Resumen
La Cirrosis Biliar Primaria es una enfermedad cró-nica del hígado caracterizada por una inflamación y destrucción progresiva de los conductillos bilia-res, dando lugar a cuadro de colestasis, que se ca-racteriza por elevación de fosfatasa alcalina y GGT con o sin elevación de las transaminasas, afecta fundamentalmente al sexo femenino. Se presenta el caso de una mujer de 48 años de edad que in-gresa al servicio de gastroenterología por un cua-dro de sangrado digestivo alto de origen variceal que además relata prurito de evolución crónica, mismo que fue estudiado e incluso realizado biop-sia hepática. Se realiza una revisión bibliográfica. Palabras clave: Colestasis, cirrosis biliar primaria, sangrado digestivo alto.
Abstract
Primary Biliary Cirrhosis is a chronic liver disease characterized by inflammation and progressive de-struction of bile ducts, leading to box cholestasis, characterized by elevated alkaline phosphatase and GGT with or without elevated transaminases, primarily it affects sex female. This is the case of a woman of 48 years old who enters to the service of gastroenterology for variceal upper gastrointestinal bleeding and also tells itching chronic evolution, the same that was studied and even performed liver biopsy is presented. A literature review was performed.
Key Words: cholestasis, primary biliary cirrhosis, upper gastrointestinal bleeding.
Cirrosis biliar primaria no clásica
MD Giomara Katherine Ojeda Peláez, Gastroenterología y Endoscopia
Dr. Enrique Carrera Estupiñan, Hospital Eugenio Espejo, Ecuador.
Comunicación de un caso
Introducción
Las enfermedades hepáticas autoinmunes se dividen en 2 grupos: el primero se caracteriza por daño pre-dominantemente hepatocelular siendo su prototipo la hepatitis autoinmune (HAI). El segundo se caracteriza por colestasis e incluye la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Además se puede encontrar combinaciones denominadas Síndro-me de Solapamiento.
La etiología de la Cirrosis Biliar Primaria no es com-pletamente conocida, sin embargo, se sugiere una patogenia autoinmune en sujetos con predisposición genética, habiendo una asociación con antígenos de histocompatibilidad. Su presentación clínica es
hete-rogénea, ya que puede llegar a insuficiencia y al no ser diagnosticada a tiempo a cirrosis hepática.
La Cirrosis biliar primaria cuenta con diferentes fases de la enfermedad que de acuerdo a sus característi-cas tanto clínicaracterísti-cas como de laboratorio se las puede diferenciar.
Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por una inflamación y una destrucción de los conductos biliares de pequeño y mediano calibre, con fibrosis progresiva.
Su manejo terapéutico se basa en ácido ursodesoxicó-lico y tratamiento sintomático.
Cuadro Clínico
resi-dente en Palora (Tena- Ecuador), es referida desde el Hospital del Puyo-Tena al Hospital Eugenio Espejo-Qui-to con diagnóstico de sangrado digestivo alEspejo-Qui-to y shock hipovolémico, en donde la estabilizan hemodinamica-mente, le realizan exámenes de laboratorio que repor-ta una hemoglobina de 7.10 hematocrito 21.9 plaque-tas 132000 TP 11.7 TTP 24.7 INR 0.98. Glucosa 98 Urea 62.2 Creatinina 0.85 AST 85 ALT 84 Fosfatasa Alcalina 333 GGT 385 Bilirrubina total 2.06 a expen-sas de la Directa con 1.57, Albúmina 2.5, Sodio 145, Potasio 3.84 y Cloro 113. Se le realiza una endosco-pia digestiva alta encontrando varices esofágicas ac-cidentadas grado II hasta tercio medio por lo que se colocaron bandas, gastropatía eritematosa de antro, lesión pre pilórica elevada. No sangrado activo y se decide su ingreso a piso de Gastroenterología, donde se completa el estudio. El eco doppler portal reportó leve infiltración de grasa hepática, hígado de aspecto micronodular, cirrótico de tamaño en límite inferior. Signos ecográficos de hipertensión portal. Líquido as-cítico abdomino pélvico. Red colateral. Esplenomega-lia. Barro biliar. Descartar colecistitis. (Imagen 1). Se realizó una paracentesis diagnóstica con reporte de líquido ascítico de aspecto ligeramente turbio, leucoci-tos de 865, PMN de 89%, gram sin bacterias y Cultivo negativo, por lo que se trató de una neutroascitis (po-limorfonucleares mayor a 250 con cultivo negativo) y dando un GASA >1.1.
Colangioresonancia magnética normal
Se realizó perfil viral y autoinmune con resultado de hepatitis A, B y C negativos y ANA (+), hormonas tiroi-deas normales, cadena ligera kappa y lambda normal, hipoproteinemia con hipoalbuminemia y aumento de beta 1 globulina, IgG e IgM total, AMA M2, ASMA, ce-ruloplasmina, alfa 1 antitripsina, electroforesis capilar de proteínas normales. Además la paciente contaba con resultados de Anti Ro, ANCA, LKM-1, AMA, ASMA, complemento C3 y C4, todos negativos.
La paciente presenta prurito que ha sido intratable hasta el momento, que ha usado antihistamínicos como Cetirizina 10mg diarios, Loratadina 10 mg dia-rios , ácido ursodesoxicólico 250mg tres veces al día y colestiramina 4gr tres veces al día para manejar su prurito, sin embargo, hubo persistencia del mismo. Se le realizó una densitometría ósea con resultado de osteopenia y una biopsia hepática que reporta distor-sión de la arquitectura hepática, con presencia de nó-dulos compatible con cirrosis.
Imagen 1 Problemas
• CIRROSIS DESCOMPENSADA
Revisión bibliográfica
Cirrosis biliar primaria
Etiopatogenia
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad co-lestásica crónica de supuesta patogenia autoinmune, que afecta preferentemente a mujeres de mediana edad. La enfermedad sigue un curso progresivo y fi-nalmente, puede ocasionar una insuficiencia hepática que requiere trasplante1.
Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por una inflamación y una destrucción de los conductos biliares de pequeño y mediano calibre, con fibrosis progresiva.2
Manifestaciones clínicas
Originalmente la enfermedad se describió en pacien-tes con colestasis progresiva, caracterizada por icte-ricia, prurito, xantomas, xantelasmas, melanodermia y manifestaciones clínicas de hipertensión portal e insuficiencia hepática.3,4
Sin embargo, el patrón de la enfermedad ha cambiado en las últimas décadas, y la forma de presentación tí-pica es la de una mujer de mediana edad sin síntomas específicos de enfermedad hepática, que únicamente refiere astenia o prurito. Los exámenes de laboratorio suelen detectar un perfil colestásico, con aumento de los valores de fosfatasa alcalina y de gammaglutamil transferasa, una leve hipertransaminasemia y ausen-cia de obstrucción de las vías biliares en la ecografía abdominal. La mayoría de los pacientes tiene valores normales de bilirrubina5.
El curso puede dividirse en cuatro períodos: a) una fase silente.
b) una fase asintomática, probablemente de una du-ración superior a 20 años.
c) una fase sintomática, con una duración entre 5 y 10 años, en la cual el paciente permanece anictérico, o tiene una ligera elevación de la bilirrubina, y en la que destaca la existencia de prurito y astenia.
d) una fase preterminal, de corta duración, caracteri-zada por una intensa ictericia.3,,6,7
Cirrosis biliar primaria silente
El patrón histológico típico puede observarse en pa-cientes completamente asintomáticos, en quienes la única alteración analítica es la presencia de AMA, que constituirían las formas silentes de la enfermedad8. Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son el prin-cipal marcador diagnóstico de la cirrosis biliar prima-ria, ya que se detectan en más del 90 % de los ca-sos. Se han descrito distintos subtipos de anticuerpos mitocondriales, el más frecuente en la cirrosis biliar primaria es el M2.
Los ANA en la cirrosis biliar primaria se observan en-tre el 20 y el 50 % de los pacientes y los diferentes autoantígenos diana se localizan en distintas estruc-turas subnucleares. En ocasiones, los ANA pueden ir acompañados de AMA. La observación clínica más relevante relacionada con los ANA es que la mayoría de pacientes con resultados negativos para AMA (una minoría), presentan títulos positivos de ANA.
La mayoría de autoanticuerpos de pacientes con ci-rrosis biliar primaria que marcan la cubierta nuclear
Fuente: Parés A, Bruguera M, Rodés J. Cirrosis biliar primaria. Evolución clínica y criterios de valor pronóstico. Gastroenterol Hepatol. 1981;4:76-8
reconocen una proteína de masa molar 200.000 g/ mol identificada como la glicoproteína de poro nuclear gp210. Los autoanticuerpos contra gp210 son detec-tados en el 25 % de casos AMA positivos y en el 50 % AMA negativos e identifican un subgrupo de pacientes con enfermedad hepática más grave y un mayor riesgo de muerte relacionada con causas hepáticas.
Existen dos proteínas nucleares, el antígeno Sp100 y la proteína PML. Los autoanticuerpos contra Sp100 son altamente específicos de cirrosis biliar primaria (no han sido hallados en otras patologías hepáticas). Se detectan entre el 30 y el 40 % de pacientes con cirrosis biliar primaria, y están presentes en el 50 % de enfermos AMA negativos. Por otro lado, los au-toanticuerpos contra la proteína PML colocalizan con Sp100. Ambos son altamente prevalentes y específi-cos en pacientes con cirrosis biliar primaria.
La positividad para Sp100m, gp210 y LBR, solos o en combinación, puede servir como marcador inmu-nológico de cirrosis biliar primaria en pacientes con AMA negativos. Los anticuerpos contra Sp100 y contra gp210, así como los AMA, persisten tras el trasplante de hígado, incluso en ausencia de recurrencia de la enfermedad9.
Cirrosis biliar primaria asintomática
Se debe considerar que la supervivencia de la CBP asintomática es más corta que la de la población ge-neral, y que los pacientes que desarrollan síntomas después del diagnóstico tienen una probabilidad de supervivencia, a partir de ese momento, parecida a la de los pacientes con una enfermedad sintomática10,11. El curso de la enfermedad no puede predecirse en un paciente concreto con enfermedad asintomática, ya que algunos casos pueden presentar súbitamen-te una progresión de la enfermedad con colestasis intensa e insuficiencia hepática, mientras que otros permanecen asintomáticos durante períodos muy pro-longados12.
Cirrosis biliar primaria sintomática
Los pacientes con una enfermedad sintomática tienen una progresión más rápida hacia una fase avanzada y un peor pronóstico que los pacientes asintomáticos. No obstante, los pacientes sintomáticos pueden pro-gresar muy lentamente, y las manifestaciones clínicas y bioquímicas de colestasis permanecer inmodifica-das durante años.13,14,15
En la última etapa de la enfermedad hay, generalmen-te, un aumento súbito de la bilirrubina y la aparición
de síntomas que reflejan la existencia de hipertensión portal, como la ascitis y la encefalopatía hepática14,16. También puede detectarse hipoalbuminemia y des-censo de la tasa de protrombina, así como una dis-minución de los valores circulantes de lípidos totales y colesterol. Las demás anomalías bioquímicas e in-munológicas tienden a permanecer estables o sufren cambios menores. Es frecuente que los xantomas desaparezcan o disminuyan, y lo mismo pasa con el prurito.17,18
Se observa también un aumento de la velocidad de sedimentación globular, una anemia normocromica normocítica, y una hipergammaglobulinemia. En la mayoría de los casos esta hipergammaglobulinemia es debida a un notable aumento de la fracción IgM. La IgG también suele estar elevada, pero los niveles de IgA suelen ser normales.14
Se han descrito muchas variables clínicas, bioquími-cas e histológibioquími-cas relacionadas con el pronóstico de la CBP. El mejor indicador pronóstico es la bilirrubinemia, ya que esta variable permanece en todos los modelos matemáticos pronósticos de la CPB.19, 20
El score pronóstico más utilizado para predecir la so-brevida en el de Mayo (edad, bilirrubina, albúmina, tiempo de protrombina, edemas).21
Histología
Las lesiones histológicas se han dividido en cuatro estadios, desde el inicial caracterizado por la lesión biliar florida, hasta la fase final de cirrosis plenamente establecida.14
Estadios histológicos
21:Estadío I: inflamación portal confinada al espacio por-ta
Estadío II: extensión de la inflamación al parénquima hepático. (HEPATITIS DE INTERFASE)
Estadío III: ductopenia marcada. Distorsión de la ar-quitectura hepática con numerosos septos. (NECRO-SIS EN PUENTE)
Estadío IV: Cirrosis.
Diagnóstico
Se diagnostica CBP al cumplir al menos 2 de los 3 cri-terios aceptados internacionalmente22:
1. Detección de AMA superior a 1:40.
2. Incremento de FA de 2 a 10 veces el valor normal durante más de 6 meses.
Complicaciones
21Enfermedad metabólica ósea: por defecto osteoblás-tico y mayor actividad osteoclástica: malabsorción e vitamina D y calcio, puede haber osteoporosis en pa-cientes asintomáticos.
Malabsorción de vitaminas liposolubles: se produce al disminuir la secreción biliar, disminución de vitami-nas A, D, E y K.
Dislipemia: no se asocia a mayor riesgo cardiovascu-lar.
Hipertensión Portal: no se limita únicamente a cirro-sis. Puede aparecer en estadíos tempranos, debido al desarrollo de hiperplasia nodular regenerativa donde ocasiona HTP presinusoidal.
Tratamiento
21Tratamiento específico: Ácido ursodesoxicólico 13 – 15 mg/kg/día
Tratamiento de las complicaciones:
Prurito: 1ª línea colestiramina 4 – 16 g/día o colestipol 15-30 g/día
2ª línea rifampicina 19 mg/Kg/día en fase de ensayo naltrexona
Malabsorción: 25-hidroxicolecalciferol 266 ug/1 o 2 semanas vitamina A 50.000 U/15 días vitamina K 10 mg/semana
Osteopenia: etidronato sódico 400 mg/d durante 2 semanas en ciclos de 3 meses o alendronato sódico 10 mg/día
Trasplante hepático: si bilirrubina > 6 mg/dl o signos de hipertensión portal (ascitis, encefalopatía, hemo-rragia digestiva), o desarrollo de carcinoma hepatoce-lular, prurito intratable y/o astenia invalidante.
Síndrome de solapamiento
Las enfermedades hepáticas autoinmunes se dividen en 2 grupos: el primero se caracteriza por daño predo-minantemente hepatocelular y su prototipo es la hepa-titis autoinmune (HAI). El segundo se caracteriza por colestasis e incluye la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP).23
Los síndromes de sobreposición engloban a un peque-ño subgrupo de pacientes del espectro de las enfer-medades hepáticas autoinmunes que pueden poseer características de colestasis (CBP o CEP) en combina-ción con HAI.24. De esta forma, la HAI, puede presen-tarse con 3 fenotipos colestásicos que pueden estar entremezclados con sus características «hepatíticas» clásicas25.
El Síndrome de solapamiento: Cirrosis biliar primaria +
hepatitis autoinmune: Un grupo de pacientes presen-tan síndromes colestásicos con características clínicas e histológicas de cirrosis biliar primaria, pero no tie-nen anticuerpos antimitocondriales (M2) y pueden en cambio presentar anticuerpos antinucleares y/o anti-músculo liso a títulos altos e histología de hepatitis de interfase de diversa magnitud y algunos responden al tratamiento con esteroides. Se ha propuesto llamar a esta condición: “colangitis autoinmune”. Sin embargo, esta condición no se ha consolidado como una enti-dad clínica específica, pues se piensa que forma parte del espectro de la cirrosis biliar primaria (Cirrosis biliar primaria antimitocondriales negativa) y que ni siquiera se debe considerar como una sobreposición26.
El diagnóstico de sobreposición HAI/CBP continúa siendo un reto y no existe un estándar de oro. Los cri-terios más utilizados para su diagnóstico provienen de 2 grupos de investigación: los llamados «criterios de París» propuestos por Chazouillères et al. en 1998 y el Grupo internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG). Un estudio reciente demostró que los «criterios de Pa-rís» tienen una alta sensibilidad (92%) y especificidad (97%) para el diagnóstico de sobreposición HAI/CBP, por lo que son los más utilizados actualmente27. Al utilizar los criterios de París para establecer el diag-nóstico de síndrome de sobreposición HAI/CBP, se re-quieren al menos 2 de 3 criterios por entidad con las siguientes definiciones28:
Para CBP:
1. Fosfatasa alcalina (FA) ≥ 2 veces el límite superior normal o gammaglumamiltransferasa ≥ 5 veces el lí-mite superior normal.
2. AMA (≥ 1:40)
3. Biopsia hepática con lesión florida del conducto bi-liar (degeneración del epitelio ductal bibi-liar con oblite-ración ductal focal y formación de granulomas) Para HAI:
1. Alanina-amino-transferasa (ALT) ≥ 5 veces límite su-perior normal.
2. IgG ≥ 2 de lo normal o anticuerpos antimúsculo liso positivos.
3. Biopsia hepática con necrosis linfocítica periseptal o periportal.
Por otra parte, el IAIHG sugiere aplicar el puntaje diag-nóstico para HAI a los pacientes con CBP para identifi-car los casos con identifi-características de HAI. Desde 1993 los criterios diagnósticos del IAIHG se han revisado
y en el 2008 fueron simplificados, estableciendo un puntaje ≥ 7 puntos como HAI definitiva y ≥ 6 HAI pro-bable. Al no otorgar un puntaje negativo a los AMA, ni a la lesión histológica del conducto biliar, el puntaje simplificado parece identificar mejor a los pacientes con sobreposición que su contraparte en extenso29.
Discusión
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad autoin-mune de afectación hepática con cuadro clásico de presentación, sin embargo, nuestro caso representa ese menos del 10% de pacientes con CBP debido a que presenta AMA M2 negativo. Pero tiene ANA positi-vo encontrándose dentro de ese 20 – 50% de pacien-tes con CBP.
Además generalmente en la fase sintomática los cientes suelen presentar IgM elevada y nuestra pa-ciente tienes niveles normales.
En más del 80% de pacientes con Cirrosis Biliar Prima-ria se observa prurito y en 50% de ellos es la primera manifestación.30
La patogénesis de este tipo de prurito es multifacto-rial y poco entendida; se han implicado alteraciones en la neurotransmisión de origen central, así como alteraciones en los ácidos biliares; sin embargo, las concentraciones séricas y cutáneas no muestran una correlación confiable con el grado de prurito, y aunque el alivio de la obstrucción de las vías biliares lo reduce ostensiblemente, la disminución sérica de ácidos bilia-res mediante fármacos, como el ácido ursodeoxicólico y la ademetionina (S-adenosilmetionina), o mediante agentes secuestradores, como la colestiramina, no siempre lo alivian.31
Según las observaciones y estudios actuales exis-ten algunas teorías acerca de su patogénesis:32 1. Se considera que los pruritógenos son biotransfor-mados en el hígado y el intestino, puesto que el prurito mejora con los medicamentos inductores de enzimas hepáticas e intestinales, tales como rifampicina y fe-nobarbital.
2. Los pruritógenos se secretan por la bilis al lumen intestinal porque las resinas de intercambio aniónico, como la colestiramina, que se unen a sustancias hi-drofóbicas en el intestino, alivian el prurito.
3. Los pruritógenos tienen circulación enterohepática, porque el drenaje nasobiliar y la derivación biliar exter-na inducen mejoría del prurito.
4. Los opioides endógenos median el prurito en la
co-lestasis porque los antagonistas de los receptores µ lo mejoran.
5. Los sistemas serotoninérgicos median el prurito en la colestasis, porque los inhibidores de la recaptación de serotonina también lo mejoran.
Entre los fármacos que se encuentran de primera lí-nea para el tratamiento del prurito sistémico están la naloxona, la naltrexona, la rifampicina, la colestirami-na, fenobarbital y sertralina; se recomienda iniciar con colestiramina o rifampicina y luego pasar a las otras opciones; al no funcionar ninguno de estos fármacos se recomienda el trasplante hepático.31,33 De las po-sibilidades antes mencionadas la paciente recibió co-lestiramina, ácido ursodesoxicólico pero sin respuesta favorable.
Cuando todo falla, la diálisis con albúmina ha mostra-do su eficacia en la mayoría de los pacientes, y debe ser el tratamiento a realizar en pacientes en quienes el prurito refractario es la única indicación de trasplan-te.34
De modo genérico, podemos decir que el trasplante hepático está indicado en la mayoría de las enferme-dades hepáticas agudas y crónicas en las que la su-pervivencia esperada al año sea inferior a la que se conseguiría con el trasplante, siempre que no existan contraindicaciones absolutas.
En la Cirrosis Biliar Primaria las supervivencias son entre el 70% y el 80% a los 5 años del trasplante. El modelo pronóstico más utilizado es el de la Clínica Mayo, calculado a partir de variables como la edad, presencia de edemas o ascitis, bilirrubina, albúmina y tiempo de protrombina. Un índice mayor o igual a 7,5 establecería la indicación de trasplante. Sin embargo, estudios posteriores han simplificado este modelo, demostrando que la presencia de una bilirrubina su-perior a 6 mg/dl (100 µmol/l) o la aparición de cual-quiera de las complicaciones descritas anteriormen-te como ascitis intratable, encefalopatía o peritonitis bacteriana espontánea, indican una baja probabilidad de supervivencia. Por otra parte, la existencia de pruri-to intratable o una astenia invalidante que conlleven a una muy mala calidad de vida pueden hacer plantear, asimismo, la indicación del trasplante.35
Aunque en la paciente no se ha probado opciones como rifampicina, naloxona, presenta un prurito re-fractario al tratamiento, mismo que le da una muy mala calidad de vida, ya que ha convivido con este
sín-toma por algunos años sin poder controlarlo, llevándo-le incluso a prácticas poco habituallevándo-les, por lo mencio-nado anteriormente se decide iniciar con el protocolo de evaluación para trasplante hepático.
Además la paciente debe recibir tratamiento para la osteopenia diagnosticada, a base de etidronato sódi-co o alendronato sódisódi-co, misma que es sódi-complicación de su colestasis.
La CPB recurre entre el 21 y 37% de los pacientes a los 10 años post trasplante y en el 43% a los 15 años, con un tiempo promedio de recurrencia de 3.5 a 5 años.36 Además el trasplante de hígado se asocia con una mejoría en la fatiga en pacientes con CBP. Sin embargo, una proporción sustancial de los pacientes continúan sufriendo de fatiga significativa después de dos años.37
Conclusiones
La Cirrosis Biliar Primaria es una enfermedad hepática crónica, de etiología autoinmune provocada por la in-flamación y destrucción no supurativa de los conduc-tos biliares intrahepáticos, que conduce a colestasis progresiva, fibrosis y cirrosis, siendo su presentación clásica con astenia, prurito, enzimas de colestasis ele-vadas y presencia de AMA, sin embargo, como se ha ilustrado en nuestro caso presentado no cuenta con AMA M2 positivo, sin embargo, ella tiene ANA positi-vo con su clínica y biopsia positiva. Concluyendo que nuestra paciente padece una hepatopatía crónica en evolución cirrótica asociada a Cirrosis Biliar Primaria AMA negativo, siendo esta la presentación no clásica con prurito intratable por lo que se decide iniciar proto-colo de evaluación para trasplante hepático.
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