiento adyuvante sistémico (QT y/o HT). La elección del tratamiento sistémico neoadyuvante (quimioterapia u hormonoterapia) va a depender del estado de receptores hormonales y de la edad de la mujer. Los esquemas de QT aceptados actualmente se basan en antracicilinas y/o taxanos.
S Cáncer de mama metastásico
Las metástasis pueden aparecer al inicio (menos del 10%) o durante el seguimiento de una paciente con cáncer de mama inicialmente localizado (aprox. 50%), presentando una supervivencia media de 18-24 meses. El enfoque del tratamiento es muy variado según las características de la enfermedad y el estatus de la paciente. Las metástasis se localizan principalmente en hueso, pulmón, cerebro e hígado. Las pacientes con RE(+) van a tener más tendencia a metastatizar a hueso y ganglios, mientras que las pacientes RE(-) lo harán más frecuentemente a vísceras. Ante una diseminación de la enfermedad hay que plantear siempre tratamiento sistémico, valorando QT y/o cambio
de hormonoterapia, con/sin trastuzumab (Herceptina). Además puede ser necesario un tratamiento local, que dependerá de la localización de la metástasis.
! Cirugía:
< Fractura patológica o inminente: metástasis vertebral con desestabilización del cuerpo vertebral para fijar la vértebra o en huesos largos.
< metástasis cerebral única: resección y posteriormente RT
< derrame pleural: talaje
< metástasis pulmonares aisladas
! RT:
< Metástasis ósea: antiálgico. Tras fractura patológica o descompresión medular.
< Metástasis cerebral: evitar edema y limitar la progresión de síntomas
< Metástasis pulmonares: disminuir obstrucción vía aérea, tratamiento de síndrome vena cava superior, tratamiento de hemoptisis...
En el caso de metástasis óseas múltiples se debe asociar tratamiento con bifosfonatos, para evitar la progresión e intentar la recuperación del hueso. En caso de no respuesta, se puede considerar también tratamiento con Estroncio 89.
! Tratamiento sistémico:
Hormonoterapia: está indicada en pacientes con RE o RP positivos o desconocidos, con metástasis óseas o en partes blandas, que llevan más de un año sin recibir tratamiento hormonal. Se ha comparado la eficacia del tamoxifeno con distintos inhibidores de la aromatasa, objetivándose un aumento significativo en la tasa de respuestas y en la supervivencia libre de complicaciones en las pacientes postmenopáusicas que recibieron letrozol. Las pacientes que están recibiendo hormonoterapia en el momento de la diseminación o la habían suspendido hacía menos de un año son candidatas a hormonoterapia de 2ª línea: acetato de megestrol, inhibidores de aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano) y regulador bajo de RE fulvestrant. Tanto los inhibidores de la aromatasa como el fulvestrant
han mostrado similar eficacia que el acetato de megestrol pero con mejor tolerancia. El fracaso de la HT antes de 6 meses indica la necesidad de QT como siguiente arma terapeútica. También si las metástasis son pulmonares, hepáticas o del SNC.
Trastazumab (Herceptina): es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de HER2/neu. El 25% de los cánceres de mama sobreexpresan HER2/neu. Se ha usado en monoterapia tras QT con una tasa de respuestas del 21%. En un ensayo prospectivo en pacientes con enfermedad metastásica se demuestra la eficacia de trastazumab asociado a QT frente a la misma QT sóla en términos de supervivencia global. Dada la alta toxicidad cardiaca del trastazumab asociado a doxorrubicina, se aconseja utilizarlo con paclitaxel o taxanos.
QT: está indicada en las pacientes que progresan durante la HT, con metástasis viscerales o con receptores negativos. Se utilizan esquemas de quimioterapia con 2 o más fármacos, dejando la terapia con agente único en caso de pacientes ancianas, con mal estado general o en enfermedad resistente a líneas de tratamiento. La duración de los tratamientos tampoco está estandarizado aunque se suele indicar por un mínimo de unos 4 meses. Son pacientes candidatos a entrar en estudios clínicos que traten de esclarecer cuál es el mejor esquema, así como dosis y duración de tratamiento. No se ha demostrado ningún beneficio en el uso de QT a altas dosis con rescate de células madre frente a QT convencional.
S Recidiva local del cáncer de mama
Con tratamiento adecuado las pacientes con recidiva locorregional pueden ser controladas durante un periodo largo. Ante una recidiva locorregional las posibilidades de diseminación de la enfermedad se incrementan considerablemente, por lo que siempre debe administrarse tratamiento sistémico.
• Tras tratamiento conservador: Ocurre en menos del 10% de las pacientes.
El tratamiento de elección es la mastectomía seguida de tratamiento sistémico con quimioterapia y/o hormonoterapia, obteniéndose una supervivencia del
52% a los 5 años.
• Tras mastectomía: se realizará cirugía si es la recidiva es resecable seguida igualmente de tratamiento sistémico. Si no recibió RT se administrará, no sólo sobre pared torácica sino también sobre áreas ganglionares.
S Carcinoma Ductal in situ
Actualmente ha aumentado su incidencia debido a los programas de screening.
Constituyen el 30% de todas las lesiones malignas que se diagnostican en la actualidad.
El 80% se diagnostican por mamografía, sin lesión palpable. Se asocia en un 30% a enfermedad multicéntrica, en un 40% existe tumor residual en la pieza de mastectomía tras la resección local y el 50% recidivan como enfermedad invasiva, motivos por los que la mastectomía ha sido el tratamiento de elección habitualmente. Debido al éxito del tratamiento conservador en el carcinoma infiltrante, este tratamiento ha pasado a aplicarse al tratamiento del carcinoma in situ.
En los estudios de la EORTC y B-17 del NSABP se confirman la validez de la cirugía conservadora asociada a RT para este tipo de tumores. Como factor de alto riesgo para la recidiva está el tipo histológico comedocarcinoma, aunque la tasa de recidiva no es tan alta como para contraindicar el tratamiento conservador. Cuando los márgenes quirúrgicos son <1mm la tasa de recidiva es inaceptable, aún con RT. Los criterios de resecabilidad por tanto serán similares a los del carcinoma infiltrante.
Se ha intentado identificar un grupo de bajo riesgo de recidiva en el que se pudiera obviar la RT tras resección de la lesión. Aunque en algún estudio parece que las lesiones pequeñas con márgenes quirúrgicos amplios tendrían una baja tasa de recidivas sin RT, el estudio de la NSABP no identifica ningún subgrupo que no se beneficie de RT tras resección quirúrgica.
Otro estudio de la NSABP demuestra el beneficio de la asociación de tamoxifeno a la cirugía y RT en las pacientes con carcinoma in situ. El riesgo de recidiva en la mama ipsilateral y contralateral se reduce al 50% en las pacientes que reciben tamoxifeno durante 5 años, incluso en el subgrupo con márgenes quirúrgicos positivos o inciertos.
S Carcinoma Lobulillar in situ
Se define como un marcador que identifica mujeres que tienen un riesgo mayor de padecer un carcinoma de mama. Este riesgo se mantiene dos décadas después del diagnóstico, y en caso de desarrollar un cáncer de mama será generalmente de tipo
ductal. Esta lesión suele ser multicéntrica y bilateral. En general se acepta como tratamiento la resección de la lesión, no estando justificada la reexcisión para obtener márgenes negativos. La asociación de tamoxifeno parece reducir el riesgo de carcinoma invasor en un 56%. Para intentar disminuir los efectos secundarios del tamoxifeno, fundamentalmente el carcinoma de endometrio y los episodios tromboembólicos, se está utilizando el raloxifeno. El estudio STAR, pendiente de resultados, compara la eficacia de estos dos fármacos. La mastectomía profiláctica bilateral ha sido prácticamente abandonada por considerarse una opción muy agresiva, que no evita al 100% la aparición del cáncer.
S Seguimiento
En el momento actual la realización de pruebas complementarias en el seguimiento no son de utilidad, ya que no se ha demostrado que aumenten la supervivencia. Se deberá realizar el seguimiento de las pacientes mediante la historia clínica, la exploración física y la mamografía, esta última anualmente.
10. PREVENCIÓN PRIMARIA DEL CÁNCER DE MAMA
S Dieta: reducir consumo de grasas y alcohol. No se ha demostrado beneficio en el consumo de micronutrientes como vitamina A y C, folatos y betacarotenos.
S No fumar
S Hacer ejercicio. Beneficio sobretodo en premenopáusicas. Se observa disminución en la incidencia en mujeres que realizan al menos 4 horas semanales de ejercicio.
S Quimioprevención: existen varios estudios que demuestran la eficacia del tamoxifeno en la reducción del cáncer de mama tanto invasivo como in situ, pero con un incremento en la aparición de cáncer de endometrio y en fenómenos tromboembólicos. Por estos motivos, no se debería generalizar el uso en la población general sino seleccionar pacientes con riesgo. El estudio del NSABP demuestra una disminución del 50% tanto en las recidivas como en la aparición de cáncer contralateral, en pacientes con carcinoma infiltrante. Otro fármaco que ha demostrado su eficacia en la prevención es el raloxifeno.
11 PREVENCIÓN SECUNDARIA DEL CÁNCER DE MAMA 11.1 Educación a la población:
Acudir al médico cuando se detecte un nódulo o alteraciones en la mama.
11.2 Diagnóstico precoz:
S Autoexploración:
Aunque la autoexploración puede proporcionar un diagnóstico precoz del cáncer de mama, no ha conseguido un aumento de la supervivencia. Además, si no se realiza bien puede generar mucha ansiedad y provocar un aumento en el número de intervenciones, biopsias.Está recomendada solamente por la American Cancer Society.. La exploración debe realizarse el mismo día de cada mes, ya que la mama cambia según la fase del ciclo menstrual en la que se encuentre.
S Exploración física por un profesional cada 6 meses:
Es capaz de detectar el 18-25% de los tumores. Al igual que el método anterior, tampoco aumenta la supervivencia. Está recomendada solamente por la American Cancer Society y no existe evidencia de que su asociación a la mamografía mejore los resultados de esta (USTFP).
S Mamografía:
Es el método de elección en el screening del cáncer de mama.
Nos permite la detección de tumores no palpables en clínica, y un aumento en el diagnóstico de carcinomas in situ.
! No hay acuerdo todavía sobre la población de screening, el tipo de mamografía, el proceso de lectura, revisión y control de los datos.
! Las recomendaciones actuales son iniciar el screening a los 40 años y mantenerlo mientras se mantenga la buena salud de la paciente, haciendo una doble proyección mamográfica anualmente(ACS) o bianualmente (USTFP).
