Tema 7 LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD

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LA BIOFASE: NATURALEZA

QUIMICA Y REACTIVIDAD

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1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

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1. Concepto y

naturaleza química

de la biofase

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4

El fármaco para alcanzar el lugar de acción:

– Atraviesa una serie de compartimentos

– Equilibrios termodinámicos entre regiones

• de naturaleza lipídica

(membranas)

• acuosas

(fluidos intra e intercelulares)

Lugar del organismo en el que un fármaco ejerce

su acción

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6

- LÍPIDOS

- PROTEÍNAS - A. NUCLEICOS

Conocimiento de los procesos químicos entre el fármaco y su diana biológica

• Lugar de acción: muy variado • Naturaleza química

Diana Biológica o Biofase

BIOMOLÉCULAS

susceptibles de actuar como biofase

ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN DEL FÁRMACO

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1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

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8

2. Lípidos:

acciones

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2. LÍPIDOS: ACCIONES INESPECÍFICAS

Fármacos que actúan directamente sobre los lípidos de membrana

Número de fármacos relativamente pequeño

Alteración de las propiedades físico-químicas de la membrana

Carácter

detergentes aniónicos y catiónicos

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10

Antibióticos

Formación de canales a través de la membrana

Salida del contenido plasmático

Región hidrofílica

Región hidrófoba

Compleja iones K+  _{Transportador de}

iones K+ _{a través de la membrana}

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OH OH OH OH OH HO HO HO HO HO HO OH OH OH OH OH OH OH OH HO HO HO HO HO HO HO OH HO2C Sugar Sugar CO2H HO Tunnel

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1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

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3. Proteínas:

enzimas y

receptores de

membrana

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PROTEÍNAS

Amplia familia de macromoléculas fundamentales en la estructura y funcionamiento de la célula

 ENZIMAS

 RECEPTORES DE MEMBRANA

 ENZIMAS

Responsables de los procesos catalíticos a nivel biológico

CATALIZADOR

 de la velocidad de la reacción

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Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción química en ausencia y presencia de catalizador

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16

MECANISMOS POR LOS CUALES UN CATALIZADOR DISMINUYE LA ENERGÍA DE ACTIVACIÓN

- Capacidad de proporcionar un entorno adecuado para que la reacción tenga lugar

- Facilitar que los reactivos alcancen el estado de transición

- Debilitar enlaces de los reactivos

- Formación de enlaces transitorios entre el sustrato y el catalizador

NATURALEZA DE LOS MECANISMOS ENZIMÁTICOS - Reversible

- Especificidad respecto del sustrato (naturaleza tridimensional del centro activo)

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ENZIMA LACTATO-DESHIDROGENASA

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Ejemplo de un fármaco inhibidor enzimático

Penicilinas

Transpeptidasa

Enzima que cataliza la formación del enlace entre un resto de glicina y uno de D-Alanina, esencial para el entramado de la pared bacteriana

 Interfieren en el proceso de biosíntesis de la PC bacteriana

 Selectividad: células eucariotas carecen de PC

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PROTEÍNAS



ENZIMAS

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20

 RECEPTORES DE MEMBRANA

 Proteínas especializadas que intervienen en los procesos de comunicación intercelular

 Componentes de la membrana celular

 Se orientan hacia el exterior de la membrana

 Capacidad de interaccionar “selectivamente” con ciertos ligandos o mensajeros químicos formando enlaces

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22

INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR

Formación de enlaces en una zona de unión conceptualmente equivalente al centro activo de un enzima

DIFERENCIA ENTRE UNIÓN E-S Y F-R

El ligando o mensajero que se enlaza al centro de unión no experimenta modificación química

La unión desencadena una respuesta química que depende de la naturaleza del receptor

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1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico 2. Receptor de membrana ligado a una proteína G

3. Receptor de membrana asociado a un sistema enzimático

4. Receptores intracelulares

PROCESOS MEDIADOS POR RECEPTORES

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24

Mecanismo de acción de un mensajero (ligando endógeno o fármaco) sobre un canal iónico asociado a un receptor de membrana

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Modelo propuesto para el receptor nicotínico

Unión de la AcH (ligando endógeno) con el receptor

Cambio conformacional del receptor  apertura de un canal específico para el ión sodio

Monómero 5 subunidades 4 fragmentos 2   

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26 Formación de un mensajero secundario por activación de una proteína G Proteína G:

Proteína asociada a un nucleótido de guanidina GDP formada por tres subunidades

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Interacción de la proteína G con el complejo ligando-receptor

Cambio conformacionales: intercambio de GDP por GTP

1. Disociación del complejo -GTP

2. Interacción del complejo con un efector intracelular

3. Formación del AMPc

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Mecanismo de activación de un sistema enzimático asociado a un receptor de membrana

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4. Receptores intracelulares

Propios de:

• Hormonas esteroideas • Hormonas tiroideas

• Inductores del metabolismo

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1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

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4. Ácidos

nucleicos

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34

Alteración de la estructura de doble hélice del ADN (estructura secundaria)

 Intercalación entre los pares de bases

 Corte de cadenas

 Alquilación de las bases nitrogenadas

Mayoría de fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos

Alteración de la estructura terciaria del ADN

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 ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA SECUNDARIA Antineoplásicos Antibacterianos Ejemplos de fármacos Aminoacridinas Bis-2-cloroetilaminas

 ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA TERCIARIA Actinomicina D

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36 Aminoacridinas

Antineoplásicos

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Bis(2-cloroetil) aminas

Antineoplásicos

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38 Antibióticos Actinomicina D y Adriamicina

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Quinolonas antibacterianas

Antibacterianos

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1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

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5. Interacciones

enlazantes con la

biofase

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Interacciones entre dos moléculas orgánicas

Tipo de enlace Energía (kJ/mol)

Covalente 150-400 Ionico 20-25 Ion-dipolo Dipolo-Dipolo 5-30 Enlace de hidrógeno 5-30 Tranferencia de carga 5-30

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 Enlace más fuerte

 Prácticamente irreversible

 Poco frecuente

 Unión de un fármaco con enzimas o con ADN

 Ejemplo clásico: unión de penicilinas a la enzima bacteriana transpeptidasa

1. ENLACE COVALENTE

acilación de un grupo amino en la transpeptidasa

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44

2. ENLACE IONICO

 Interacción de carácter reversible

 Enlace entre iones del fármaco y los de carga contraria de la zona receptora

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 Aniones

derivados de las cadenas laterales de aminoácidos como el a. glutámico o el aspártico NH COO O aspartato NH O glutamato COO NH _NH H

Enlace más frecuente Receptor  proteína

Grupos con carga

 Cationes

protonación de restos amino de las cadenas laterales de ciertos aminoácidos (arginina, lisina o histidina)

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46

3. INTERACCIÓN ION-DIPOLO Y DIPOLO-DIPOLO

DIPOLO

Distribución no homogénea de la densidad electrónica en un enlace  dos extremos de carga contraria

- Alcoholes y fenoles (C-OH, O-H)

- Cetonas, aldehídos, ácidos carboxílicos y derivados (C=O) - Aminas y heterociclos nitrogenados (C-N)

- Sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfónicos y derivados (S=O) - Oximas y nitroderivados (N-O)

Enlace entre átomos de distinta electronegatividad

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Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y un dipolo inverso

C O

C N





 ENLACE DIPOLO-DIPOLO  ENLACE ION-DIPOLO

Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y una carga iónica

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48

4. ENLACE POR PUENTE DE HIDRÓGENO

Tipo particular de unión dipolar

Se establece a través de:

Un átomo de hidrógeno unido a un átomo electronegativo mediante un enlace covalente

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 Átomos de hidrógeno adecuados

-O

H

, -N

H

, S

H

 Dadores de electrones

 Aniones

Carboxilato, fosfato, sulfato

 Cualquier grupo con un par de electrones no compartido

RNH₂

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50

5. ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGA

Atracción electrostática derivada del recubrimiento de orbitales

 entre una molécula dadora de electrones y otra aceptora Ejemplo:

Forma en que la NA se encuentra almacenada en las neuronas presinápticas antes de su liberación en el espacio sináptico

Complejo de transferencia de carga entre la porción de la adenina (anillo aromático pobre en electrones) del ATP y el anillo del catecol de la NA, un buen dador de electrones

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6. ENLACE DE VAN DER WAALS Y ENLACE HIDROFOBO



Enlace de Van der Waals

 Propio de las cadenas hidrocarbonadas

 Enlace más débil dentro de los enlaces intermoleculares

 La fuerza del enlace decae rápidamente con la distancia

 Sólo será efectivo cuando el fármaco se ha aproximado mucho al receptor por otros tipos

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52

Polarización transitoria de la nube electrónica que rodea la molécula al acercarse dos cadenas hidrocarbonadas Se establece temporalmente una polarización mutua que determina una pequeña atracción

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

Enlace Hidrofobo

 Medio acuoso

 Desolvatación por el acercamiento de dos moléculas orgánicas por su parte lipófila

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