Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C
Dr. Diego García CompeánDepartamento de Gastroenterología. Hospital Universitario de Monterrey. Loma Grande No. 2717 – 107, Col. Lomas de San Francisco, 64710 Monterrey, N.L. E-mail: digarcí[email protected]
La infección aguda por hepatitis C es casi siempre asin-tomática y por lo tanto se diagnostica rara vez. Se ha estimado que 100 millones de personas en el mundo es-tán infectadas con el virus C, incluidos 2.7 millones en Estados Unidos.1 Cerca del 15% de los pacientes con
infección aguda elimina el virus en un lapso de tiempo variable, desde algunas semanas hasta algunos meses. El resto de los sujetos padece la persistencia del virus en la sangre, lo cual determina la conversión de la enferme-dad hacia la forma crónica. Debido a que la evolución natural de la infección aguda se define en la etapa tem-prana de la afección (eliminación o persistencia del vi-rus), parece lógico estudiar, aunque con algunas dificul-tades, la interacción entre virus y huésped en esta etapa. Además, debido a que el virus en esta fase puede ser terapéuticamente más vulnerable, el potencial uso de fármacos efectivos durante la infección aguda merece RESUMEN. Actualmente se reconoce que aunque con
ciertas limitaciones el interferón (IFN) alfa y beta, solo o combinado con ribavirina, es el tratamiento de elección de la hepatitis crónica C. Su administración a dosis es-tándar por 12 meses tiene una efectividad aceptable aun-que no óptima. El IFN permite una respuesta sostenida sólo en 20% de los casos; el IFN combinado con ribaviri-na incrementa la respuesta sostenida al 35%, y reciente-mente la introducción de IFN pegilado en combinación con ribavirina elevó a 55% la respuesta viral sostenida. En lo que concierne a la duración del tratamiento con dosis estándar (3 MU/3 x semana), la prolongación del tiempo de administración no parece representar ningu-na ventaja; en cambio, un incremento de la dosis parece mejorar los resultados. En dos estudios recientes no controlados, dosis de 5-10 MU por tres a 24 meses in-crementaron a 90 y 98% la respuesta sostenida de ALT y a 82 y 98% la respuesta viral. Se recomienda que los pacientes con hepatitis aguda C sean tratados con IFN alfa o beta a la dosis de 3 MU/3 x semana durante 12 semanas. Asimismo, se sugiere que el tratamiento se ini-cie lo más tempranamente posible.
Palabras clave: hepatitis C, tratamiento médico
hepati-tis aguda.
SUMMARY. It has been recognized that, with certain
limitations, interferon (IFN) alpha and beta, whether alone or combined with ribavirin, is the first choice the-rapy for chronic hepatitis C. The administration of stan-dard interferon during 12 months reaches an accepta-ble effectiveness, although it’s not the best. Interferon only achieves a sustained response in 20% of the cases. When it’s combined with ribavirin, the sustained response reaches 35%. Recently, the development of pegilated interferon combined with ribavirin increased the sustai-ned viral response to 55 percent. With respect to dura-tion of therapy with standard doses (3 MU 3 times a week), the prolongation of the program doesn’t seem to improve the results. On the other hand, higher doses give better results. Two recent non-control studies included interferon doses of 5-10 MU during 3-24 months. This high dose raised the rate of sustained ALT response to 90% and 98%, and the viral response to 82% and 98%, in both studies. Interferon alpha or beta is recommen-ded for patients with acute hepatitis C. The usual dose is 3 MU, 3 times a week for 12 weeks. Therapy should begin as soon as possible.
Key words: Hepatitis C, acute hepatitis medical
treat-ment.
una especial consideración. En esta revisión se analiza el estado actual del tratamiento de la infección aguda por hepatitis C con base en los estudios publicados.
¿POR QUÉ TRATAR LA HEPATITIS AGUDA POR VIRUS C?
1. Por su evolución potencialmente desfavorable. Se ha observado en personas con hepatitis aguda postransfu-sional o esporádica que en sólo 15 a 30% existe resolu-ción espontánea de la anormalidad. De 70 a 85% de los individuos muestra persistencia del virus, lo cual en la mayoría de los casos se manifiesta en la forma de hepa-titis crónica. Veinte por ciento de estos enfermos desa-rrolla cirrosis hepática en un periodo aproximado de 30 años después de la infección. El riesgo de carcinoma hepático es de 1 a 4% anual.
En estudios de seguimiento a largo plazo se ha obser-vado que hasta 3.6% de los pacientes fallece por causas atribuidas a la enfermedad.
Esta secuencia de sucesos la aceleran factores adicio-nales como el consumo de alcohol o la coinfección con hepatitis B.
2. Porque existen fármacos eficaces contra la hepa-titis crónica C. En la actualidad se reconoce que, si bien con ciertas limitaciones, los interferones alfa y beta, so-los o en combinación con ribavirina, son el tratamiento de elección para la hepatitis crónica C. Su administra-ción a dosis estándar por 12 meses tiene una efectividad aceptable, aunque no óptima. El IFN favorece una res-puesta sostenida sólo en 20% de los casos. El IFN com-binado con ribavirina incrementa la reacción sostenida hasta 35%. En fecha reciente, la introducción del IFN pegilado ha mejorado los resultados terapéuticos, ya que se modificó la molécula del fármaco para conferirle una vida media prolongada. El IFN pegilado en combina-ción con ribavirina ha elevado a 55% la respuesta viral sostenida.1
3. Porque el virus en etapa temprana de la infección podría ser más vulnerable a los antivirales. La condi-ción entre depuracondi-ción o persistencia del virus parece determinada en etapas tempranas de la infección y es consecuencia de la interacción virus-huésped, en la cual se observan modificaciones del virus en su porción hi-pervariable que dan lugar a especies que escapan a la actividad del sistema inmunológico del huésped. Se des-conocen los mecanismos precisos que intervienen en esta interacción.
¿CÓMO SE RECONOCE LA INFECCIÓN AGUDA?
En realidad, el reconocimiento de la infección aguda por virus C presenta aspectos fundamentales. Su diagnósti-co es podiagnósti-co frecuente ya que es asintomática hasta en 80% de los casos. Además, desde la introducción del escrutinio de hepatitis C en bancos de sangre la hepatitis postransfusional se ha reducido a 0.04%. En las formas clínicas, 25% muestra ictericia y las transaminasas pue-den evipue-denciar valores fluctuantes (200 a 600 UI/L). Es de mucha ayuda contar con la información acerca de una exposición previa (pinchazo con aguja contaminada, herida quirúrgica, uso de jeringas contaminadas, etc.) o de seroconversión de anti-HCV(-) a anti-HCV(+) en un lapso de semanas a meses.
Los marcadores virales para virus C tienen utilidad limitada en el diagnóstico temprano de la infección agu-da. Las pruebas para detectar anticuerpos anti-HCV de
segunda y tercera generaciones son positivas en 20 a 150 días. El PCR-RNA del HCV es el que puede tener más utilidad, dado que se reconoce en una a tres semanas después de la inoculación.
¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS AGUDA
CON IFN?
Entre 1989 y 2001 se han publicado múltiples estudios sobre el tratamiento de la hepatitis aguda no A no B y C. Merecen especial consideración nueve de ellos, toda vez que se trata de protocolos comparativos con controles. 3-11 Son cinco estudios aleatorizados3-7 y cuatro no
aleato-rizados (casos y controles).8-11 El resto de las
investiga-ciones carece de grupo control y se trata de series de casos, por lo que no se toman en consideración en este análisis. El cuadro 1 muestra las características genera-les de estos nueve estudios.
En todos los estudios, el grupo control no recibió trata-miento. El número de pacientes de cada protocolo fue bajo, con límites de 21 a 97 sujetos. Cinco estudios incluyeron a individuos con hepatitis aguda C exclusivamente pos-transfusional.4-6,8,10 El seguimiento de los pacientes varió
de seis a 36 meses después del final de la terapia. En to-das las investigaciones el suceso blanco principal fue la normalización de ALT y en sólo cinco estudios se deter-minó la negatividad de RNA–HCV por PCR.3,5-7,11
Los esquemas de tratamiento variaron de manera con-siderable, con inicio desde la cuarta semana después del diagnóstico. La terapéutica comenzó en promedio a las ocho semanas, aunque en un estudio el tratamiento ini-ció hasta los seis meses.3 En tres estudios se utilizó IFN
beta3,7,8 y en el resto se prescribió IFN alfa. En siete
pro-tocolos el esquema terapéutico fue de 3 MU/3 x semana durante cuatro a 24 semanas.3-6,8-10 En tres
investigacio-nes aleatorizadas el IFN se administró por 12 semanas.4-6
Las vías de administración fueron subcutánea, intravenosa e intramuscular (Cuadro 2).
En la figura 1 se muestra la efectividad terapéutica con base en la normalización de ALT expresada mediante la tasa diferencial de IC 95% entre la frecuencia del su-ceso de pacientes tratados y no tratados, según el méto-do de Der Simonian y Laird.2 En un estudio aleatorizado
y en dos protocolos de casos y controles se observó una diferencia estadísticamente significativa en favor del IFN.3,8,11 En los seis estudios restantes, si bien no hubo
una diferencia significativa, los resultados mostraron una tendencia en favor del tratamiento con IFN. La homoge-neidad entre los estudios fue p = 0.44.
En la figura 2 se muestra el efecto del tratamiento sobre la negatividad del RNA-HCV por PCR en sangre, expresado mediante la tasa diferencial e IC 95%. Este análisis sólo fue posible en cuatro estudios aleatoriza-dos y en uno de los casos y controles.3,5-7,11 En todos ellos
se observó una diferencia significativa en favor del tra-tamiento con IFN. La tasa diferencial individual tuvo límites de +0.31 a +0.64. La prueba de heterogeneidad no fue significativa (p = 0.93). La tasa diferencial global fue de 0.44 (p < 0.0001; IC 95% de +0.33 a +0.56).
La figura 3 ilustra el resumen de un metaanálisis rea-lizado por Poynard y colegas de cuatro de los estudios aleatorizados.15 Con IFN, el porcentaje de respuesta
com-pleta de ALT al final del tratamiento fue de 69 contra 29% de los controles, con una diferencia media de 40% (IC 95% de 25 a 55%, p < 0.001); la respuesta sostenida de ALT a 12 meses después del tratamiento fue de 53
contra 32% en los controles, con una diferencia media de 21% (IC 95% de 3 a 39%; p < 0.02); y la desapari-ción de RNA-HCV 12 meses después del tratamiento fue de 41 contra 4% de los controles, con una diferencia media de 37% (IC 95% de 18 a 51%; p < 0.001).
En el cuadro 3 se muestran los resultados terapéuti-cos de los estudios (ocho comparativos y dos sin con-trol)3-6,8-12 para observar la influencia de la duración de
la terapia y la dosis del IFN sobre la respuesta bioquími-ca y viral. En lo que concierne a la duración del trata-miento con dosis estándar (3 MU/3 x semana), la pro-longación del tiempo de administración no parece tener ninguna ventaja.10 Por otro lado, un incremento de la
dosis parece mejorar los resultados. En dos estudios re-cientes no controlados, dosis de 5 a 10 MU por tres a 24 meses incrementaron a 90 y 98% la respuesta sostenida de ALT y a 82 y 98% la respuesta viral.12,13
CUADRO 1
ESTUDIOS CON GRUPO DE CONTROL, ALEATORIZADOS Y NO ALEATORIZADOS.
Número de Autor Tipo de Núm. de Hepatitis Seguimiento Blanco
estudio estudio pacientes postransf. (%) (meses) principal
1 Omata, 1991 RCT 25 72 36 A,b 2 Viladomiu, 1992 RCT 28 100 12 A 3 Hwang, 1994 RCT 33 100 12 A,b 4 Lampertico, 1994 RCT 45 100 18 A,b 5 Takano, 1994 RCT 97 71 6 A,b 6 Ohnishi, 1991 C-C 58 100 24 A 7 Tassopoulos, 1993 C-C 24 46 12 A 8 Palmovic, 1994 C-C 30 100 12 A 9 Alberti, 1995 C-C 21 71 18 A,b
A = ALT; b = HCV-RNA en sangre. RCT, estudios aleatorizados; C-C, casos y controles.
CUADRO 2
REGÍMENES TERAPÉUTICOS.
Estudio Intervalo Tipo de IFN Esquema Duración del Dosis (MU)
Dx a Tx terapéutico Tx (sem.)
E1 1-6 meses β 3 x sem. IV 4 3
E2 1-4 sem. α 2b 3 x sem. SC 12 3
E3 Prom, 8 sem. α 2b 3 x sem. SC 12 3
E4 4-5 sem. α 2b 3 x sem. IM 12 3
E5 NR β Diario IV 4-8 0.3-0.6
E6 Prom. 55 días β 3 x sem. IV 4 3
E7 1-4 sem. α 2b 3 x sem. SC 6 3
E8 1-2 sem. α - r 3 x sem. 24 3
Hwang 1994
Lampertico 1994
Takano 1994
Ohnishi 1991
Alberti 1995
Todos los estudios
Tasa diferencial IFN NO TX 7/16 2/16 7/18 0/9 24/44 2/21 7/11 0/12 7/11 2/10 52/100 8/70 - 0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Control mejor Tratamiento mejor
p < 0.0001
Figura 2. Efecto del IFN sobre la negatividad de HCV–RNA, según el método de Der Simonian y Laird. Figura 1. Efecto del IFN sobre la respuesta sostenida de ALT, según el método de Der Simonian y Laird.
Omata 1991 Viladomiou 1992 Hwang 1994 Lampertico 1994 Takano 1994 Ohnishi 1991 Tassopoulos 1993 Palmovic 1994 Alberti 1995 Tasa diferencial IFN NO TX 7/11 1/14 8/15 4/13 9/16 6/16 13/22 6/16 32/59 11/31 9/12 13/46 9/12 6/12 8/16 4/14 8/11 2/10 0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8
No se han realizado estudios sobre riesgo-beneficio en el tratamiento con IFN en la hepatitis C aguda, aun-que la tolerancia global en todos los estudios fue exce-lente. En lo que respecta a la duración de la terapéutica con dosis estándar (3 MU/3 x semana), la prolongación del tiempo de administración no parece tener ninguna ventaja.10 Por otro lado, un incremento de la dosis
mejo-ra al parecer los resultados. En dos estudios recientes no controlados, las dosis de 5 a 10 MU por tres a 24 meses elevaron a 90 y 98% la respuesta sostenida de ALT y a
82 y 98% la respuesta viral. Los pacientes tratados ex-perimentaron escasos efectos colaterales. En ningún caso se tuvo que interrumpir la terapia. El interferón se toleró bien en personas con mayor deterioro de la función he-pática (ictericia) y en enfermos que recibieron una ma-yor dosis del fármaco.
Asimismo, no se han llevado a cabo estudios sobre costo-beneficio a largo plazo en el tratamiento con IFN en la hepatitis aguda C. En este análisis deben de tomar-se en cuenta los costos de la terapia y los exámenes de laboratorio frente a la ganancia terapéutica en pacientes que espontáneamente no hubieran depurado el virus (37% en los estudios aleatorizados). De igual modo, hay que considerar los costos que implican la atención mé-dica y el tratamiento prolongado con IFN ± ribavirina en quienes persiste la enfermedad.
Hasta la fecha no se han realizado investigaciones terapéuticas de la infección aguda con la combina-ción de IFN pegilado ± ribavirina. El IFN pegilado solo o en combinación con ribavirina ha incrementa-do la efectividad terapéutica en personas con la en-fermedad crónica. Es probable que el uso de este me-dicamento tuviera los mismos resultados en la forma aguda de la enfermedad. Deben alentarse este tipo de protocolos.
En resumen, los estudios publicados sobre tratamien-to de la hepatitis aguda C tienen algunas deficiencias. Son escasos los estudios comparativos aleatorizados. El tamaño de la muestra es pobre y los criterios de
inclu-CUADRO 3
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Y DOSIS DEL IFN.
Autor Esquema Duración Dosis % de % de RNA-HCV
del Tx de Tx (semanas) ALT normal negativos
IFN Controles IFN Controles
Omata, 1991 3 x semana IV 4 3 64 7 64 0 Viladomiou, 1992 3 x semana SC 12 3 53 31 40 15 Hwang, 1994 3 x semana SC 12 3 56 35 44 12 Lampertico, 1994 3 x semana IM 12 3 59 37 39 0 Ohnishi, 1991 3 x semana IV 4 3 50 20 NR NR Tassopoulos, 1993 3 x semana SC 6 3 50 35 NR NR Palmovic, 1994 3 x semana IM 24 3 50 29 NR NR Dosis altas Alberti, 1995 3 x semana 16-24 6 73 20 64 20 Vogel, 1996 Diario SC 3-8 10 90 82
Jaeckel, 2001 Diario x 4 sem. 24 5 98 98
3 x semana ALT Respuesta completa % 70 60 50 40 30 20 10 0 INF Controles ALT Respuesta sostenida RNA-VHC Negativización
Figura 3. Resumen del metaanálisis de cuatro estudios aleatorizados
sión son muy heterogéneos. Por otra parte, la dismi-nución de la infección aguda postransfusional y el di-fícil reconocimiento de la infección aguda, sobre todo en la forma subclínica, dificultan la realización de es-tudios terapéuticos aleatorizados en gran escala. No obstante, la realidad es que la hepatitis aguda C se sigue observando. Ante este escenario es posible for-mular las siguientes recomendaciones.
MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS: RECOMENDACIONES FINALES
Pregunta 1. ¿Se debe tratar la hepatitis aguda C con IFN?
Respuesta: sí se recomienda tratarla (nivel 1a). Pregunta 2. ¿Cuándo debe iniciar la terapia después de
establecer el diagnóstico?
Respuesta: es un punto aún no definido del todo. De una a ocho semanas (cuatro estudios aleatorizados): nivel 1a.
De una a 26 semanas (un estudio aleatori-zado): nivel 1b.
Propuesta: lo más pronto posible.
Pregunta 3. ¿Qué dosis de interferón debe prescri-birse?
Respuesta: éste es otro punto no precisado todavía. 3 MU 3 por semana por 12 semanas (cua-tro estudios aleatorizados): nivel 1a. Dosis mayores parecen incrementar la efectividad (cuatro estudios sin controles): nivel 4.
Propuesta: realizar estudios con dosis altas.
Pregunta 4. ¿La duración de la terapia afecta los resul-tados?
Respuesta: no hay evidencia de que la administración de IFN a dosis estándar por más de 12 se-manas mejore los resultados (un estudio de casos y controles, nivel 3b).
Pregunta 5. ¿Existen factores predictivos de respues-ta?
Respuesta: también es un punto insuficientemente de-finido.
La carga viral baja es factor favorable de respuesta (tres estudios, nivel 1a).
El genotipo no es un factor que modifica la respuesta (tres estudios, nivel 1a). Pregunta 6. ¿Existen efectos colaterales graves que
li-miten su uso en la infección aguda? Respuesta: no a dosis estándar (nivel 1a) ni altas
(ni-vel 4).
CONCLUSIÓN
Se recomienda que los pacientes con hepatitis aguda C se traten con IFN alfa o beta a la dosis de 3 MU/3 x semana durante 12 semanas. Asimismo, se sugiere que la terapia inicie lo antes posible. En el futuro, aunque con las difi-cultades ya mencionadas, se espera que la realización de estudios a mayor escala permita contestar definitivamen-te otras indefinitivamen-terrogandefinitivamen-tes para optimizar el tratamiento: a) pre-cisar aún más los factores de predicción favorables de la respuesta para una mejor selección de los pacientes; b) definir si el uso de dosis mayores de IFN puede incre-mentar la efectividad terapéutica; c) observar si el uso de IFN estándar o pegilado combinado con ribavirina puede ser una mejor alternativa en el tratamiento.
REFERENCIAS
1. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepa-titis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Eng J Med 1999; 341: 556-62.
2. Der Simonian R, Laird N. Metanalysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7: 177.
3. Omata M, Vokosuka O, Takano S, Kato H, Hosuda K, Imazeki F, Tada M, Ito V, Ohto M. Resolution of acute hepatitis C after therapy with natural beta Interferon. Lancet 1991; 338: 914-5.
4. Viladomiou L, Genesca J, Esteban JI, Allende H, Gonzalez A, Lopez-Talavera IC, Esteban R, Guardia J. Interferon-α in acute postransfusion hepatitis C: A randomized, controlled trial. Hepatology 1992; 15: 767-9. 5. Hwang SJ, Lee SD, Chan CY, Lu RH, Lo KJ. A randomized controlled trial of recombinant Interferon α-2b in the treatment of Chinese patients with acute post-transfusion hepatitis C. J Hepatol 1994; 21: 831-6. 6. Lampertico P, Rumi M, Romeo R, Craxi A, Soffredini R, Brassioni D,
Colombo M. A multicenter randomized controlled trial of recombinant Interferon α 2b in patients with acute transfusion-associated hepatitis C. Hepatology 1994; 19: 19-22.
7. Takano S, Satomura Y, Omata M. Japan Acute hepatitis C Coop Study Group: Effect of Interferon beta on non-A, non-B acute hepatitis: A prospective, randomized, controlled-dose study. Gastroenterology 1994; 107: 805-11. 8. Ohnishi K, Nomura F, Nakano M. Interferon therapy for acute
postransfusion non-A, non-B hepatitis: Response with respect to anti-hepatitis C virus antibody status. Am J Gastroenterol 1991; 86: 1041-9. 9. Tassopoulos MC, Koutelou MG, Papatheodoris G, Polychronaki H, Delladetsima I, Giannikakis T, Todoulos A, Toliopoulos A, Hatzakis A. Recombinant human interferon alfa-2b treatment for acute non-A, non-b hepatitis. Gut 1993; 34(Suppl.): S130-2.
10. Palmovic D, Kurelac I, Crnjakovic-Palmovic J. The treatment of acute postransfusion hepatitis C with Recombinant interferon-alfa. Infection 1994; 22: 222-3.
11. Alberti A, Belussi F, Chemello L, Benvegnu L, Pontisso P. Outcome of acute hepatitis C and role of interferon alpha (IFN-2a) therapy. Proceedings of the International Symposium on Viral hepatitis and Liver Disease. Tokyo 1993: 10-4.
12. Vogel W, Graziader I, Umlauft F, Datz C, Hackl F, Allinger S, Grunewald K, Patsch J. High dose interferon-α 2b treatment prevents chronicity in acute hepatitis C. A pilot study. Dig Dis Sci 1996; 41: S815-85. 13. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemger H, Santantonio T, Mayer J, Zankel
M, Pastore G, Dietrich M, Trautwein C, Mans M. Treatment of acute hepatitis C with interferon alpha-2b. N Engl J Med 2001; 345: 1452-7. 14. Camma C, Almasio P, Craxi A. Interferon as treatment for acute hepatitis
C. A meta-analysis. Dig Dis Sci 1996; 41: 1248-55.
15. Poynand T, Leroy V, Cohard M, Thevenot T, Mathurin P, Opolon P, Zarski JP. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology 1996; 24: 778-89.
