El Lenguaje de Nuestras Celulas

(1)

El lenguaje de nuestras celulas

La bioquímica de nuestro sistema nervioso y de los organos de

nuestro cuepo

(2)

1 Neurotransmisor 1

1.1 Neurotransmisor. . . 1

1.1.1 Regulación molecular . . . 1

1.1.2 Procesos bioquímicos asociados a la neurotransmisión . . . 1

1.1.3 Clasiﬁcación . . . 2 1.1.4 Referencias . . . 3 1.1.5 Enlaces externos . . . 3 1.2 2-araquidonilglicerol. . . 3 1.2.1 Funciones en humanos . . . 3 1.2.2 Características importantes . . . 4

1.2.3 Posibles usos clínicos . . . 4

1.2.4 Referencias . . . 4

1.2.5 Bibliografía y Enlaces externos . . . 4

1.3 Acetilcolina . . . 4 1.3.1 Función . . . 4 1.3.2 Ubicación . . . 4 1.3.3 Estructura química . . . 4 1.3.4 Metabolismo . . . 4 1.3.5 Síntesis . . . 5 1.3.6 Eliminación . . . 5

1.3.7 Efectos por inhibición. . . 5

1.3.8 Agonistas y antagonistas . . . 5 1.3.9 Propiedades . . . 5 1.3.10 Enfermedades relacionadas . . . 6 1.3.11 Véase también . . . 6 1.3.12 Bibliografía . . . 6 1.3.13 Enlaces externos . . . 6 1.4 Ácido aspártico . . . 6 1.4.1 Metabolismo . . . 6 1.4.2 Funciones . . . 7 1.4.3 Véase también . . . 7 1.4.4 Referencias . . . 7 i

(3)

ii ÍNDICE GENERAL

1.4.5 Bibliografía . . . 7

1.4.6 Enlaces externos . . . 7

1.5 Ácido glutámico . . . 7

1.5.1 Uno de los aminoácidos más activos metabólicamente . . . 7

1.5.2 Referencias . . . 8 1.6 Ácido γ-aminobutírico. . . 8 1.6.1 Historia . . . 8 1.6.2 Metabolismo . . . 8 1.6.3 Regulación . . . 9 1.6.4 Notas y referencias . . . 10 1.7 Ácido γ-hidroxibutírico . . . 10 1.7.1 Historia . . . 10 1.7.2 Descripción . . . 11 1.7.3 Farmacocinética . . . 11 1.7.4 Farmacodinámica . . . 12 1.7.5 Uso clínico . . . 12 1.7.6 Otros usos . . . 14 1.7.7 Detección . . . 15 1.7.8 Véase también . . . 15 1.7.9 Referencias . . . 15 1.7.10 Enlaces externos . . . 18 1.8 Adrenalina. . . 18 1.8.1 Aplicaciones médicas . . . 18 1.8.2 Efectos adversos . . . 19

1.8.3 Medición en ﬂuidos biológicos . . . 20

1.8.4 Mecanismo de acción . . . 20 1.8.5 Biosíntesis y regulación . . . 20 1.8.6 Síntesis química . . . 21 1.8.7 Etimología . . . 22 1.8.8 Véase también . . . 22 1.8.9 Referencias . . . 22 1.8.10 Bibliografía . . . 22 1.8.11 Enlaces externos . . . 23 1.9 Anandamida . . . 23 1.9.1 Eﬁcacia . . . 23

1.9.2 Fuentes naturales de anandamida . . . 23

1.9.3 Síntesis endógena . . . 24

1.10 Betaendorﬁna . . . 24

(4)

1.10.2 Fármacos . . . 24 1.10.3 Referencias . . . 24 1.11 Bromocriptina . . . 25 1.11.1 Composición . . . 25 1.11.2 Mecanismo de Acción . . . 25 1.11.3 Indicaciones de uso . . . 25 1.11.4 Efectos Adversos . . . 25 1.11.5 Contraindicaciones . . . 26 1.11.6 Enlaces externos . . . 26 1.11.7 Referencias . . . 26 1.12 Canal de sodio . . . 26 1.12.1 Referencias . . . 28 1.13 Colinérgico . . . 28 1.13.1 Véase también . . . 29 1.13.2 Referenciass . . . 29 1.14 DOPA . . . 29 1.14.1 Metabolismo de la DOPA . . . 29 1.14.2 Enlaces externos . . . 29 1.15 Dopamina . . . 29 1.15.1 Historia . . . 30 1.15.2 Bioquímica . . . 30

1.15.3 Funciones en el sistema nervioso . . . 31

1.15.4 Desórdenes del comportamiento . . . 33

1.15.5 Relación con la psicosis . . . 33

1.15.6 Uso terapéutico . . . 33

1.15.7 La dopamina y la oxidación de la fruta . . . 33

1.15.8 Otros datos . . . 33 1.15.9 Véase también . . . 34 1.15.10 Referencias . . . 34 1.15.11 Enlaces externos . . . 34 1.16 Dopaminérgico . . . 35 1.16.1 Suplementos y drogas . . . 35 1.16.2 Véase también . . . 36 1.16.3 Enlaces externos . . . 36 1.16.4 Referencias . . . 36 1.17 Endorﬁna . . . 36 1.17.1 Referencias . . . 37 1.17.2 Enlaces externos . . . 37 1.18 Gabsitonina . . . 37 1.18.1 Información general . . . 37 1.19 Glicina . . . 37

(5)

iv ÍNDICE GENERAL

1.19.1 Metabolismo . . . 38

1.19.2 Funciones . . . 38

1.19.3 Presencia de glicina en el espacio . . . 38

1.19.4 Véase también . . . 39 1.19.5 Referencias . . . 39 1.19.6 Bibliografía . . . 39 1.19.7 Enlaces externos . . . 39 1.20 Histamina . . . 39 1.20.1 Síntesis y metabolismo . . . 40 1.20.2 Funciones . . . 40 1.20.3 Receptores . . . 43 1.20.4 Véase también . . . 44 1.20.5 Referencias . . . 44 1.20.6 Bibliografía . . . 44 1.20.7 Enlaces externos . . . 45 1.21 Melatonina. . . 45

1.21.1 Regulación de liberación de la melatonina . . . 45

1.21.2 Factores que modulan la secreción de melatonina . . . 45

1.21.3 Metabolismo . . . 46 1.21.4 Distribución . . . 46 1.21.5 Función . . . 46 1.21.6 Uso médico . . . 47 1.21.7 Véase también . . . 49 1.21.8 Bibliografía . . . 49 1.21.9 Referencias . . . 50 1.21.10 Enlaces externos . . . 52 1.22 Metirosina . . . 52 1.22.1 Uso clínico . . . 52 1.22.2 Véase también . . . 52 1.22.3 Referencias . . . 52 1.23 Neurohormona. . . 53 1.24 Neurotransmisor monoamina . . . 53 1.24.1 Ejemplos . . . 53 1.24.2 Véase también . . . 53 1.25 NMDAR . . . 54 1.25.1 Antagonistas . . . 54 1.25.2 Referencias . . . 54 1.25.3 Otras fuentes . . . 54 1.26 Noradrenalina . . . 54 1.26.1 Química . . . 55 1.26.2 Orígenes . . . 55

(6)

1.26.3 Mecanismo . . . 55 1.26.4 Agentes noradrenérgicos . . . 56 1.26.5 Véase también . . . 57 1.26.6 Referencias . . . 57 1.26.7 Enlaces externos . . . 57 1.27 Nortriptilina . . . 57 1.27.1 Indicaciones . . . 57 1.27.2 Farmacodinamia . . . 58 1.27.3 Efectos adversos . . . 58 1.27.4 Precauciones y advertencias . . . 58 1.27.5 Interacciones medicamentosas . . . 58 1.27.6 Contraindicaciones . . . 58 1.27.7 Sobredosiﬁcación . . . 58 1.27.8 Referencias . . . 58 1.28 Octopamina . . . 58 1.28.1 Papel en invertebrados . . . 58 1.28.2 Papel en vertebrados . . . 59 1.28.3 Véase tembién . . . 59 1.28.4 Referencias . . . 59 1.28.5 Lecturas adicionales . . . 59

1.29 Óxido de nitrógeno (II) . . . 59

1.29.1 Producción y efectos medioambientales . . . 60

1.29.2 Aplicaciones técnicas . . . 60 1.29.3 Reactividades . . . 60 1.29.4 Funciones biológicas . . . 60 1.29.5 Referencias . . . 61 1.29.6 Véase también . . . 61 1.30 Péptido opioide . . . 61 1.30.1 Endorﬁnas . . . 61 1.30.2 Encefalinas . . . 61

1.30.3 Síntesis y gen implicado . . . 61

1.30.4 Bibliografía . . . 62 1.31 Pramipexole . . . 62 1.31.1 Mecanismo de acción . . . 62 1.31.2 Enlaces externos . . . 62 1.32 Pregabalina . . . 63 1.32.1 Referencias . . . 63 1.32.2 Enlaces externos . . . 63 1.33 Serotonina . . . 63 1.33.1 Síntesis . . . 65 1.33.2 Historia . . . 65

(7)

vi ÍNDICE GENERAL

1.33.3 Las propiedades afrodisíacas de la serotonina . . . 66

1.33.4 Referencias . . . 66 1.33.5 Enlaces externos . . . 66 1.34 Sustancia P . . . 67 1.34.1 Historia . . . 67 1.34.2 Efectos farmacológicos . . . 67 1.34.3 Localización . . . 67 1.34.4 Referencias . . . 67 1.35 Taurina . . . 67

1.35.1 Taurina en las bebidas energéticas o energizantes . . . 67

1.36 Tirosina hidroxilasa . . . 69

1.36.1 Reacción catalizada . . . 69

1.36.2 Estructura y características de la enzima . . . 69

1.36.3 Importancia clínica . . . 70

1.36.5 Léase también . . . 70

1.37 Triptamina. . . 71

1.37.1 Plantas que contienen triptamina . . . 71

1.37.2 Derivados de la triptamina . . . 71 1.37.3 Síntesis . . . 72 1.37.4 Referencias . . . 72 1.37.5 Véase también . . . 72 1.37.6 Enlaces externos . . . 72 1.38 Vía motora . . . 72 1.38.1 Descripción de la ruta . . . 72 1.38.2 Véase también . . . 72 2 Catecolaminas 73 2.1 Catecolamina . . . 73 2.1.1 Estructura . . . 73 2.1.2 Metabolismo . . . 73 2.1.3 Funciones . . . 75

2.1.4 Catecolaminas sobre el Sistema Inmunitario . . . 75

2.1.5 Véase también . . . 76 2.1.6 Bibliografía . . . 76 2.1.7 Enlaces externos . . . 76 2.2 Carbidopa . . . 77 2.2.1 Farmacología . . . 77 2.2.2 Usos . . . 77 2.2.3 Referencias . . . 77 2.2.4 Enlaces externos . . . 77

(8)

2.3 Cynarosida. . . 77 2.3.1 Metabolismo . . . 77 2.3.2 Referencias . . . 77 2.4 Fisetinidin . . . 78 2.4.1 Tanninos . . . 78 2.4.2 Ver también . . . 78 2.4.3 Referencias . . . 78 2.4.4 Enlaces externos . . . 78 2.5 Gosipol . . . 78 2.5.1 Propiedades biológicas . . . 78 2.5.2 Anticonceptivo . . . 78 2.5.3 Referencias . . . 79 2.5.4 Enlaces externos . . . 79 2.6 Leucocyanidin . . . 79 2.6.1 Chemistry . . . 79 2.6.2 Metabolismo . . . 79 2.6.3 Referencias . . . 79 2.6.4 Enlaces externos . . . 79 2.7 Levodopa . . . 79 2.7.1 Características . . . 79

2.7.2 Uso en la enfermedad de Parkinson . . . 80

2.7.3 Efecto y dosiﬁcación . . . 80 2.7.4 Reacciones adversas . . . 80 2.7.5 Especialidades farmacéuticas . . . 81 2.7.6 Véase también . . . 81 2.7.7 Fuente . . . 81 2.7.8 Referencias . . . 81 2.7.9 Enlaces externos . . . 81 2.8 Melacacidin . . . 81 2.8.1 Referencias . . . 81 2.8.2 Enlaces externos . . . 81 2.9 Orientina . . . 82 2.9.1 Aparición natural . . . 82 2.9.2 Véase también . . . 82 2.9.3 Referencias . . . 82 2.9.4 Enlaces externos . . . 82 2.10 Taxifolina . . . 82 2.10.1 Producción natural . . . 82 2.10.2 Farmacología . . . 82 2.10.3 Referencias . . . 82 2.10.4 Enlaces externos . . . 83

(9)

viii ÍNDICE GENERAL 3 Estrógenos 84 3.1 Estrógeno . . . 84 3.1.1 Principales estrógenos. . . 84 3.1.2 Mecanismo de acción . . . 84 3.1.3 Funciones . . . 84 3.1.4 Referencias . . . 85 3.1.5 Enlaces externos . . . 85 3.2 Cabergolina . . . 85 3.2.1 Usos . . . 85

3.2.2 Usos no indicados (Oﬀ-label) y recreativos . . . 85

3.3 Modulador selectivo de los receptores estrogénicos . . . 86

3.3.1 Clasiﬁcación . . . 86 3.3.2 Mecanismo de acción . . . 86 3.3.3 Referencias . . . 86 3.4 Dietilestilbestrol . . . 86 3.4.1 Enlaces externos . . . 86 3.5 Estradiol . . . 87 3.5.1 Síntesis . . . 87 3.5.2 Producción . . . 87 3.5.3 Mecanismo de acción . . . 87 3.5.4 Metabolismo . . . 87 3.5.5 Medición . . . 88 3.5.6 Efectos . . . 88

3.5.7 Rol en la diferenciación sexual del cerebro . . . 89

3.5.8 Medicamentos de estradiol . . . 90 3.5.9 Terapias . . . 90 3.5.10 Efectos adversos . . . 90 3.5.11 Interacciones . . . 91 3.5.12 Contraindicaciones . . . 91 3.5.13 Véase también . . . 91 3.5.14 Referencias . . . 91 3.5.15 Enlaces externos . . . 92 3.6 Estriol . . . 92 3.6.1 Antecedentes . . . 92 3.6.2 Síntesis . . . 92 3.6.3 Importancia biomédica . . . 93

3.6.4 Examen de valoración del estriol . . . 93

3.6.5 Periodicidad de los análisis . . . 93

(10)

3.7.1 Biosíntesis . . . 93 3.7.2 Referencias . . . 93 3.8 Etinilestradiol . . . 93 3.8.1 Farmacología . . . 94 3.8.2 Indicaciones . . . 94 3.8.3 Véase también . . . 94 3.8.4 Referencias . . . 94 3.8.5 Enlaces externos . . . 94 4 Fitoestrógenos 95 4.1 Fitoestrógeno . . . 95

4.1.1 Efectos sobre la salud humana . . . 95

4.1.2 Equlibrio hormonal . . . 95

4.1.3 Alimentos que los contienen . . . 96

4.1.4 Véase también . . . 96 4.1.5 Enlaces externos . . . 96 4.1.6 Referencias . . . 96 4.2 Cumestrol . . . 96 4.2.1 Referencias . . . 96 4.2.2 Enlaces externos . . . 96 4.3 Genisteína . . . 96 4.3.1 Presencia natural . . . 97 4.3.2 Referencias . . . 97 4.3.3 Enlaces externos . . . 97 5 Neuropeptidos 98 5.1 Péptido . . . 98

5.1.1 Comportamiento ácido-base de los péptidos . . . 98

5.1.2 Reacciones químicas de los péptidos . . . 98

5.1.3 Reacciones del grupo amino . . . 99

5.1.4 Reacciones del grupo carboxilo . . . 99

5.1.5 Véase también . . . 100

5.2 Neuropéptido . . . 100

5.3 Bombesina. . . 100

5.4 Factor liberador de corticotropina . . . 101

5.4.1 Deﬁnición . . . 101

5.4.2 Factores que afectan la expresión . . . 101

5.4.3 CRF y parto . . . 101

(11)

x ÍNDICE GENERAL

5.5.1 Funciones y efectos . . . 102

5.5.2 Enfermedades relacionadas . . . 103

5.6 Hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa . . . 103

5.7 Neuromedina N . . . 103

5.8 Neuropéptido Y . . . 104

5.8.1 Papel en la regulación del apetito . . . 104

5.8.2 Receptores . . . 104

5.8.3 Nota sobre licencia . . . 104

5.9 Neurotensina . . . 104 5.9.1 Estructura . . . 105 5.9.2 Implicaciones clínicas . . . 105 5.9.3 Véase también . . . 105 5.9.4 Referencias . . . 105 5.9.5 Enlaces externos . . . 105 5.10 Opiorﬁna . . . 105 5.10.1 Referencias . . . 106 5.11 Oxitocina . . . 106 5.11.1 Síntesis y secreción . . . 106 5.11.2 Estimulación de la oxitocina . . . 106 5.11.3 Efectos de la oxitocina . . . 106 5.11.4 Formas farmacológicas . . . 108 5.11.5 Evolución . . . 109

5.11.6 Historia del descubrimiento de la oxitocina . . . 109

5.11.7 Referencias . . . 109 5.11.8 Bibliografía complementaria . . . 110 5.12 Proopiomelanocortina . . . 110 5.12.1 Producción . . . 110 5.12.2 Derivados . . . 110 5.12.3 Función . . . 111 5.12.4 Referencias . . . 111

5.13 Proteína r-agouti (agrP) . . . 111

5.13.1 Estructura . . . 111

5.13.2 Papel en la regulación del apetito . . . 111

5.13.3 Referencias . . . 112

5.14 Péptido del lóbulo intermedio semejante a la corticotropina. . . 112

5.15 Péptido relacionado con el gen de la calcitonina. . . 112

(12)

5.16 Semax . . . 113 5.16.1 Véase también . . . 113 5.16.2 Referencias . . . 113 5.17 Somatostatina . . . 113 5.17.1 Enlaces externos . . . 114 6 Serotonina 115 6.1 Alnespirona . . . 115 6.1.1 Véase también . . . 115 6.1.2 Referencias . . . 115 6.1.3 Enlaces externos . . . 115 6.2 Mesembrenona . . . 115 6.2.1 Véase también . . . 115 6.2.2 Referencias . . . 115 6.2.3 Enlaces externos . . . 115 7 Antagonístas de la Serotonina 116 7.1 Antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico especíﬁco . . . 116

7.1.1 Lista de fármacos NaSSAs . . . 116

7.1.2 Referencias . . . 116 8 Antagonistas 5-HT6 117 8.1 Lu AE58054. . . 117 8.1.1 Referencias . . . 117 8.1.2 Enlaces externos . . . 117 8.2 SB-258,585 . . . 117 8.2.1 Referencias . . . 117 8.3 SB-271,046 . . . 118 8.3.1 Referencias . . . 118 8.3.2 Enlaces externos . . . 118 8.4 SB-357,134 . . . 118 8.4.1 Referencias . . . 118 8.4.2 Enlaces externos . . . 119 8.5 SB-399,885 . . . 119 8.5.1 Referencias . . . 119 8.5.2 Enlaces externos . . . 119 9 Transportador Transmembrana 120 9.1 Transportador de dopamina . . . 120 9.1.1 Función . . . 120 9.1.2 Mecanismo . . . 120 9.1.3 Estructura de la proteína . . . 121 9.1.4 Véase también . . . 121

(13)

xii ÍNDICE GENERAL 9.1.5 Referencias . . . 121 9.1.6 Enlaces externos . . . 121 9.2 Transportador de monoamina . . . 121 9.2.1 Tipos . . . 122 9.2.2 Función . . . 122 9.2.3 Estructura y mecanismo . . . 122

9.2.4 Trastornos asociados y tratamientos . . . 122

9.2.5 Psicoestimulantes . . . 123

9.2.6 Historia de la investigación . . . 124

9.2.7 Agentes MAT dobles y triples (IRSN y IRT) . . . 124

10 Receptor Celular 126 10.1 Receptor celular . . . 126

10.1.1 Tipos de receptores celulares . . . 126

10.1.2 Tipos de receptores por mecanismo. . . 126

10.1.3 Referencias . . . 129 10.2 CAR (proteína) . . . 129 10.2.1 Referencias . . . 130 10.2.2 Enlaces externos . . . 130 10.3 COUP-TFII . . . 130 10.3.1 Interacciones . . . 130 10.3.2 Referencias . . . 130

10.4 Dominio de unión al ligando. . . 130

10.4.1 Estructura . . . 131

10.4.2 Bioquímica . . . 131

10.4.4 Referencias . . . 131

10.5 Factor nuclear 1 alfa de hepatocito . . . 131

10.5.1 Interacciones . . . 131

10.5.3 Referencias . . . 131

10.6 Factor nuclear 4 alfa de hepatocito . . . 132

10.6.1 Función . . . 132 10.6.2 Interacciones . . . 132 10.6.3 Véase también . . . 132 10.6.4 Referencias . . . 132 10.7 Fitocromo . . . 133 10.7.1 Estructura . . . 133 10.7.2 Isoformas o estados . . . 134 10.7.3 Bioquímica . . . 134 10.7.4 Descubrimiento . . . 134

(14)

10.7.5 La ingeniería genética . . . 135 10.7.6 Referencias . . . 135 10.7.7 Otras fuentes . . . 135 10.8 FXR . . . 135 10.8.1 Interacciones . . . 135 10.8.2 Referencias . . . 135 10.8.3 Enlaces externos . . . 136

10.9 Receptor hepático X alfa . . . 136

10.9.1 Funciones . . . 136

10.9.2 ¿Qué pasa si se presenta un inadecuado trabajo del receptor? . . . 136

10.9.3 ¿Cómo solucionar el mal funcionamiento del RHX alfa? . . . 136

10.9.4 Lugares en donde se expresa . . . 136

10.9.5 Referencias . . . 136 10.10Integrina . . . 137 10.10.1 Estructura . . . 137 10.10.2 Función . . . 138 10.10.3 Integrinas de vertebrados . . . 139 10.10.4 Referencias . . . 139 10.10.5 Enlaces externos . . . 140

10.11Molécula de adhesión celular . . . 140

10.11.1 Función . . . 140 10.11.2 Estructura . . . 140 10.11.3 Familias de MACs . . . 140 10.11.4 Referencias . . . 141 10.12NURR1 . . . 141 10.12.1 Interacciones . . . 141 10.12.2 Referencias . . . 141 10.12.3 Enlaces externos . . . 141 10.13Receptor opioide mu . . . 142 10.13.1 Tipos . . . 142 10.13.2 Localización . . . 142 10.13.3 Véase también . . . 142 10.13.4 Referencias . . . 142

10.14Receptor acoplado a proteínas G . . . 142

10.14.1 Mecanismo . . . 142 10.14.2 Referencias . . . 144 10.15Receptor androgénico . . . 145 10.15.1 Referencias . . . 145 10.16Receptor de acetilcolina . . . 145 10.16.1 Características . . . 145 10.16.2 Clasiﬁcación . . . 145

(15)

xiv ÍNDICE GENERAL

10.16.3 Funciones . . . 145

10.16.4 Papel en salud y enfermedad . . . 146

10.16.5 Referencias . . . 146 10.17Receptor de calcitriol . . . 146 10.17.1 Función . . . 146 10.17.2 Interacciones . . . 147 10.17.3 Referencias . . . 147 10.17.4 Enlaces externos . . . 148 10.18Receptor de citoquina . . . 148 10.18.1 Véase también . . . 148 10.18.2 Referencias . . . 148 10.19Receptor de estrógeno . . . 148 10.19.1 Proteómica . . . 149 10.19.2 Genética . . . 149 10.19.3 Distribución . . . 149

10.19.4 Selectividad funcional y de unión . . . 149

10.19.5 Transducción de señales . . . 149

10.19.6 Enfermedades relacionadas . . . 150

10.19.7 Historia . . . 151

10.19.8 Referencias . . . 151

10.20Receptor de estrógeno alfa. . . 152

10.20.1 Estructura . . . 152

10.20.2 Coactivadores . . . 152

10.20.4 Referencias . . . 153

10.21Receptor de estrógeno beta . . . 158

10.21.1 Distribución . . . 158 10.21.2 Función . . . 158 10.21.3 Interacciones . . . 158 10.21.4 Referencias . . . 158 10.21.5 Enlaces externos . . . 159 10.22Receptor de glucocorticoides . . . 159 10.22.1 Estructura . . . 159

10.22.2 Unión de ligando y respuesta . . . 159

10.22.3 Importancia clínica . . . 160

10.22.4 Agonistas y antagonistas . . . 160

10.22.6 Referencias . . . 160

(16)

10.23Receptor de hormona tiroidea . . . 163

10.23.1 Función . . . 163

10.23.2 Isoformas . . . 163

10.23.3 Patologías asociadas . . . 163

10.23.4 Referencias . . . 163

10.24Receptor de hormona tiroidea alfa. . . 164

10.24.2 Véase también . . . 164

10.24.3 Referencias . . . 164

10.25Receptor de hormona tiroidea beta . . . 165

10.25.2 Véase también . . . 165

10.25.3 Referencias . . . 165

10.26Receptor de hormonas esteroideas. . . 166

10.26.1 Tipos . . . 166 10.26.2 Estructura . . . 167 10.26.3 Funcionamiento . . . 167 10.26.4 Véase también . . . 167 10.26.5 Referencias . . . 167 10.26.6 Enlaces externos . . . 168

10.27Receptor de hormonas sexuales . . . 168

10.28Receptor de insulina . . . 168 10.28.1 Subunidades . . . 168 10.28.2 Actividad . . . 168 10.28.3 Véase también . . . 169 10.28.4 Enlaces externos . . . 169 10.28.5 Referencias . . . 169 10.29Receptor de la angiotensina . . . 169 10.29.1 Receptor AT1 . . . 169 10.29.2 Receptor AT2 . . . 170 10.29.3 Véase también . . . 170 10.29.4 Referencias . . . 170 10.30Receptor de linfocitos T . . . 170 10.30.1 Estructura . . . 170

10.30.2 Producción y diversidad de los TCR . . . 171

10.30.3 Función . . . 171

10.30.4 Referencias . . . 172

10.31Receptor de linfotoxina beta. . . 172

(17)

xvi ÍNDICE GENERAL 10.31.2 Referencias . . . 172 10.32Receptor de melatonina . . . 172 10.32.1 Patrones de expresión . . . 172 10.32.2 Ligandos selectivos . . . 172 10.32.3 Referencias . . . 173 10.32.4 Enlaces externos . . . 173 10.33Receptor de melatonina 1A . . . 173 10.33.1 Véase también . . . 173 10.33.2 Referencias . . . 173 10.33.3 Enlaces externos . . . 173 10.33.4 Léase también . . . 173 10.34Receptor de melatonina 1B . . . 174 10.34.1 Función . . . 174 10.34.2 Importancia Clínica . . . 174 10.34.3 Ligandos MT2 . . . 174 10.34.4 Véase también . . . 174 10.34.5 Referencias . . . 174 10.34.6 Enlaces externos . . . 175 10.34.7 Léase también . . . 175 10.35Receptor de mineralcorticoides . . . 176 10.35.1 Activación . . . 176 10.35.2 Receptores relacionados . . . 176 10.35.3 Interacciones . . . 176 10.35.4 Referencias . . . 177 10.36Receptor de progesterona . . . 177 10.36.1 Antagonistas . . . 177 10.36.2 Referencias . . . 177 10.37Receptor de TGF-beta 1. . . 177 10.37.1 Interacciones . . . 177 10.37.2 Véase también . . . 178 10.37.3 Referencias . . . 178 10.37.4 Lecturas complementarias . . . 179 10.38Receptor de TGF-beta 2. . . 179 10.38.1 Interacciones . . . 179 10.38.2 Véase también . . . 179 10.38.3 Referencias . . . 179

10.39Receptor de ácido retinoico . . . 180

10.39.1 Véase también . . . 180

10.39.2 Referencias . . . 180

(18)

10.40.2 Véase también . . . 181

10.40.3 Referencias . . . 181

10.41Receptor de ácido retinoico beta . . . 182

10.41.2 Véase también . . . 182

10.41.3 Referencias . . . 182

10.42Receptor de ácido retinoico gamma . . . 182

10.42.2 Véase también . . . 183

10.42.3 Referencias . . . 183

10.43Receptor del factor de crecimiento epidérmico . . . 183

10.43.1 Función . . . 183

10.43.2 Aplicaciones clínicas . . . 183

10.43.3 EGFR y el cáncer de pulmón . . . 184

10.43.5 Referencias . . . 185

10.44Receptor del factor de crecimiento transformante beta . . . 189

10.44.1 Referencias . . . 189

10.45Receptor fosfotirosina fosfatasa . . . 189

10.45.1 Referencias . . . 189

10.46Receptor guanilil ciclasa. . . 189

10.46.1 Referencias . . . 190 10.47Receptor intracelular . . . 190 10.47.1 Hormonas . . . 190 10.47.2 Hormonas esteroideas . . . 190 10.47.3 Hormona peptídica . . . 190 10.47.4 Los neurotransmisores . . . 191

10.47.5 Receptores como factores de transcripción . . . 191

10.47.6 Funciones del cAMP Adenosín monofosfato ciclico . . . 191

10.47.7 Receptores relacinados con tirosina quinasa . . . 191

10.47.8 Quinasas MAP . . . 191

10.47.9 Vía JAK/STAT . . . 192

10.47.10Fosfolípidos y Ca2+ . . . 192

10.47.11En el citoesqueleto . . . 192

10.47.12Integrinas . . . 192

10.47.13Hedgehog & wingless (señalización en la embriología) . . . 193

10.47.14Véase también . . . 193

(19)

xviii ÍNDICE GENERAL 10.48.1 Mecanismo . . . 193 10.48.2 Véase también . . . 193 10.48.3 Enlaces externos . . . 193 10.49Receptor muscarínico . . . 193 10.49.1 Tipos . . . 194 10.49.2 Referencias . . . 194 10.50Receptor muscarínico M1 . . . 194 10.50.1 Ubicación . . . 194 10.50.2 Estructura . . . 194 10.50.3 Efectos . . . 194 10.50.4 Mecanismo . . . 194 10.50.5 Agonistas . . . 195 10.50.6 Antagonistas . . . 195 10.50.7 Referencias . . . 195 10.51Receptor muscarínico M2 . . . 195 10.51.1 Ubicación . . . 195 10.51.2 Mecanismo . . . 195 10.51.3 Gen . . . 195 10.51.4 Referencias . . . 196 10.52Receptor muscarínico M3 . . . 196 10.52.1 Ubicación . . . 196 10.52.2 Estructura . . . 196 10.52.3 Mecanismo . . . 196 10.52.4 Efectos . . . 196 10.52.5 Agonistas . . . 197 10.52.6 Antagonistas . . . 197 10.52.7 Referencias . . . 197 10.53Receptor muscarínico M4 . . . 197 10.53.1 Ubicación . . . 198 10.53.2 Función . . . 198 10.53.3 Referencias . . . 198 10.53.4 Enlaces externos . . . 198 10.54Receptor nicotínico . . . 198

10.54.1 Receptores nicotínicos de Ach . . . 198

10.54.2 Estructura . . . 199

10.54.3 Historia Evolutiva de los nAChR`s. . . 199

10.55Receptor nuclear. . . 200

10.55.1 Distribución . . . 200

10.55.2 Ligandos . . . 200

10.55.3 Estructura . . . 200

(20)

10.55.5 Proteínas correguladoras . . . 202

10.55.6 Agonismo frente a antagonismo . . . 202

10.55.7 Mecanismos alternativos . . . 203

10.55.8 Familias de receptores nucleares . . . 204

10.55.9 Historia . . . 206 10.55.10Véase también . . . 206 10.55.11Notas . . . 206 10.55.12Referencias . . . 206 10.55.13Enlaces externos . . . 207 10.56Receptor opioide . . . 208 10.56.1 Localización . . . 208 10.56.2 Tipos de receptores . . . 208 10.56.3 Efectos de su activación . . . 208

10.56.4 Efectos de los agonistas puros sobre los receptores opioides . . . 208

10.56.5 Véase también . . . 208 10.56.6 Bibliografía . . . 208 10.57Receptor retinoide . . . 209 10.58Receptor testicular. . . 209 10.58.1 Referencias . . . 209 10.58.2 Enlaces externos . . . 209 10.59Receptor testicular 2. . . 209 10.59.1 Interacciones . . . 209 10.59.2 Véase también . . . 209 10.59.3 Referencias . . . 210 10.60Receptor testicular 4. . . 210 10.60.1 Interacciones . . . 210 10.60.2 Véase también . . . 210 10.60.3 Referencias . . . 210

10.61Receptor tirosina quinasa . . . 210

10.61.1 Referencias . . . 210 10.62Receptor X de pregnano. . . 211 10.62.1 Activación . . . 211 10.62.2 Función . . . 211 10.62.3 Referencias . . . 211 10.62.4 Enlaces externos . . . 211

10.63Receptor X hepático beta . . . 212

10.63.2 Referencias . . . 212

10.64Receptor X retinoide . . . 212

10.64.1 Véase también . . . 212

(21)

xx ÍNDICE GENERAL

10.65Receptor X retinoide alfa . . . 212

10.65.2 Véase también . . . 213

10.65.3 Referencias . . . 213

10.66Receptor X retinoide beta . . . 215

10.66.1 Véase también . . . 215

10.66.2 Referencias . . . 215

10.67Receptor X retinoide gamma . . . 215

10.67.2 Véase también . . . 216

10.67.3 Referencias . . . 216

10.68Receptores leucocitarios tipo inmunoglobulina (LILR) . . . 216

10.68.1 Estructura y clasiﬁcación . . . 216 10.68.2 Referencias . . . 216 10.68.3 Enlaces externos . . . 216 10.69STRA6 . . . 216 10.69.1 Referencias . . . 217 10.69.2 Enlaces externos . . . 217

10.70Receptor x hepático alfa . . . 217

10.70.1 Funciones . . . 217

10.70.2 ¿Qué pasa si se presenta un inadecuado trabajo del receptor? . . . 217

10.70.3 ¿Cómo solucionar el mal funcionamiento del RXH alfa? . . . 218

10.70.4 Lugares en donde se expresa . . . 218

10.70.5 Referencias . . . 218 11 Receptores Agonístas 219 12 Agonistas alfa-adrenérgicos 220 12.1 Alfametildopa . . . 220 12.1.1 Mecanismo de acción . . . 220 12.1.2 Metabolismo . . . 220 12.1.3 Efectos farmacológicos . . . 220 12.1.4 Efectos adversos . . . 220

12.1.5 Uso en embarazo y lactancia . . . 220

12.1.6 Toxicidad . . . 221 12.1.7 Referencias . . . 221 12.2 Amitraz . . . 221 12.2.1 Usos . . . 221 12.2.2 Referencias . . . 222 12.2.3 Enlaces externos . . . 222

(22)

13 Agonistas de GABA 223 13.1 Ácido valerenico . . . 223 13.1.1 Referencias . . . 223 13.1.2 Bibliografía . . . 223 14 Agonistas kappa 224 14.1 Receptor κ-opioide . . . 224 14.1.1 Notas y referencias . . . 224 14.1.2 Enlaces externos . . . 224

15 Text and image sources, contributors, and licenses 225

15.1 Text . . . 225 15.2 Images . . . 233 15.3 Content license . . . 233

(23)

Capítulo 1

Neurotransmisor

1.1 Neurotransmisor

Una hormona es cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula, tanto cercana como leja-na, e independientemente de la singularidad o ubicuidad de su origen y sin tener en cuenta la vía utilizada para su transporte, sea circulación sanguínea, ﬂujo axoplasmáti-co o espacio intersticial.

Un neurotransmisor tampoco es una proteína sino que uti-liza los aminoácidos de esas proteínas para formar algu-nos neurotransmisores.

En sentido estricto, según la deﬁnición dehormonadel Nobel de MedicinaRoger Guillemin, un neurotransmisor sería una hormona desecreción paracrinaliberada por las neuronas. Aunque debido a sus características especíﬁcas, el neurotransmisor a menudo es considerado una forma de comunicación celular distinto de las hormonas, aunque la distinción entre uno y otro es difusa.

Una hormona es cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula, tanto cercana como lejana, e indepen-dientemente de la singularidad o ubicuidad de su origen y sin tener en cuenta la vía utilizada para su transporte, sea circulación sanguínea, ﬂujo axoplasmático o espacio intersticial. Roger Guillemin

1.1.1 Regulación molecular

1.1.2 Procesos bioquímicos asociados a la

neurotransmisión

• Síntesis del neurotransmisor por las neuronas

pre-sinápticas. Participan lascélulas gliales. Según la na-turaleza del neurotransmisor, éste se puede sinteti-zar en elsoma neuronalo en las terminaciones ner-viosas. Algunos neurotransmisores se sintetizan di-rectamente en las terminaciones nerviosas gracias a enzimasque se han sintetizado en el soma y se han transportado a estas terminaciones. A través del in-terior delaxónﬂuye una corriente de sustancias

li-bres o encerradas en vesículas, que pueden ser pre-cursores tanto de los neurotransmisores o sus enzi-mas, llamada ﬂujo axónico.

• Almacenamiento del neurotransmisor en

vesícu-las de la terminación sináptica.

• Liberación del neurotransmisor por exocitosis, que es calciodependiente. Cuando llega un impul-so nervioimpul-so a la neurona presináptica, ésta abre los canales de calcio, entrando el ion en la neurona y liberándose el neurotransmisor en el espacio sináp-tico. Elcalcioademás de iniciar la exocitosis, activa el traslado de las vesículas a los lugares de su libe-ración con la ayuda de proteínas de membrana plas-mática y de la membrana vesicular. Cuando entra el calcio en la neurona, se activa una enzima llamada calmodulinaque es una proteinquinasa, encargada de fosforilar a lasinapsina I, situada en la membra-na de las vesículas y que las une a los ﬁlamentos de actina. Cuando la sinapsina I es fosforilada, las vesí-culas sinápticas se despegan de la actina y se movili-zan hacia los sitios donde deban vaciarse. La fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmá-tica es un proceso complejo en el que intervienen varias proteínas como la sinaptobrevina, sinaptotag-mina, rab-3 (de la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor sensible a n-etilmaleimida (NSF) con activi-dad ATP-asa. Este conjunto de proteínas, forman el complejo SNARE que forma un poro en la membra-na plasmática y permite la fusión de ambas mem-branas y la salida de la sustancia como el contenido vesicular al espacio sináptico.

• Activación del receptor del neurotransmisor

si-tuado en lamembrana seminsefalica de la neuro-na postsináptica. El receptor postsináptico es una estructura proteica que desencadena una respuesta. Los neurorreceptores pueden ser:

Receptores ionotrópicos: Produ-cen una respuesta rápida al abrir o cerrar canales iónicos, que pro-ducen despolarizaciones, generan-do potenciales de acción, respuestas 1

(24)

excitatorias, producen hiperpolari-zaciones o respuestas inhibitorias. En el primer caso, actúan canales de cationes monoiónicos como los de Sodio y Potasio, mientras que en el segundo caso, son los canales de Cloruro los que se activan. Receptores metabotrópicos: Liberan mensajeros intracelulares, como AMP cíclico, Calcio, y fosfolípidos por el mecanismo de transducción de señales. Estos segundos mensajeros activan proteínas quinasas, las cuales, fos-forilan activando o desactivando canales al interior de la célula. En el caso de una despolarización, son los canales de Potasio que se cierran, en caso de hiperpolari-zación, los mismos canales son abiertos produciendo el aumento de cationes intracelulares.

• Iniciación de las acciones delsegundo mensaje-ro.

• Inactivación del neurotransmisor, ya sea por

de-gradación química o por reabsorción en las mem-branas. En el espacio sináptico, existen enzimas es-pecíﬁcas que inactivan al neurotransmisor. Además, las neuronas presinápticas tienen receptores para el neurotransmisor que lo recaptan introduciéndolo y almacenándolo de nuevo en vesículas para su poste-rior vertido.

Existensuperfamilas de receptorespara cada uno de los diferentes tipos de neurotransmisores. Lasdrogasde ac-ción cerebral actúan en alguna o algunas de estas etapa/s.

1.1.3 Clasiﬁcación

Los neurotransmisores se pueden agrupar en neurotras-misores propiamente dichos, y enneuromoduladores. Es-tos últimos son sustancias que actúan de forma similar a los neurotransmisores; la diferencia radica en que no es-tán limitados al espacio sináptico, sino que se difunden por el ﬂuido extraneuronal e intervienen directamente en las consecuencias postsinápticas de la neurotransmisión. Teniendo en cuenta su composición química se pueden clasiﬁcar en:[1]

• Colinérgicos:acetilcolina

• Adrenérgicos: que se dividen a su vez en

catecolaminas, ejemplo adrenalina o epinefri-na, noradrenalina o norepinefrina y dopamina; e indolaminasserotonina,melatoninaehistamina

• Aminoacidérgicos: GABA, taurina, ergotioneina, glicina, beta alanina,glutamatoyaspartato

• Peptidérgicos: endorﬁna, encefalina, vasopresina, oxitocina, orexina, neuropéptido Y, sustancia P, dinorﬁna A, somatostatina, colecistoquinina, neurotensina, hormona luteinizante, gastrina y enteroglucagón.

• Radicales libres: oxido nítrico (NO), monóxido de

carbono (CO), adenosin trifosfato (ATP) y ácido araquidónico.

Funcionamiento de los neurotransmisores

La neurona que libera el neurotransmisor se le llama neu-rona presináptica. A la neuneu-rona receptora de la señal se le llama neurona postsináptica. Dependiendo del tipo de re-ceptor, las neuronas postsinápticas son estimuladas (ex-citadas) o desestimuladas (inhibidas). Cada neurona se comunica con muchas otras al mismo tiempo. Puesto que una neurona puede enviar o no un estímulo, su comporta-miento siempre se basa en el equilibrio de inﬂuencias que la excitan o la inhiben en un momento dado. Las neuronas son capaces de enviar estímulos varias veces por segun-do. Cuando llega un impulso nervioso al extremo de los axones, se produce una descarga del neurotransmisor en la hendidura sináptica, que captan los receptores especíﬁ-cos situados en la membrana de la célula postsináptica, lo que provoca en esta la despolarización, y en consecuen-cia, un impulso nervioso nuevo.

Principales neurotransmisores

• Acetilcolina(ACh). Se localizan en:

• Neuronas motoras en médula espinal → unión

neuromuscular

• Proscencéfalo basal → numerosas áreas de la

corteza

• Interneuronas en el cuerpo estriado

• Sistema nervioso autónomo → neuronas

pre-ganglionares del SNA simpático y parasimpá-tico, y postganglionares del parasimpático.

• Dopamina. Se localizan en:

• Sustancia negra→ vía central del cuerpo es-triado, sistema límbico y numerosas áreas de la corteza)

• Núcleo arcuato del hipotálamo → hipóﬁsis

an-terior a través de las venas portales

• Noradrenalina(NE). Se localizan en:

• Locus Ceruleus de la protuberancia → sistema

(25)

1.2. 2-ARAQUIDONILGLICEROL 3

• Bulbo raquídeo → locus coeruleus, médula

es-pinal

• Neuronas posganglionares del sistema

nervio-so simpático

• Serotonina. Se localizan en:

• Núcleos del rafe protuberancial → múltiples

proyecciones

• Bulbo raquídeo/Protuberancia → asta

poste-rior de la médula espinal

• Ácido γ-aminobutírico(GABA). Se localizan en:

• Principal neurotransmisor inhibidor del

cere-bro; interneuronas corticales muy extendidas y vías de proyecciones largas.

• Glicina. Se localizan en:

• Principal neurotransmisor inhibidor de la

mé-dula espinal

• Glutamato. Se localizan en:

• Principal neurotransmisor excitador;

localiza-do por tolocaliza-do el SNC, incluso en células pira-midales corticales.

1.1.4 Referencias

[1] Luis Samper, Neuroquímica cerebral: “Las moléculas y la conducta”. Biosalud, Revista de Ciencias básicas

1.1.5 Enlaces externos

• Wikimedia Commonsalberga contenido multi-media sobreNeurotransmisorCommons.

• Neuronas y neurotransmisores

1.2 2-araquidonilglicerol

El 2-araquidonilglicerol es un ligando de los recepto-res CB1 y CB2 del sistema endocannabinoide (denomi-nados así por actuar en los mismos receptores que los cannabinoidespero siendo generados por el propio po). Es una sustancia producida por nuestro propio cuer-po, siendo un derivado de los lípidos de la membrana celular, que se produce a partir de la acción de una diacilglicerollipasa y actúa en elSistema Nervioso Cen-traly en la periferia fundamentalmente en elsistema in-munológico, siendo degradado por una monoacilglicerol lipasa especíﬁca. Sus propiedades farmacológicas y ﬁsio-lógicas son superponibles. A saber, actúan ambos sobre los receptores CB1 y CB2 unos receptores tipo G que se

encuentran en el organismo sobre todo en el SNC y que, en el caso de los mamíferos se encuentran al igual que los de losglutamatosen una proporción sorprendentemente elevada

Fórmula del 2-araquidonilglicerol

A pesar de que se encuentra en gran abundancia en los mamíferos, el 2-araquidonilglicerol y sus receptores tam-bién se encuentran en organismos como los del género Hydra( por ejemplo Hydra americana o Hydra littora-lis) u otros como Paracentrotus lívidus en los que lleva a cabo funciones de regulación de la ingesta. Este hecho (de encontrarse en organismos ancestrales como los an-teriores) nos lleva a pensar que el 2-araquidonilicerol en particular, y todo el sistema endocannabinoide en gene-ral, lleva conservándose evolutivamente desde hace más de 500 millones de años.

1.2.1 Funciones en humanos

En humanos sus funciones son principalmente:

• El control endocrino, activando la secreción de ACTH y glucorticoides, e inhibiendo la liberación de gonadotropinas, GH,prolactinay TSH.

• La regulación de la ingesta, actuando en

cen-tros hipotalámicos directamente o a través de neuropéptidoscomo CCK, CRH, NPY,oxitocinao de hormonas como laleptina(véase más adelante posibles usos clínicos)

• Regulando la percepción somatosensorial a nivel

pe-riférico.

• La micro circulación (la anandamida y el 2-araquidonilglicerol han sido propuestos como el fac-tor hiperpolarizante derivado del endotelio)

• Lahematopoyesis(formación de glóbulos rojos)

(26)

1.2.2 Características importantes

Su origen esenzimáticoy se produce como respuesta a estímulos locales por lo tanto tiene un papel importan-te como molécula paracrinase especula con que pueda actuar también a nivel de todo el organismo lo que con-llevaría una aún mayor utilidad de un posible tratamiento con esta sustancia.

1.2.3 Posibles usos clínicos

En la actualidad el 2-araquidonilglicerol no es usado clí-nicamente pero numerosos estudios le sitúan como una molécula diana para el tratamiento de trastornos meta-bólicos como laobesidad, ya que se ha demostrado que en animales el bloqueo de los receptores CB1 para el 2-araquidonilglicerol provocan una disminución de la inges-ta de calorías por parte de estos animales.[1]

Por lo tanto estos estudios abren un nuevo camino en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos metabólicos y más concretamente en su tratamiento con cannabinodes ya que el 2-araquidonilglicerol podría aportar los mismos beneﬁcios que las sustancias derivadas de la planta del cannabis “Cannabis sativa” con la ventaja de ser produci-dos por el propio organismo. De toproduci-dos moproduci-dos toproduci-dos estos procesos se encuentran todavía en fases muy primarias de su estudio y, por lo tanto, todavía quedan muchos años para que en cualquier caso puedan ser útiles clínicamente.

1.2.4 Referencias

[1] Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R, Escudo L, Nava F, Fu J, et al. An anorexic lipid mediator re-gulated by feeding. Nature 2001Nov;414(6860):209-12.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11700558

1.2.5 Bibliografía y Enlaces externos

• Observatorio de drogodependencias de castilla la

mancha Investigación básica y clínica en drogode-pendencias n.º 3 2007

• Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R,

Escuredo L, Nava F, Fu J, et al. An anore-xic lipid mediator regulated by feeding. Nature 2001Nov;414(6860):209-12.http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/11700558

• Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG,

Ste-venson LA, Griﬃn G, et al. Isolation and struc-ture of a brain constituent that binds to the can-nabinoid receptor. Science 1992;258:1946-9 http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1470919

1.3 Acetilcolina

<td colspan="2” class=" " style="text-align:center; bgcolor="#eeeeee” style="text-align: center; vertical-align: top; font-size:11px;" colspan="2"">Etanoato de 2-(N,N,N-trimetil)-etanamonio

La acetilcolina (ACh o ACo) es un neurotransmisor que fue aislado y caracterizado farmacológicamente por Henry Hallett Daleen 1914, y después confirmado como unneurotransmisor(el primero en ser identificado) por Otto Loewi; por su trabajo recibieron en1936elpremio Nobelen fisiología y medicina.

1.3.1 Función

En el cerebro de los mamíferos, la información entre las neuronas se transmite a través de una sustancia química denominada neurotransmisor, que se libera en las sinapsis como respuesta a un estímulo especíﬁco. El neurotrans-misor secretado actúa en sitios receptores especializados y altamente selectivos, que se localizan en la célula pos-tsináptica, lo que provoca cambios en el metabolismo de ésta, los cuales modiﬁcan su actividad celular. La función de la acetilcolina, al igual que otrosneurotransmisores, es mediar en la actividadsinápticadelsistema nervioso.

1.3.2 Ubicación

La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central, particularmente implicada en los circuitos de la memoria, la recompensa (“reward”) y los circuitos extrapiramidales, y en elsistema nervioso periférico, a nivel del sistema nervioso autónomo (a nivel de la sinapsis en lo ganglios Autónomos, las células cro-maﬁnes de la médula suprarrenal, todas las terminaciones parasimpáticas y también en la inervación simpática de las glándulas sudoríparas).

1.3.3 Estructura química

Se trata de unésterdeacetil-CoAycolinacon fórmula químicaCH 3COOCH 2CH 2N+ (CH 3) 3

1.3.4 Metabolismo

La acetilcolina essintetizadaa partir de Colina y Acetil CoA, derivados delmetabolismode laglucosaa través de laenzimaColinaacetiltransferasa.

(27)

1.3. ACETILCOLINA 5

Cuando se une a los muchos receptores nicotínicos de la placa motora de lasﬁbras musculares, causa Potencia-les Excitatorios Postsinápticos, que derivan en la genera-ción de un potencial de acgenera-ción en la ﬁbra muscular con su correspondiente contracción. La acetilcolina tiene su uso también en elcerebro, donde tiende a causar acciones ex-citatorias. Lasglándulasque reciben impulsos de la parte parasimpáticadelsistema nervioso autónomose estimu-lan de la misma forma. Por eso un incremento de ace-tilcolina causa una reducción de lafrecuencia cardíacay un incremento de la producción desaliva. Además posee efectos importantes que median la función sexual eréc-til, la micción (contracción del músculo detrusor vesical, relajación del trígono y del esfínter ureteral interno), así como efectos broncoconstrictores a nivel pulmonar que se acompañan de un incremento de la secreción de sur-factante.

1.3.5 Síntesis

La acetilcolina se sintetiza en lasneuronasmediante la enzimacolina acetiltransferasatambién llamada Colinoa-cetilasa, a partir de colina y acetil-CoAen la hendidura sináptica.Los compuestos orgánicos demercuriotienen gran aﬁnidad por losgrupos sulfhídricos, por lo que se les atribuye el efecto de disfunción de la enzima colina acetil-transferasa. Esta inhibición puede producir deﬁciencia de acetilcolina, contribuyendo a una sintomatología de dis-funciones motoras.

1.3.6 Eliminación

Normalmente, la acetilcolina se elimina rápidamente una vez realizada su función; esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasaque transforma la acetilcolina en coli-na yacetato. La enzima posee dos isoformas, una ubicada a nivel de la hendidura sináptica (AAChE) y otra a nivel sérica, sintetizada principalmente a nivel hepático, deno-minada Acetilcolinesterasa Sérica (BAChE). Ésta última es la responsable de impedir el uso terapéutico de la ace-tilcolina, por degradarla rápidamente cuando se adminis-tra en forma inadminis-travenosa.

1.3.7 Efectos por inhibición

La inhibición de la enzima acetilcolinesterasa pro-voca efectos devastadores en los agentes nerviosos, con el resultado de una estimulación continua de los músculos, glándulas y el sistema nervioso central. Cier-tos insecticidasdeben su efectividad a la inhibición de esta enzima en los insectos. Por otra parte, desde que se asoció una reducción de acetilcolina con laenfermedad de Alzheimer, se están usando algunosfármacosque in-hiben esta enzima para el tratamiento de esta enfermedad.

1.3.8 Agonistas y antagonistas

La botulina actúa evitando la liberación de acetilcoli-na. Lanicotina, al igual que la muscarina, es una sus-tanciacolinérgicaque actúa incrementando la actividad de ciertos receptores de acetilcolina. Por el contrario, laatropinay laescopolaminaactúan bloqueando dichos receptores. La atropina y la escopolamina son agentes anticolinérgicos. La histamina actúa disminuyendo la ac-ción de la acetilcolina, entonces tomando antihistamíni-cos estamos reduciendo su acción con lo que mejoraría algunas enfermedades como las distonías que se caracte-rizan por una contracción continua de los músculos.

1.3.9 Propiedades

Debido a lo difuso de sus acciones y su rápidahidrólisis por la acetilcolinesterasa, la acetilcolina tiene virtualmen-te ninguna aplicación virtualmen-terapéutica. Farmacológicamenvirtualmen-te, la acetilcolina tiene diversos efectos en ciertos órganos y sistemas del cuerpo.

• Sistema cardiovascular:vasodilatación, disminución de lafrecuencia cardíaca(efectocronotrópico nega-tivo), disminución de la velocidad de conducción del nodo sinoauricularyauriculoventricular y una dis-minución en la fuerza de contracción cardíaca (efec-to inotrópico negativo). Es importante remarcar que los vasos sanguíneos carecen de inervación parasim-pática, por lo que los efectos vasodilatadores causa-dos por acetilcolina no se observan ﬁsiológicamente, sino ante la administración exógena del neurotrans-misor.

• Tracto gastrointestinal: Aumenta la motilidad, se-creción glandular y el peristaltismo gastrointestinal. Estos efectos, exacerbados por agonistas directos o indirectos colinérgicos (particularmente musca-rínicos), pueden derivar en efectos como náusea, vómitoydiarrea.

• Sistema pulmonar: Provoca broncoconstricción y aumenta la secreción de agente surfactante.

• A nivel vesical: Favorece la micción mediante tres

procesos: contracción de músculo detrusor, relaja-ción del trígono vesical y del esfínter ureteral in-terno.

• A nivel ocular: produce la contracción del músculo

circular del iris, generando Miosis. Además permite que se de el reﬂejo de acomodación, por relajación de las ﬁbras de la zónula, al contraerse el músculo ciliar. Adicionalmente, este efecto permite aumentar el drenaje de humor acuoso a nivel de los conductos de Schlemm.

• A nivel cutáneo: aumenta la secreción de la

glándu-las sudoríparas, que al aumentar la secreción de su-dor, favorecen la disipación de calor (este efecto es

(28)

de particular interés clínico en niños, donde repre-senta uno de los principales mecanismos de mante-nimiento de la temperatura).

1.3.10 Enfermedades relacionadas

Lamiastenia gravises unaenfermedad autoinmune, ca-racterizada por debilidad muscular y fatiga. Ocurre cuan-do el cuerpo produce de forma inapropiadaanticuerpos contra los receptores nicotínicos de la placa neuromus-cular, y de este modo inhibe la transmisión de señales de la acetilcolina. Losfármacosque inhiben la acetilco-linesterasa (por ejemploneostigminaoﬁsostigmina) son efectivos para el tratamiento de esta afección.

La distonía es una enfermedad caracterizada por una con-tracción muscular permanente; puede estar provocada por un exceso de acetilcolina a nivel muscular. La toxina botulínica es un anticolinérgico inyectable. Los antihista-mínicos inhiben la histamina, con lo que se produce una disminución de la acción de la acetilcolina.

1.3.11 Véase también

• Muscarina • Nicotina • Atropina • Dopamina • Estímulo • Sistema nervioso • Encéfalo • Serotonina • Sinapsis

1.3.12 Bibliografía

• Brenner, G. M. and Stevens, C. W. Farcology,2nd

Edition. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company (Elsevier).ISBN 1-4160-2984-2

• Yu, AJ & Dayan, P (2005). Uncertainty,

neuromo-dulation, and attention. Neuron 46 681-692

1.3.13 Enlaces externos

• http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/ neurobioquimica/libros/neurobioquimica/ acetilcolina.htm • http://www.iqb.es/cbasicas/bioquim/cap9/c9s01_ 31.htm • http://web.archive.org/web/http://www. biopsicologia.net/fichas/page_86.html

1.4 Ácido aspártico

El ácido aspártico o su forma ionizada, el aspartato (símbolos Asp y D) es uno de los veinteaminoácidoscon los que lascélulasforman lasproteínas. En elARNse encuentra codiﬁcado por loscodonesGAU o GAC. Pre-senta un grupocarboxilo(-COOH) en el extremo de la cadena lateral. Su fórmula química es HO

2CCH(NH 2)CH 2CO 2H.

ApHﬁsiológico, tiene una carga negativa (esácido); per-tenece al grupo de aminoácidos con cadenas laterales po-lares cargadas. No es unaminoácido esencialya que pue-de ser sintetizado por el organismo humano. Su biosínte-sis tiene lugar portransaminacióndelácido oxalacético, unmetabolitointermediario delciclo de Krebs.

1.4.1 Metabolismo

Formación de aspartato

El aspartato no es esencial en mamíferos, siendo pro-ducido a partir del oxalacetato por una reacción de transaminación. También se sintetiza deldietil sodio ef-talimidomalonato, (C 6H 4(CO) 2NC(CO 2Et) 2).

Paso deoxalacetatoyglutamatoaaspartatoyα-cetoglutaratoa través de laaspartato transaminasa

Rutas metabólicas relacionadas

El aspartato participa en la formación deglutamatoa tra-vés de laglutamato-aspartato transaminasacitosólica. El aspartato es también unmetabolitodelciclo de la urea y participa en lagluconeogénesis.

Inactivación

El mecanismo de inactivación es la recaptación. Se han descrito distintos sistemas de transporte en las membra-nasneuronalesygliales. En laneuronaestá elEGAC1, que transporta glutamato y aspartato. En la célula glial está elGLAST(aspartato-glutamato). Estos sistemas de

(29)

1.5. ÁCIDO GLUTÁMICO 7

Ciclo de la urea

transporte son dependientes desodioe independiente de cloro. y relaciones.

Receptores

Los receptores para aspartato son un mundo muy com-plejo. Los hayionotrópicos ymetabotrópicos. Estimula los receptoresNMDA, aunque no tan fuertemente como la hace el glutamato.

1.4.2 Funciones

El aspartato es uno de los aminoácidos que actúan como neurotransmisores. Su función como neurotrasmisor es de carácter excitatorio del SNC.

1.4.3 Véase también

• Neurotransmisor • Glutamato • Química orgánica

1.4.4 Referencias

[1] Número CAS

1.4.5 Bibliografía

• Dunn, M. S.; Smart, B. W. “DL-Aspartic

Acid”Organic Syntheses, Collected Volume 4, p.55 (1963). http://www.orgsyn.org/orgsyn/pdfs/ CV4P0055.pdf

• IUPAC-IUBMB Joint Commission on Biochemical

Nomenclature. Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides. Recommendations on Organic & Biochemical Nomenclature, Symbols & Terminology etc. Retrieved on 2007-05-17.

• Nelson, D. L.; Cox, M. M. “Lehninger, Principles

of Biochemistry” 3rd Ed. Worth Publishing: New York, 2000.ISBN 1-57259-153-6.

• Philip E. Chen, Matthew T. Geballe, Phillip J.

Stansfeld, Alexander R. Johnston, Hongjie Yuan, Amanda L. Jacob, James P. Snyder, Stephen F. Traynelis, and David J. A. Wyllie. 2005. Structural Features of the Glutamate Binding Site in Recombi-nant NR1/NR2A N-Methyl-D-aspartate Receptors Determined by Site-Directed Mutagenesis and Mo-lecular Modeling. MoMo-lecular Pharmacology. Volu-me 67, Pages 1470-1484.

1.4.6 Enlaces externos

• Metabolito Aspartato

1.5 Ácido glutámico

El ácido glutámico, o en su forma ionizada, el gluta-mato (abreviado Glu o E) es uno de los 20aminoácidos que forman parte de lasproteínas. El ácido glutámico es crítico para la función celular y no esnutriente esencial porque en el hombre puede sintetizarse a partir de otros compuestos. Pertenece al grupo de los llamados aminoá-cidos áaminoá-cidos, o con carga negativa apHﬁsiológico, debi-do a que presenta un segundebi-do grupocarboxiloen su cade-na secundaria. Sus pK son 1,9; 3,1; 10,5 para sus grupos alfa-carboxilo, gamma-carboxilo y alfa-amino

Es el neurotransmisor excitatorio por excelencia de la corteza cerebralhumana. Su papel como neurotransmi-sor está mediado por la estimulación de receptores es-pecíﬁcos, denominadosreceptores de glutamato, que se clasiﬁcan en:ionotrópicos(canales iónicos) y receptores metabotrópicos(de siete dominios transmembrana y aco-plados aproteínas G) de ácido glutámico.

Todas las neuronas contienen glutamato, pero sólo unas pocas lo usan como neurotransmisor. Es potencialmente excitotóxico, por lo que existe una compleja maquinaria para que los niveles de esta sustancia estén siempre regu-lados.

Desempeña un papel central en relación con los procesos detransaminacióny en la síntesis de distintos aminoáci-dos que necesitan la formación previa de esteácido, como es el caso de laprolina,hidroxiprolina,ornitinayarginina. Se acumula en proporciones considerables en elcerebro (100-150 mg / 100 g de tejido fresco).

1.5.1 Uno de los aminoácidos más activos

metabólicamente

El ácido glutámico es uno de los aminoácidos más abun-dantes del organismo y un comodín para el intercambio

(30)

de energía entre los tejidos. Se considera un aminoácido no esencial porque se puede sintetizar en muchos tejidos, teniendo un papel fundamental en el mantenimiento y el crecimiento celular.

Es un sustrato para la síntesis de proteínas y un precursor delmetabolismo anabólicoen elmúsculomientras que re-gula el equilibrio ácido/básico en elriñóny la producción deureaen elhígado. También interviene en el transporte denitrógenoentre los diferentesórganos. Lascélulasde la mucosa intestinalson voraces consumidoras de este ami-noácido al igual que lo requieren como fuente de energía las células delsistema inmunitario. Finalmente, el ácido glutámico es un precursor para la síntesis de un metaboli-to con almetaboli-to potencialantioxidantecomo es la producción delglutatión.

Varios estudios han demostrado que el estómago, intestino,páncreasy bazoconsumen un 95% del ácido glutámico ingerido en la dieta, con lo que es importante tomar una dieta rica en proteínas para no alterar el equi-librio de aminoácidos con acceso al resto del organismo después de este paso inicial de nutrientes por elaparato digestivo.[2]

En su forma libre produce un sabor específico y pecu-liar que se conoce con el nombre deumami. Igual que es un aminoácido clave en nuestro organismo, lo es también para otros seres vivos, tanto de origenanimalcomo de origenvegetal, con lo que hay muchos alimentos ricos en ácido glutámico que al combinarlos con una dieta sana y equilibrada producen un sabor agradable. En la indus-tria alimentaria, se utiliza comopotenciador del saboren sazones y condimentos (E621,glutamato monosódico). Además de esto, el glutamato parece ser que tam-bién interviene en la liberación de las GnRH (hormo-na liberadora de la go(hormo-nadotropi(hormo-na) fundamental para el dimorfismocerebral y corporal. Efectivamente, un des-censo de GABA, junto con un aumento de glutamato coincide con un aumento en la liberación de GnRH. Del mismo modo, se sabe que cuando comienza la pubertad aumenta laglutaminasa,enzimaencargada de la síntesis de glutamato, que a su vez dinamiza o controla la pulsa-tilidad de la GnRH a través de receptoresNMDA. Un estudio realizado en la Universidad Estatal de Mi-chigan encontró que una inflamación en el cerebro pue-de producir altos niveles pue-de glutamato lo cual a su vez puede producir pensamientos suicidas en la persona afectada.[3][4]

1.5.2 Referencias

[1] Número CAS

[2] Intestinal glutamate metabolism. [J Nutr. 2000] - PubMed Result

[3] «Countering Brain Chemical Could Prevent Suicides».

http://msutoday.msu.edu(13 de diciembre de 2012).

Con-sultado el 4 de febrero de 2013.

[4] «El glutamato y las ganas de suicidarse».

Noticiasdelacien-cia.com (8 de enero de 2013). Consultado el 10 de enero

de 2013.

1.6 Ácido γ-aminobutírico

El ácido gamma-aminobutírico o GABA es un aminoácido de cuatro carbonos, presente en bacterias, plantas y vertebrados. En los animales se encuentra en elcerebroen altas concentraciones y cumple un rol fun-damental en laneurotransmisión.[2]

En el cerebro actúa comoneurotransmisorinhibitorio en varios de sus circuitos. Se encuentra en grandes concen-traciones en elcerebeloy menores concentraciones en el tálamoehipocampo. Las alteraciones en estos circuitos GABAérgicos están asociadas con lacorea de Hunting-ton, laenfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimery laesquizofrenia.

Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de ac-ción rápida, receptores ionotrópicos GABAA y GABAC; y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos GABAB.

Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en la inhibición deGnRH(hormona liberadora de gonado-tropinas). Se ha demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento deglutamatocoinciden con la libe-ración elevada de GnRH durante lapubertad. Ayuda a la recuperación muscular en deportistas y mejora el sueño junto con laornitina.

A pH ﬁsiológico, el GABA es llamadozwitterión gama-butirato.

1.6.1 Historia

En el año1950, tres grupos de investigadores encontraron el GABA en el tejido cerebral.[3]_{Jorge Awapara, Eugene}

Roberts y Sam Frankel, fueron quienes independiente-mente descubrieron esta sustancia.,[4]

1.6.2 Metabolismo

En plantas y animales, el GABA se metaboliza median-te una vía de tres etapas, denominada shunt GABA, y que consiste en integración alciclo del ácido cítricode una vía conformada por la acción de tres enzimas: la glutamato descarboxilasa(GAD) que se encuentra en el citoplasma; y dos enzimasmitocondriales, laGABA tran-saminasa(GABA-T) y lasuccinato semialdehído deshi-drogenasa (SSADH), cuyos sustratos —a-ketoglutarato y succinato— no participan de las reacciones cataliza-das por laalfa-cetoglutarato deshidrogenasay la succinil-CoA sintetasa. En comparación con el ciclo del ácido cí-trico normal, genera una unidad menos deATP.[2]

(31)

1.6. ÁCIDO Γ-AMINOBUTÍRICO 9

Ciclo GABA-glutamato-glutamina

• La glutamato descarboxilasa, cataliza la descarboxilación del glutamato produciendo GABA. En las plantas su actividad está regulada por lacalmodulina,[2] _{y es estimulada por la falta}

de oxígeno y laacidiﬁcacióndel medio.[5]

• La GABA transaminasa, transforma el GABA en

succinato semialdehído, catalizando una reacción detransaminación, ya sea cona-cetoglutarato pro-duciendo glutamato (en animales), o con piruvato produciendo alanina (en bacterias y plantas). En el caso del a-cetoglutarato, la producción de gluta-mato mantiene el ciclo al generar el precursor del GABA.[2]

• El succinato semialdehído producesuccinatopor la acción de la enzima succinato semialdehído des-hidrogenasa, integrándose al ciclo de Krebs, del cual se genera a-cetoglutarato cerrando el ciclo del

shunt.[6]

Los factores que inﬂuyen en la síntesis de GABA por microorganismos son el pH, la temperatura, el tiempo de fermentación y la concentración de nutrientes en el medio.[7]

En los animales, la biosíntesis de GABA ocurre princi-palmente en ciertas áreas cerebrales, donde sus concen-tración puede llegar a ser mil veces mayor que otros neu-rotransmisores. El shunt GABA permite producir y con-servar la cantidad de GABA necesaria.[8]

A continuación se explicará más detalladamente la sínte-sis y el metabolismo de este neurotransmisor.

Ciclo GABA-glutamato-glutamina

El GABA sintetizado es almacenado en vesículas y libe-rado a la hendidura sináptica mediante exocitosis.

Des-pués de su liberación, es retomado por la terminal presi-náptica mediante un transportador y empacado otra vez en vesículas para su uso posterior.[9]_{Otra parte del}

GA-BA es tomado por células de lagliapara convertirlo en glutamato por la GABA-T y este a su vez ser convertido en laglutaminaque es transportada a la terminal nerviosa donde será convertida en glutamato y posteriormente en GABA.

El GABA es transferido de las neuronas GABAérgicas a los astrocitosadyacentes en las cuales es transamina-do, utilizando 2-oxoglutarato, para producir succinato-semialdehído y glutamato. Este último es convertido en glutamina mediante la glutamina sintetasa y la glutamina generada es llevada de vuelta a la neurona GABAérgi-ca donde es hidrolizada por la glutaminasa activada por fosfato (PAG) para producir el glutamato que es decar-boxilado para formar GABA y cerrar el ciclo.

1.6.3 Regulación

Inhibición[10]

Como las dos enzimas involucradas en el metabolismo del GABA, GAD y GABA-T, necesitan de fosfato de pi-ridoxal que es obtenido mediante la fosforilación de la vitamina B6catalizada por la enzima piridoxal cinasa. Por lo tanto, la deﬁciencia dietaria de vitamina B6 puede llevar a una síntesis disminuida de GABA lo que puede causar convulsiones e incluso la muerte por la falta de in-hibición neuronal.

Inhibidores de la síntesis Estos inhibidores actúan sobre las enzimas que se encargan de la decarboxilación y transaminación del GABA. El GAD es fácilmente in-hibido por agentes que atrapan el fosfato de piridoxal, el cofactor del GAD, como son las hidracinas (por ejemplo, el ácido hidrazinopropiónico o el hidrácido de ácido iso-nicotínico). Todos estos compuestos causan convulsiones al disminuir la concentración de GABA.

Inhibidores de la degradación Por el contrario, los inhibidores de la GABA-T, la cual hace parte de la vía de eliminación del GABA, incrementan la concentración de este neurotransmisor, lo cual evita que se produzcan convulsiones.

Por esta razón, una forma de prevenir las convulsiones es mediante inhibidores competitivos del GABA-T, como el ácido valproico, que se unen al sitio activo del GABA-T y bloquean la unión del GABA. Como consecuencia, el GABA no puede ser degradado y sus niveles aumentan, ofreciendo una protección en contra de las convulsiones. Siguiendo este principio, varios medicamentos antiepi-lépticos han sido diseñados.

(32)

1.6.4 Notas y referencias

[1] Número CAS

[2] Bouche, Nicolas; Fromm, Hillel (marzo 2004).

«GABA in plants: just a metabolite?» (en in-glés). TRENDS in Plant Science (Elsevier) 9 (3):

pp. 110-115. doi:10.1016/j.tplants.2004.01.006.

http://www.psla.umd.edu/courses/plsc400/nitrogen/ gaba%20c-n%20signaling.pdf. Consultado el 8 de enero de 2014.

[3] A. Schousboe, H. S. Waagepetersen (2008).«GABA

neu-rotransmission: An overview». En A. Lajtha. Handbook of

Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neurotrans-mitter Systems. Springer US. pp. 214–221.ISBN 978-0-387-30382-6. Consultado el 8 de enero de 2014.

[4] Venault, Patrice; Chapouthier, Georges (2007).

«Neurotransmición GABAérgica y trastornos de ansie-dad: un enfoque histórico». En López-Muñoz, Francisco; Álamo González, Cecilio. Historia de la

psicofarma-cología, Volumen 1 (1 edición). Madrid: Ed. Médica

Panamericana.ISBN 8479034556. Consultado el 13 de

enero de 2014.

[5] Rhodes, David (2009). «HORT640 - Metabolic Plant

Physiology» (en inglés). Purdue University - Department

of Horticulture and Landscape Architecture. Consultado el

13 de enero de 2014.

[6] Paul, Steven M (2000). «GABA and Glycine» (en inglés).

Consultado el 8 de enero de 2014.

[7] Dhakal, Radhika; Bajpai, Vivek K; Baek,

Kwang-Hyun (octubre-diciembre 2012) (en inglés).Production

of gaba (γ – Aminobutyric acid) by microorganisms:

a review. 43. pp. 1230–1241. doi:

10.1590/S1517-83822012000400001. PMID 24031948. http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3769009/. Consulta-do el 13 de enero de 2014.

[8] Olsen, Richard W; DeLorey, Timothy M (1999).«GABA

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Ce-llular and Medical Aspects (en inglés) (6 edición).

Phila-delphia: Lippincott-Raven. Consultado el 13 de enero de 2014.

[9] Siegle, Allan (2005). Essential Neuroscience. Lippincott

Williams & Wilkins.ISBN 978-0781750776.

[10] Nogrady, Thomas (2005). Medicinal Chemistry : A

Mo-lecular and Biochemical Approach. Oxford University

Press.ISBN 9780198026457.

• Wikimedia Commonsalberga contenido multi-media sobreÁcido γ-aminobutírico.Commons

1.7 Ácido γ-hidroxibutírico

<td colspan="2” class=" " style="text-align:center; bgcolor="#eeeeee” style="text-align: center; vertical-align: top; font-size:11px;" colspan="2"">Ácido

4-hidroxibutanoico o Ácido γ-hidroxibutírico

El ácido gamma-hidroxibutírico, ácido 4-hidroxibutanoico, ácido oxíbico o GHB es una sustancia que se produce de forma natural en pequeñas cantidades en lascélulasdelsistema nervioso centralde mamíferos, incluidos los humanos,[1]_{en las}_bayas_ácidas

y también aparece como producto de la fermentación en el vino y la cerveza.[2]

Como sal sódicao potásicatiene usos terapéuticos co-mo medicamento para controlar los síntomas de la narcolepsia,[3] _el _insomnio _{o la excesiva} _somnolencia

diurna y como suplemento alimenticio neuroprotector. Históricamente se ha usado como anestésico, para tra-tar el síndrome de abstinenciadellicor[4] _{y para}

mejo-rar el rendimiento atlético.[5] _{Nacer con deﬁciencia de}

la enzima que metaboliza esta molécula causa su acu-mulación en el cuerpo produciendo retraso mental en los lactantes.[6]

El GHB también se usa comodroga psicotrópica sedante por lo que es una sustancia controlada en varios países.[7]

Como fácilmente producepérdida de la conscienciase ha usado también como droga deviolación. También se le atribuyen fuertes propiedadesafrodisíacas, en numerosos ambientes devida nocturna.[8]

1.7.1 Historia

El GHB se sintetizó por primera vez en 1874 por Alexander Saytzeﬀ,[9] _{pero no fue introducido en la}

te-rapéutica sino hasta los años 1960 por el Henri La-borit durante investigaciones en busca de un análogo al neurotransmisor GABAhumano que fuese capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.[10] _{En principio}

se sintetizó el GHB a partir de una solución acuosa o etanólicadegamma-butirolactona(GBL) a la que se aña-día hidróxido sódico. Después se han encontrado rutas sintéticas a partir deltetrahidrofurano(THF)

Pronto se le encontró varios usos debido a sus pocos efec-tos secundarios y la corta duración de su acción, sien-do las únicas diﬁcultades el estrecho margen de su siendo-sis terapéutica (a pesar de tener una altaLD50) y los posibles daños si se combina con alcohol y otros de-presores delsistema nervioso central. Recientemente se ha descubierto que el consumo a largo plazo produce neurotoxicidad.[11]_{Aunque otros estudios han}

demostra-do neuroprotección, sobretodemostra-do en infartos cerebrales o falta de oxígeno.[12]_{El GHB fue ampliamente usado en}

Francia, Italia y otros países europeos durante décadas como somnífero y como anestésico en los partos, pero de-bido a su potencial abuso, el riesgo de crisis de ausencia y al desarrollo de fármacos más nuevos que no necesitan la acción conjunta de otros ha hecho que caiga en desuso. El único uso terapéutico común que tiene actualmente es en el tratamiento de lanarcolepsiay más raramente el al-coholismo.