Ciclo Celular

Ciclo celular

Ciclo celular

Las células de los distintos organismos pasan durante su vida por distintos períodos, cada Las células de los distintos organismos pasan durante su vida por distintos períodos, cada uno de ellos característico y claramente diferenciado.

uno de ellos característico y claramente diferenciado.

Cada tipo celular cumple con sus funciones específicas durante la mayor parte de su vida, Cada tipo celular cumple con sus funciones específicas durante la mayor parte de su vida, creciendo gracias a la asimilación de materiales provenientes de su ambiente y con ellos creciendo gracias a la asimilación de materiales provenientes de su ambiente y con ellos sintetiza nuevas moléculas por medio de complejos procesos regulados por su material sintetiza nuevas moléculas por medio de complejos procesos regulados por su material genético.

genético.

Cuando una célula aumenta hasta llegar a un determinado tamaño, su eficiencia metabólica se Cuando una célula aumenta hasta llegar a un determinado tamaño, su eficiencia metabólica se torna crítica, entonces se divide. En los organismos pluricelulares, se produce un crecimiento torna crítica, entonces se divide. En los organismos pluricelulares, se produce un crecimiento a partir de una célula (huevo o cigoto) como así también se aumenta la masa tisular y se a partir de una célula (huevo o cigoto) como así también se aumenta la masa tisular y se reparan los tejidos lesionados o desgastados, por aumento del número de células.

reparan los tejidos lesionados o desgastados, por aumento del número de células. Las nuevas células originadas en esta división poseen una estructura y

Las nuevas células originadas en esta división poseen una estructura y función similares a lasfunción similares a las células progenitoras, o bien derivadas de ellas.

células progenitoras, o bien derivadas de ellas.

Fig. 12.1 - Ciclo de División Celular Fig. 12.1 - Ciclo de División Celular

En parte son similares porque cada célula nueva, recibe aproximadamente la mitad de En parte son similares porque cada célula nueva, recibe aproximadamente la mitad de organoides y citoplasma de la célula madre, pero en términos de capacidades estructurales organoides y citoplasma de la célula madre, pero en términos de capacidades estructurales  y

 y funcionales funcionales lo ilo importante emportante es qs que ue cada cada célula célula hija, hija, reciba reciba una una réplica réplica exacta del exacta del materialmaterial genético de la célula madre.

genético de la célula madre.

Durante la vida celular, las células pasan por un ciclo regu

Durante la vida celular, las células pasan por un ciclo regular de crecimiento y división. A estalar de crecimiento y división. A esta secuencia de fases se la denomina ciclo celular y en general consta de un período donde secuencia de fases se la denomina ciclo celular y en general consta de un período donde ocurre un importante crecimiento y aumento de la cantidad de organoides (interfase) y un ocurre un importante crecimiento y aumento de la cantidad de organoides (interfase) y un período de división celular (mitosis o meiosis).

período de división celular (mitosis o meiosis).

La interfase involucra períodos donde la célula realiza los procesos vitales propios de su La interfase involucra períodos donde la célula realiza los procesos vitales propios de su función. Durante ella, se producen también fenómenos a nivel

función. Durante ella, se producen también fenómenos a nivel nuclear imprescindibles para lanuclear imprescindibles para la división posterior. Cronológicamente podemos dividir

división posterior. Cronológicamente podemos dividir la interfase en tres etapas Gla interfase en tres etapas G11, S y G, S y G22..

Haciendo un esquema del ciclo celular, el

Haciendo un esquema del ciclo celular, el tiempo en que transcurre cada utiempo en que transcurre cada una de las etapas sena de las etapas se representa en la Fig. 12.2.

Es necesario señalar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las células los períodos tienen la misma duración. Incluso si consideramos una población celular homogénea (células del mismo tipo), existen variaciones particulares. Siempre que se habla de tiempos determinados, se hace considerando los promedios de cada tipo celular.

También existen células que dejan de dividirse por largos períodos o bien permanentemente. Por ejemplo, las neuronas permanecen luego de la maduración del tejido nervioso en una etapa especial denominada G0, donde las células entrarían como alternativa a G1. En la actualidad

es frecuente referirse a este tipo de células como "no cíclicas" o detenidas en G1, ya que no

es seguro que las células que no se dividen pasen por un solo estadío.

Fig. 12.2 - Fases del Ciclo Celular ETAPAS Y CARACTERÍSTICAS

Como ya se mencionó, una célula tipo pasa a lo largo de su vida por etapas (G 1, S y G2) antes

de dividirse. Las características más relevantes de cada una de las mismas son:

Etapa G1: Esta etapa que sucede a la división celular es la más variable en duración. Las

células hijas recientemente originadas presentan una gran actividad metabólica produciéndose un aumento acelerado del tamaño celular. Los organoides de la célula precursora han sido repartidos de manera más o menos equitativa entre las células hijas, deben entonces aumentar de tamaño y también en número para mantener las características de su tipo celular. Se sintetizan así ribosomas y microtúbulos a partir de las proteínas y o tras moléculas que la conforman. Los organoides del sistema de endomembranas, aumentan considerablemente de tamaño, ya que ambas células hijas han recibido parte de estos organoides. Sin embargo, pueden ser sintetizados de nuevo en caso de no existir precursores.

Esto no ocurre con mitocondrias y cloroplastos que se originan por división de estas estructuras preexistentes. Como se recordará ambos organoides contienen ADN y ribosomas que les permite dividirse de forma relativamente independiente del núcleo celular.

Todos los procesos de síntesis de nuevos organoides o aumento de tamaño de los existentes, son regulados mediante activación de complejos enzimáticos en un momento determinado. En este período se observa, a su vez, una gran síntesis de ARNm como así también ARNt y ARNr. Estos ácidos serán utilizados para la síntesis de proteínas estructurales, para la construcción y o aumento de los organoides, como así también la producción de enzimas necesarias para dicha síntesis. Cabe destacar que durante este período también se sintetizan las enzimas que serán utilizadas en la etapa siguiente, es decir en la duplicación del ADN, como así también moléculas precursoras de los ácidos nucleicos.

Cuando las células dejan de crecer (si se agotan los nutrientes o por inhibición por contacto) lo hacen en G1. Esto implica que también se sintetizan las sustancias que estimulan o inhiben distintas fases del ciclo celular.

Etapa S: el período S o de síntesis de ADN tiene como característica fundamental la síntesis

de nuevo material genético, para que las células hijas tengan la misma dotación. Sin embargo persisten los altos índices de síntesis de ARN para obtener enzimas requeridas en la síntesis de histonas que formarán parte de la macroestructura del ADN y tubulinas relacionadas con el proceso de división celular.

Etapa G2:  En esta fase, ya con el ADN duplicado, la célula ensambla las estructuras

necesarias para la separación de las células hijas durante la división celular y la citocinesis (separación del citoplasma).

Etapa M: Durante M, la envoltura nuclear se desintegra, la cromatina se condensa en forma

creciente hasta ser visible los cromosomas al microscopio óptico. Estos cromosomas formados cada uno por dos cromátidas (cromosomas duplicados) pasaran por cada una de las fases de la división celular (mitosis o meiosis) para concluir con la formación de las células hijas, cada una con una única copia de su ADN (cromosomas sin replicar) , que marcan el inicio de un nuevo ciclo.

SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

El sistema de control del ciclo celular es un dispositivo bioquímico compuesto por un conjunto de proteínas reguladoras interactivas: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas que inducen y coordinan los procesos básicos del ciclo, como la duplicación de ADN y

la división celular, a los que denominamos procesos subordinados.

Durante un ciclo típico, el sistema de control está regulado por factores de retraso que

pueden frenar el ciclo en puntos determinados denominados puntos de control. En estos

puntos, las señales de retroalimentación que contienen información sobre los procesos subordinados pueden detener momentáneamente el avance del ciclo, evitando el inicio del proceso siguiente antes que el precedente haya terminado. Sobre dichos factores también actúan señales del entorno como puede ser una hormona o un factor de crecimiento.

Una analogía que puede ayudarnos a comprender este mecanismo es comparar al sistema de control del ciclo celular con el funcionamiento de una lavadora automática  (1. Alberts y col -pág929-930),el programador de la lavadora sólo avanza a través de los diferentes pasos del

ciclo de lavado (etapas del ciclo celular), si recibe determinadas señales. Adentro de la lavadora hay sensores que miden el nivel de agua o jabón que ingresan. Estos sensores envían señales que pueden provocar el retraso o la interrupción del ciclo de lavado. De igual manera en la célula, las señales generadas en los procesos subordinados (por ej. la síntesis de ADN) o por el entorno, detienen el ciclo.

A continuación pasaremos a describir las proteínas reguladoras, el mecanismo de regulación  y los puntos de control del ciclo celular.

PROTEÍNAS REGULADORAS DEL CICLO CELULAR

El pasaje de una célula a través del ciclo es controlado por proteínas citoplasmáticas. Los principales reguladores del ciclo en células animales son:

1. Las ciclinas, proteínas que controlan la actividad de sus proteinquinasas

dependientes. La concentración de ciclinas varía en forma cíclica, aumentando o disminuyendo durante el transcurso del ciclo celular. Esto se debe a variaciones en la velocidad de degradación de la ciclina, dado que la velocidad de síntesis es casi constante durante todo el ciclo. En los mamíferos existen 6 ciclinas como mínimo, denominadas A, B, C, D, E y F (Fig. 12.4b), pero nosotros las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas. Las ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitóticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie la mitosis. (Fig. 12.3 )

2. Lasquinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que mediante la fosforilación

de determinadas proteínas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. En los mamíferos se conocen 5 CDK las cuales forman tres grupos principales:

Fig. 12.3 - Complejo ciclina-quinasa dependiente de ciclina activo (ciclina-CDK)

 CDK de G1 (Cdk2)  CDK de fase S (Cdk2)  CDK de fase M (Cdk1)

A diferencia de la concentración de ciclinas, la concentración de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular, por permanecer constantes tanto la velocidad de síntesis como la de degradación (Fig. 12.4 y 12.5)

Las CDK se activan sólo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral para desencadenar la transición a la fase siguiente del ciclo celular. 3. ElComplejo Promotor de la Anafase (APC) y otras enzimas proteolíticas. El APC

desencadena los eventos que conducen a la destrucción de las cohesinas [1] permitiendo a las cromátidas hermanas separarse e iniciando la degradación de las ciclinas mitóticas.

Fig. 12. 5 - Ciclinas y CDK en un ciclo celular de vertebrados MECANISMO DE REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Al finalizar la mitosis aumenta la expresión de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unirá a la su quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S (FPS ). Este FPS sólo puede actuar sobre cromosomas en estado Pre-Replicativo. Así se

denominan por poseer sobre cada origen de replicación un complejo multiproteico llamado

Pre-Replicativo.

Los orígenes de replicación (ORI) se presentan en número de 20 a 80 sobre cada lazo de cromatina y se caracterizan por poseer una secuencia común denominadasecuencia de replicación autónoma (ARS) formada por dos secuencias "GAGGC" sobre las que se halla

unido a lo largo de todo el ciclo celular, el complejo de reconocimiento del origen de replicación (ORC),  uno de los complejos proteícos que forma parte del complejo

Pre-Replicativo (PreR). El segundo componente del complejo PreR es la proteína Cdc6p (cell division cycle protein), que se sintetiza en G1 e inserta sobre los orígenes de replicación al

último componente, las proteínas de mantenimiento de los minimicrosomas (MCM). (Fig.

12.6)

El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orígenes de replicación, activando a las moléculas responsables de la síntesis de ADN e induciendo la separación del complejo Pre-R del componente Cdc6p y MCM. Separados estos componentes, se inicia la síntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere más, siendo su componente lábil, la ciclina de G1, degradada en los proteosomas.

Los cromosomas a partir de este momento se denominarán cromosomas Post-Replicativos (sólo presentan asociado a los orígenes de replicación el ORC). Los cromosomas

Degradadas las ciclinas G1, el nivel de ciclinas mitóticas aumenta.

Un nuevo participante entra al ciclo, el complejo promotor de la mitosis, FPM, formado por

las ciclinas mitóticas más las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). Éste inicia el ensamblado del huso mitótico, la desintegración de la envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas, al inducir la fosforilación de diferentes sustratos como las láminas nucleares, conduciendo a la célula a la metafase.

A esta altura del ciclo, el FPM activa el complejo promotor de la Anafase, APC, que permite

la separación de las cromátides hermanas y su migración a los polos (anafase). Así se completa la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se activan las ciclinas de G1 para el próximo ciclo celular.

Fig. 12.6 - Modelo simplificado propuesto para la replicación de cromosomas eucariotas

CONTROL DE CALIDAD DEL CICLO CELULAR

Durante el ciclo celular, la célula pasa al menos tres puntos de control (ch eckpoints):

 Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la célula pondrá en

dañado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es donde generalmente actúan las señales que detienen el ciclo (arresto celular) .

 Punto de control G2, en él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En

este punto, el sistema de control verificará que la duplicación del ADN se halla completado (que no este dañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo suficientemente grande para dividirse.

 Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas están

alineados apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. Este punto protege contra pérdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la activación del APC.

Fig. 12.7 - Puntos de Control e Ingreso de la información Reguladora al Sistema de Control del Ciclo Celular

Proteína p53, el guardián del genoma

Como hemos mencionado en los párrafos precedentes, tanto en el punto de control G1 como G2 se verifica la integridad del ADN. Ante la presencia de ADN dañadose genera una señal

que retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una proteína llamada p53, que se

acumula en la célula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el sistema de control en G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno de los genes supresores de tumores más conocidos, que no sólo detiene el ciclo (arresto celular), sino

también participa en la apoptosis (muerte celular programada) forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.

Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, tendrán proteína p53 no activa y por lo tanto continuarán dividiéndose a pesar del daño en su genoma, por lo tanto

desarrollarán cáncer. Las mutaciones del gen p53 presenta una alta incidencia en la mayoría

de los cánceres humanos. ¿Cómo actúa la p53?

Cuando el ADN presenta un daño "limitado", aumentan los niveles de proteína p53. Dicha proteína activa la transcripción del gen p21, que codifica a la proteína p21. Esta última proteína ejerce su efecto inhibidor uniéndose al complejo ciclina-Cdk2 y deteniendo el ciclo. Cuando el ADN es reparado, la proteína p53 se libera del promotor del gen p21, provocando el descenso en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-Cdk2.

Fig. 12.8 - Acción de la Proteína p53 en el Control del Ciclo Celular ONCOGENES Y CÁNCER

Los genes supresores de tumores, codifican para productos celulares que inhiben la

proliferación celular. Para impedir el efecto protector que ejercen sobre el genoma, se requiere la mutación de sus dos alelos.

Los genes conocidos como protooncogenes  codifican proteínas que estimulan la división

celular, por ejemplo, factores del crecimiento o receptores de factores del crecimiento. La mutación de uno de los dos alelos que codifican para un protooncogen, lo transforma en unoncogen capaz de originar productos celulares que estimulan la división celular de forma

incontrolada conduciendo al cáncer, con alteración de los mecanismos de control del ciclo celular.

En la siguiente tabla se mencionan a titulo informativo los oncogenes y genes supresores de tumores mejor conocidos por su expresión durante el ciclo celular.

Tabla 12.1 - ALGUNOS GENES RELACIONADOS CON CÁNCERES EN HUMANOS

ONCOGENES

Genes para factores de crecimiento o sus receptores

PDGF Codifica el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

Responsable de glioma (un cáncer del cerebro)

erb-B Codifica al Factor de crecimiento epidérmico. Relacionado con

gliobastoma (cáncer del cerebro) y cáncer de mama.

erb-B2 Codifica receptor de factor de crecimiento. Relacionado con

cáncer de mama, glándulas salivales y ovario.

RET  Codifica receptor de Factor del crecimiento. Relacionado con

cáncer de tiroides.

ONCOGENES

Genes para transductores citoplasmáticos en vías estimuladoras

Ki-ras Responsable de cáncer de pulmón, ovario, colon y páncreas.

N-ras Relacionado con leucemias.

Genes para factores de transcripción que activan genes promotores del crecimiento

c-myc Relacionado con leucemias y cánceres de estómago, pulmón y

mamas

N-myc Relacionado con neuroblastoma (cáncer de células nerviosas) y

glioblastoma

L-myc Relacionado con cáncer de pulmón.

Genes para otros tipos de moléculas

Bcl-2 Codifica para una proteína que normalmente bloquea la apoptosis.

Relacionado con linfoma de células foliculares B.

Bcl-1 También llamado PRADI. Codifica la ciclina D1, un ciclina

reguladora del ciclo celular. Relacionada con cáncer de mama, cabeza y cuello.

MDM2 Codifica un antagonista de la proteína p53. Participa en sarcomas y

otros cánceres.

GENES SUPRESORES DE

TUMORES

Genes de proteínas citoplasmáticas

APC Relacionada con cáncer de colón y estómago.

DPC4 Codifica para una molécula transductora en una vía que inhibe la

división celular. Relacionada con cáncer pancreático.

NF-1 Codifica para una proteína que inhibe a la proteína Ras.

Relacionada con neurofibroma y feocromocitoma (cáncer del sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide.

NF-2 Relacionado con meningioma y ependinoma (encéfalo) y

schwanoma (nervios periféricos)

Genes de proteínas nucleares

MTS1 Codifica para la proteína p16, uno de los frenos del sistema de

control del ciclo celular. Relacionada con muchos cánceres.

RB Codifica para la proteína RB (retinoblastoma). Esta proteína es uno

de los principales frenos en el ciclo celular.

p53 Codifica para la proteína p53, la cual detiene la división celular e

induce a las células anormales al suicidio (apoptosis). Relacionado con la mayoría de los cánceres .

WT1 Relacionado con el Tumor de Wilms del riñón. Genes que codifican proteínas de ubicación aún no determinada

BRCA2 Relacionado con cáncer de mama. VHL Relacionado con cáncer de células renales.

CICLO DE MULTIPLICACIÓN VIRAL

El ciclo de multiplicación viral se define como la serie de etapas

secuenciales que transcurren desde el contacto inicial de un virus con una célula huésped hasta la liberación a partir de la misma célula infectada, de la progenie de nuevos viriones.

ETAPAS DEL CICLO DE MULTIPLICACIÓN VIRAL

ETAPAS TEMPRANAS

 Adsorción

El evento inicial en el ciclo de vida de un virus es la unión del mismo con la célula huésped a través del proceso de adsorción. Esta unión específica se establece entre una molécula presente en la membrana celular (receptor) y una proteína externa del virión. Algunos receptores virales han sido identificados y son en general carbohidratos, lípidos o proteínas de la membrana plasmática.

Así, la susceptibilidad o resistencia de una célula a la infección está determinada por la presencia o ausencia de receptores específicos. La importancia de la carencia de receptores se demuestra indirectamente porque es posible infectar exitosamente células no susceptibles a

algunos virus utilizando ácido nucleico desnudo (transfección). La unión virus-célula ocurre en dos etapas: una primera unión

reversible por atracción electrostática, facilitada por la presencia de cationes: la adsorción irreversible se produce cuando se establece la unión polivalente virus-célula, ya que suele haber muchas copias de los receptores en la célula y múltiple sitios de unión en el virión.

Penetración

Una vez establecida la adsorción, los virus pueden entrar en la célula a través de tres mecanismos diferentes: endocitosis mediada por

receptor, fusión con la membrana plasmática y traslocación a través de la membrana plasmática.

Se acepta en la actualidad que los virus desnudos pueden entrar en la célula por traslocación o por endocitosis mientras que los virus

envueltos penetran por endocitosis o por fusión.

En la endocitosis mediada por receptor el virus utiliza la misma vía de entrada que emplean muchas macromoléculas fisiológicamente

importantes como nutrientes hormonas y factores de crecimiento. El virus absorbido a su receptor va quedando encerrado dentro de

invaginaciones de la membrana plasmática recubiertas de una proteína llamada clatrina, que forman primero un hueco recubierto y luego una vesícula. De este modo el virión intacto entra en el endosoma. El pH ácido del endosoma (5 a 5,5) produce cambios conformacionales en las proteínas del virión que permiten la fusión de la membrana del

endosoma con la membrana externa del virus y expulsan el genoma viral al citoplasma celular para su libre expresión. (Ver virus de la gripe)

El mecanismo de fusión directa de la envoltura viral con la membrana plasmática celular es utilizado por ciertos virus envueltos como herpes y Paramixovirus. Estos virus poseen en su envoltura glicoproteínas con capacidad de fusión independiente del pH, es decir, que a un pH

neutro ocurre la fusión a nivel de la membrana celular liberando el genoma al citoplasma. A diferencia de la entrada por endocitosis, en este caso en ningún momento se ven viriones intactos dentro de la célula. Esta capacidad de fusión con membrana plasmática que tienen ciertos virus ha permitido su utilización como agentes fusogénicos para la obtención de híbridos celulares. (Ver virus del VIH)

Por último, algunos virus desnudos como Adenovirus parecen entrar directamente a través de la membrana plasmática mediante un proceso de traslocación.

Desnudamiento

El desnudamiento ocurre simultáneamente o después de la penetración y comprende la eliminación de todas o parte de las

cubiertas proteicas que rodean al ácido nucleico viral, de manera de dejar expuesto dentro de la célula el genoma viral desnudo o asociado a alguna enzima para que pueda expresarse. En algunos casos sólo se remueve parte de la cápside viral y en esas condiciones el genoma expresa sus funciones. Para otros virus complejos, como por ejemplo los Poxvirus, el desnudamiento parece ocurrir en dos etapas: en la

primera hay remoción de ciertas cubiertas proteicas por enzimas celulares, parte del genoma es tanscripto en esas condiciones y luego, en una segunda etapa, y a través de una proteína codificada por el virus, se produce el desnudamiento total del genoma.

En general el desnudamiento es un proceso difícil de estudiar y establecer con precisión sus características por la rapidez con que

ocurre y la dificultad en separarlo temporalmente de la penetración. Es por ello que se suele denominar internalización del virión al conjunto de ambos eventos, penetración y desnudamiento.

BIOSÍNTESIS DE MACROMOLÉCULAS VIRALES

Se basa en la expresión de la información contenida en el genoma que permitirá la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos constituyentes de la nueva progenie. Comprende tres tipos de eventos:

a) Transcripción: producción de ARNm virales.

b) Traducción de los ARNm en proteínas estructurales (son todas aquellas proteínas constitutivas del virión) y no estructurales (que se sintetizan en la célula infectada a partir del genoma viral y cumplen distintas funciones durante el ciclo de vida del virus pero no forman parte del virión; por ejemplo: polimerasas, proteasas, proteínas para el ensamble, etc.)

c) Replicación del genoma viral para obtener copias del mismo que  junto con las proteínas estructurales formarán la progenie de viriones.

La diversidad de mecanismos por los que los virus se aseguran que estos tres procesos ocurran y se fabriquen los componentes del virión se refleja en la amplia variación de tipos estructurales de genomas virales. El punto clave para que pueda haber expresión del genoma viral en la célula huésped está representado por la síntesis de las proteínas codificadas en el mismo, para lo cual previamente se requiere la transcripción de los correspondientes ARNm.

Estrategias de transcripción

Los virus animales han evolucionado de manera de adaptarse a las posibilidades que le brinda la célula para llevar a cabo la transcripción.

La célula eucariota sintetiza sus ARNm en el núcleo, a partir de un molde de ADN y utilizando la enzima ARN polimerasa II,

dependiente de ADN también de localización nuclear. Por lo tanto, sólo aquellos virus con un genoma de ADN y que llegan al núcleo de la célula pueden utilizar las enzimas celulares para transcribir sus mensajes. Si el virus debe sintetizar sus ARNm en otras condiciones (por ejemplo, a partir de un templado de ARN o a partir de ADN en citoplasma), debe necesariamente traer todas las enzimas

correspondientes (ARN polimerasa ARN dependiente o ARN polimerasa ADN dependiente, respectivamente) como proteínas

constitutivas del virión o tener codificada en el genoma la información para sintetizarlas en la célula infectada.

Las características estructurales de los ARNm virales son similares a las de los ARNm celulares.

Se pueden reconocer en la actualidad 7 grandes grupos de familias de virus animales:

Grupo 1 (virus ARN de polaridad positiva): El ARN viral monocatenario es ARNm, por lo tanto es inmediatamente traducido en proteína viral luego que el virus ha entrado en la célula.

Grupo 2 (virus ARN de polaridad negativa): El ARN viral debe ser transcripto a su cadena complementaria para obtener el ARNm que sea traducido en proteínas. Esta transcripción es efectuada por una transcriptasa (ARN polimerasa ARN dependiente) presente en el virión.

Grupo 3 (virus ARN de polaridad ambos sentidos): Los dos fragmentos de ARN en Arenaviridae y algunos fragmentos de Bunyaviridae son de polaridad mixta. La mitad de la secuencia de nucleótidos tiene la polaridad positiva del ARNm y la otra parte del genoma es de polaridad negativa. Por lo tanto, también traen como proteína constitutiva del virión una transcriptasa que permite transcribir ARNm subgenómico a partir de la secuencia genómica de polaridad negativa.

Grupo 4 (virus ARN de doble cadena): El ARNm es transcripto a partir de la cadena negativa del genoma por una ARN polimerasa ARN dependiente asociada al virión. Grupo 5 (Retroviridae): Es una familia excepcional dentro de los virus ARN ya que el virión tiene asociada una ADN polimerasa ARN dependiente (transcriptasa reversa: revierte el flujo de información genética de la célula eucariótica que es ADN-ARN). Esta enzima sintetiza a partir del ARN cadena simple de polaridad positiva viral una cadena complementaria de ADN negativo, que luego es convertido en ADN doble cadena. Este ADN bicatenario se integra al genoma celular y actúa como templado para la síntesis de los ARNm virales. (Ver animación del VIH)

Grupo 6 (virus ADN de doble cadena): el ADN viral es transcripto a ARNm por una ARN polimerasa ADN dependiente viral o celular, según la familia.

Grupo 7 (virus ADN de cadena simple): El ADN viral monocatenario es convertido en bicatenario a partir del cual se transcriben luego los ARNm virales utilizando la ARN polimerasa celular.

Estrategias de traducción

Para traducir sus proteínas a partir de los ARNm, todos los virus utilizan el sistema provisto por la célula huésped, tanto ribosomas como factores de iniciación y demás elementos. Por lo que deben adaptar sus ARNm a los requerimientos de la maquinaria celular. En este aspecto la principal restricción que impone la célula es la

necesidad de que los ARNm sean monocistrónicos, o sea con un único punto para iniciación de la traducción en el extremo 5´ del ARNm, que es leído en forma completa por el sistema celular dando como

resultado una única proteína. Esta necesidad resulta a partir del hecho de que los ribosomas eucarióticos son incapaces de iniciar la

traducción en el interior de un transcripto policistrónico, o sea cortar la lectura de un ARNm en una señal de terminación y reiniciar la

traducción en una señal de iniciación contigua para comenzar con la síntesis de otro polipéptido.

Replicación del ácido nucleico viral

Virus con genoma de ADN: Los virus llevan a cabo la duplicación de su ADN por medio de mecanismos y herramientas similares a los empleados por la célula para replicar su material genético. La replicación del ADN viral es generalmente

semiconservativa, es decir cada cadena del ADN parental se conserva y por apareamiento con las bases complementarias se duplica, produciéndose como

resultado final dos moléculas de ADN, cada una de las cuales está formada por una cadena de ADN parental y una cadena sintetizada "de novo".

Virus con genoma de ARN: A diferencia de lo que sucede con el ADN, la replicación del ARN es un fenómeno único de los virus ya que la maquinaria genética de la célula se basa exclusivamente en el uso del ADN como templado (ADN-ADN o ADN-ARN). Por lo tanto, para la duplicación de su genoma, así como acontecía para la síntesis de sus ARNm, los virus ARN deben necesariamente aportar la enzima ARN polimerasa ARN dependiente.

ENSAMBLAJE Y LIBERACIÓN

En las etapas tardías del ciclo de multiplicación viral las moléculas de ácido nucleico y proteínas virales sintetizadas en la célula infectada deben ensamblarse para formar los nuevos viriones y salir al espacio extracelular para estar en condiciones de infectar nuevas células. Este proceso de maduración y ensamble, también denominado

morfogénesis, comprende el armado de la cápside a partir de las unidades estructurales y luego la formación del virión completo. El mecanismo va a diferir en base a dos propiedades del virión: la estructura de la cápside y la presencia o no de envoltura.