E valuación de la eficacia de distintas pru ebas de lab o rat o rio para el
d i agnóstico del hiperinsulinismo en el Síndrome de Ova rios Po l i q u í s t i c o s
E va l u ation of the effe c t iveness of diffe rent lab o rat o ry tests in diagnosis of
hy p e rinsulinism in Po ly cystic Ova ry Syndro m e
Neus Roig Casabán, Ana Monzó Miralles, Noemí Galindo Mateu, Ana Moreno Collado, A l b e rto Romeu Sarri ó .
S e rvicio de Ginecología (Rep roducción Humana). Hospital Unive rs i t a rio La Fe, Va l e n c i a .
R e s u m e n
O b j e t ivo : C o m p a rar la prevalencia de resistencia a la insulina en pacientes con ova rio poliquístico (SOP) diagnosticadas mediante la curva de sobre c a rga oral de glucosa (SOG) y el HOMA. M at e rial y m é t o d o s : Estudio re t ro s p e c t ivo que incl u ye 1541 SOG (100 mg de glucosa oral y determinación de ni-veles de glucosa e insulina basales y a los 60, 120 y 180 minutos). Pa ra la estimación de la sensibili-dad insulínica, por el modelo HOMA, se empleo la fórmula: HOMA-R = Insulina (mU/ml) x glucosa (mmol/l)/22,5. Se considera ron va l o res normales niveles de insulina basal menores de 20mUI/ml, <160mUI/ml en cualquier punto de la curva y un HOMA menor de 3,5. R e s u l t a d o : Al analizar los da-tos se vio una correlación positiva entre IMC y HOMA, observando resistencia a la insulina en 11% de pacientes con normopeso, 23% con sobrepeso y 41% con obesidad (p<0.000). El 81% de pacientes con SHBG (40 presentó un HOMA signifi c at ivamente más elevado que en mu j e res con SHBG >40 (p<0.000). Mediante la SOG se diagnosticó un 21% de pacientes con intolerancia a la glucosa y un 14% con diabetes mellitus. Un 16% de pacientes fueron diagnosticadas de resistencia insulínica con va l o res alterados de insulina basal y un 27% mediante el HOMA (p<0.000). C o n cl u s i o n e s : El HOMA es un buen índice para diagnosticar a pacientes con ova rio poliquístico de resistencia a la insulina sin tener que re c u rrir a la costosa y molesta pru eba de SOG. La prevalencia de hiperi n s u l i n i s m o g u a rda una correlación signifi c at iva negat iva con la SHBG y positiva con el IMC.
Pa l ab ras cl ave : HOMA. QUICKI. Síndrome de ova rios poliquísticos. Hiperi n s u l i n i s m o .
S u m m a ry
O b j e c t ive : C o m p a re the prevalence of insulin resistance in patients with poly cystic ova ry syndro m e (PCOS) diagnosed by oral glucose tolerance test (OGTT) and HOMA.
M at e rial and methods: R e t ro s p e c t ive study that includes 1541 OGTT (100 mg of oral glucose and ba-sal and 60,120 and 180 minutes glucose and insulin level determ i n ation). To estimate the insulin
Correspondencia: Dra. Neus Roig Casabán C/ Comare María Escribá, 21
46230 ALGINET (Valencia) e-mail: [email protected]
1 1 4 -E valuación de la efi c a c i a Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010
I N T RO D U C C I O N
El Síndrome de Ova rios Poliquísticos (SOP), cuya fo rma más frecuente de presentación es la asociación de hipera n d rogenismo y anovulación crónica, es uno de los tra s t o rnos endocri n o l ó gicos más comunes, que a fecta al 5-10% de la población en edad rep ro d u c t iva (1). En los últimos años, se ha comprobado que el SOP no sólo es la causa más frecuente de hirsutismo y a n ovulación, sino que también está asociado a un tra s-t o rno mes-tabólico caracs-teríss-tico, la resiss-tencia a la ac-ción de la insulina, que puede conllevar múltiples complicaciones a largo plazo (2). El SOP compart e va rios o la mayoría de los componentes del síndro m e m e t abólico, que se manifiesta por obesidad central, re-sistencia a la insulina, dislipemia y at e ro s cl e rosis. De h e cho, las mu j e res afectas de SOP pueden rep re s e n t a r el grupo más amplio de mu j e res con alto ri e s go de de-s a rrollar enfe rmedad card i ovade-scular y/o diabetede-s (3).
M u chos han sido los métodos utilizados para va l o-rar la resistencia a la insulina, tales como: el Clamp E u g l i c é m i c o - H i p e rinsulinémico (pru eba considera d a como el gold standard), el test de tolerancia a la insu-lina, entre otros, sin embargo a pesar que el «Clamp» es un método validado, su realización es difícil en es-tudios de poblaciones, cosa que ha llevado al desarro-llo de nu evas técnicas o modelos matemáticos para la estimación de la sensibilidad insulínica a través de modelos matemáticos (4).
El HOMA (Homeostasis Model Assessment), es un modelo basado en datos fi s i o l ó gicos obtenidos de ex-p e rimentos y fo rmulaciones matemáticas que descri-ben las relaciones entre la glucosa y la insulina en ayu-nas. Este modelo ha sido comparado y validado con el método del “clamp” y entre sus ventajas se encuentran el de ser de simple aplicación, económico y mínima-mente inva s ivo, lo que constituye una gran ve n t a j a .
Existen muchos otros modelos matemáticos, como por ejemplo, el denominado índice cuantitativo de compro-bación de la sensibilidad a la insulina o QU I C K I (Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index) (5, 6).
La pregunta sobre cuál, si es que hay alguno, es el mejor índice para evaluar la resistencia a la insulina, es difícil de re s p o n d e r.
El objetivo principal de este estudio fue comparar el n ú m e ro de casos de resistencia a la insulina diag n o s t i c a-dos mediante: el índice HOMA, el cociente glucosa/in-sulina, el índice QUICKI, la insulina basal y la insulina a los 60 minutos tras la PTO G, con los diag n o s t i c a d o s mediante la PTOG de 3 horas. Como objetivo secunda-rio se planteó analizar el posible papel del sobrepeso en el contexto del SOP sobre los va l o res de HOMA, así co-mo la relación que pueda existir con la SHBG.
M ATERIAL Y MÉTO D O S
1. Pa c i e n t e s :
Pa ra la realización de este trabajo se diseñó un es-tudio re t ro s p e c t ivo en el que se incl u ye ron 1.541 pa-cientes a las que se les practicó una curva de sobre-c a rga oral de glusobre-cosa. A todas ellas se les realizó una anamnesis ge n e ral para saber si cumplían los cri t e ri o s de incl u s i ó n :
– Mujeres en edad rep ro d u c t iva .
– No estar tomando en ese momento ningún fár-maco ni siguiendo dieta que pudiera modificar los re-s u l t a d o re-s .
– Ausencia de enfe rmedades ge n e rales o sistémi-cas, distintas del SOP.
– Diagn óstico de SOP según lo s cri t e rio s de R o t t e rd a m .
– Consentimiento info rm a d o .
s i t ivity with the HOMA model, we used HOMA-R = Insulin (mU/ml) x glucose (mmol/l)/22.5. Basal in-sulin values lower than 20mUI/ml, <160mUI/ml at any time and HOMA<3.5 we re considered norm a l . R e s u l t s : We found a positive corre l ation between BMI and HOMA. Insulin resistance ap p e a red in 11% of the normal weight patients, 23% in ove r weight patients and 41% in obesity pat i e n t s (p<0.000). 81% of patients with SHBG (40 showed a higher HOMA than patients with SHBG>40 (p<0.000). OGTT diagnosed 21% of patients with glucose intolerance and 14% with diabetes melli-tus. 16% of the patients we re diagnosed of insulin resistance with altered basal insulin values and 27% by HOMA (p<0.000).
C o n cl u s i o n s : HOMA is a good tool to diagnose insulin resistance in PCOS patients without having to p e r fo rm the ex p e n s ive and unconfo rt able OGTT. The prevalence of hy p e rinsulinism has a negat ive s i g n i ficant corre l ation with SHBG and a positive significant corre l ation with BMI.
A dichas pacientes se les realizó una ex p l o ración ge-n e ral y uge-na age-nalítica hormoge-nal completa, determ i ge-n a ge-n d o :
– Peso, talla e IMC.
– Signos de hipera n d rogenismo cutáneo.
– Estudio del metabolismo hidrocarbonado me-diante la pru eba de tolerancia oral a la glucosa, deter-minando la glucosa e insulina basal y a los 30, 60, 120 y 180 minu t o s .
– Analítica hormonal: FSH, LH, cociente FSH/LH, e s t radiol, prolactina y SHBG.
2. Estudio del metabolismo hidro c a r b o n a d o :
A todas estas pacientes se les practicó una pru eb a de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) tras ayuno de 12 horas y haber mantenido los días previos una dieta rica en hidratos de carbono. La paciente se mantuvo encamada durante la pru eb a .
Se determ i n a ron glucemia e insulinemia basales en una mu e s t ra de sangre peri f é rica. Tras la inge s t a de 75 gramos de glucosa disuelta en 100 mL de ag u a , se determ i n a ron los niveles de glucosa e insulina en mu e s t ras de sangre venosa obtenida a los 15, 30, 60, 120 y 180 minu t o s .
Las concentraciones plasmáticas de glucosa se ex-p resan en mg/dL ex-para el cálculo del índice QUICKI y en mmol/L para el posterior cálculo del HOMA y del cociente insulina/glucosa. Los resultados de los nive-les de insulina se han ex p resado en mUI/mL.
Los resultados de las glucosas practicadas fuero n c o n s i d e rados normales o no según los cri t e rios de la A DA y la OMS.
Pa ra la estimación de la sensibilidad insulínica, por el modelo H O M A, se empleó la siguiente fórmu l a :
HOMA = Insulina (mU/mL) x glucosa (mmol/L) / 22,5 Se considera ron va l o res normales cuando el HO-MA fue infe rior a 3,5.
Pa ra la estimación de la sensibilidad insulínica, por el modelo QUICKI, se utilizó la siguiente fórmu l a :
QUICKI = 1 / [log(insulina ayunas en mU/mL) + l og(glucosa ayunas en mg/dL)]
Los va l o res del índice QUICKI se considera ro n n o rmales cuando fueron superi o res a 0,32.
El cociente glucosa / Insulina (G/I) fue calculado s egún la siguiente fórmu l a :
G/I= Glucosa (mg/dL) / Insulina (mU/mL)
Un índice glucosa/insulina menor de 6 se conside-ra pat o l ó gi c o .
3. Descripción del grupo (tablas 1 y 2):
Con respecto a los antecedentes gi n e c o l ó gicos se p restó especial interés al tipo de ciclo menstrual, que fue cl a s i ficado como normal (duración entre 25 y 35 días) y oligo m e n o rrea o amenorrea (duración igual o m ayor de 36 días). Las pacientes incluidas en este es-tudio no pre s e n t a ron otros tipos de ciclo menstru a l .
La media de edad fue de 31,28 ± 3,50 años. Las pacientes fueron subdivididas en 4 grupos en función de la edad (menores de 25 años, de 26 a 30 años, de 31 a 35 años y de 36 a 43 años).
El IMC fue de 25,29 ± 5,28. Se consideró 3 gru-pos según el IMC:
– Peso normal: IMC menor de 25 – Sobrepeso: IMC entre 25 y 30 – Obesidad: IMC mayor de 30
En nu e s t ro estudio había más pacientes con un pe-so normal (32%) respecto a su talla que con pe-sobrepepe-so (14%) u obesidad (10%). En cuanto a la media de su e d a d, la mayoría estaban entre 26 y 35 años y pre s e n-t aban ciclos menores de 35 días el 54%.
También se estudió en 478 pacientes los niveles de S H B G, proteína tra n s p o rt a d o ra de hormonas estero deas que característicamente en el SOP está disminu i-da, para calcular el porcentaje que la pre s e n t aban al-t e ra d a .
El test de Ko l m ogo rov - S m i rn o ff mostró que para todas estas va ri ables los grupos fueron homog é n e o s .
Tablas 1 y 2
D i s t ri bución de las pacientes en función de su cicl o m e n s t rual e IMC Fre c u e n c i a % C i clo norm a l 8 4 0 5 4 , 5 V á l i d o s O l i go m e n . / 6 7 0 4 3 , 5 A m e n o rre a To t a l 1 . 5 1 0 9 8 , 0 No válidos 3 1 2 , 0 To t a l 1 . 5 4 1 1 0 0 , 0 Fre c u e n c i a % V á l i d o s N o rm a l 4 8 9 3 1 , 7 S o b rep e s o 2 0 8 1 3 , 5 O b e s i d a d 1 5 2 9 , 9 To t a l 8 4 9 5 5 , 1 No válidos 6 9 2 4 4 , 9 To t a l 1 . 5 4 1 1 0 0 , 0
1 1 6 -E valuación de la efi c a c i a
R E S U LTA D O S
La PTOG practicada a las pacientes incluidas en este estudio se mu e s t ra en las fi g u ras 1 y 2.
Los niveles de glucosa basal y a los 30, 60 y 120 m i nutos de la administración de glucosa fueron signi-fi c at ivamente menores en las pacientes con IMC nor-mal comparadas con las obesas.
Los niveles de insulina basal y en todos los puntos de la curva fueron signifi c at ivamente menores en las pacientes con IMC normal, comparadas con las pa-cientes con sobrepeso y las obesas.
Al analizar las posibles dife rencias entre el núme-ro de pacientes diagnosticadas de resistencia a la in-sulina mediante HOMA respecto a la PTO G, se re a l i-zó el test de X2( C h i - c u a d rado) y las corre l a c i o n e s
lineales entre parámetros analíticos se obtuvieron con el test de correlación de Pe a rson, obteniendo los si-guientes resultados (tabla 3):
Un 72,5% presenta un HOMA normal, mientra s que con la PTOG se cat a l ogarían de normales un 65%. Existe un 27,5% de pacientes que se diag n o s t i-carían de resistencia a la insulina con HOMA y si, en cambio, se les re a l i z a ra una PTOG se observaría que tendrían una curva pat o l ó gica el 35%, con un 21% de pacientes con intolerancia a la glucosa pero sin llega r a cri t e rios de Diabetes mellitus. El test de Chi-cua-d raChi-cua-do fue signifi c at ivo con una p<0.000.
Se re a l i z a ron tablas de contingencia para va l o ra r p o s i bles dife rencias en la prevalencia de hiperi n s u l i-nismo diagnosticado mediante niveles basales de in-sulina, insulina a los 60 minutos, índice glucosa/insu-lina e índices HOMA y QUICKI. El parámetro que más se ap roximó a la PTOG en el diagnóstico de hi-p e rinsulinismo fue el índice HOMA.
Asimismo, también se estudió el número de pacien-tes que es posible diagnosticar de resistencia a la insuli-na mediante el coeficiente glucosa/insuliinsuli-na y se compa-ró con los diagnosticados mediante el HOMA: con el cociente glucosa/insulina se cara c t e rizó como hiperi n-sulinémica a un 77,53% de la mu e s t ra respecto al ya conocido 27% del HOMA. Con estos resultados se ob-s e rvó que el coeficiente glucoob-sa/inob-sulina eob-s demaob-siado i n e s p e c í fico y sobreestima a demasiadas pacientes.
O t ro método para diagnosticar hiperinsulinismo es realizar una PTOG y va l o rar los niveles de insulina a los 60 minutos. Unos va l o res por encima de 160 mUI/mL serían diagnósticos. Con ello se quiso comparar
am-Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010 Fi g u ra 1
P TO G. Niveles de glucosa (mg/dL). *: p<0.05
Fi g u ra 2
P TO G. Niveles de insulina (mUI/mL). *: p< 0.05
Resistencia insulínica con HOMA N O S Í To t a l N o rm a l 7 9 6 1 8 4 980 (65%) P TO G I n t o l e rancia gluc 2 0 4 1 1 3 317 (21%) D i ab e t e s 9 4 1 1 8 212 (14%) To t a l 1.094 (72,5%) 415 (27,5%) 1 . 5 0 9 Tabla 3
bos métodos diagnósticos. La determinación de la in-sulina a los 60 min tras la sobre c a rga diagnostica un 16%, respecto al 27% con el HOMA, por lo que se c o n s i d e ra que es un método con muy poca sensibili-dad que no diagnostica a un porcentaje considerabl e de pacientes.
También se re a l i z a ron tablas de contingencia para c o m p a rar los va l o res basales de insulina con el HO-MA, considerando hiperinsulinemia para cifras supe-ri o res a 20 mUI/mL. Con esta única determinación de insulina basal se diag n o s t i c a ron sólo un 15%, cifra si-milar a la obtenida cuando se consideró los va l o res de insulina a los 60 min.
Al comprobar que el HOMA es un método fi abl e p a ra el diagnóstico del hiperinsulinismo, puesto que mu e s t ra resultados muy parecidos a la PTO G, se de-cidió relacionar el HOMA con dife rentes parámetro s clínicos o biológicos, mu chos de ellos cara c t e r í s t i c o s del ova rio poliquístico.
Si comparamos los va l o res del HOMA en función del ciclo de las pacientes, se observa como las que pre-sentan oligomenorrea/amenorrea tienen valores más al-tos de HOMA que las que presentan un ciclo normal.
También se comparó la relación de hiperi n s u l i n é-micas diagnosticadas mediante HOMA con el IMC
( t abla 4) y se observó un aumento de hiperi n s u l i n i s-mo en las pacientes con sobrepeso y obesidad re s p e c-to a las que presentan un peso dentro de límites nor-males. Un 90% de pacientes con peso normal tenían un índice HOMA normal. El hiperinsulinismo afe c t a a un 23% de pacientes con sobrepeso y a un 40% de las obesas, respecto al 10% de las que tienen un IMC n o rm a l .
O t ra característica del ova rio poliquístico es la dis-m i nución de la SHBG y, por ello, se relacionó el nú-m e ro de pacientes con la alteración de esta pro t e í n a transportadora con el número de pacientes con hiperin-sulinismo. Un 81% de las pacientes con hiperinsulinis-mo presentan una disminución de la SHBG, respecto a un 19% que la mantienen en ra n go normal. Estos re-sultados fueron estadísticamente signifi c at ivos, lo que corrobora la relación entre el síndrome del ovario poli-quístico, hiperandrogenismo e hiperinsulinismo.
Pa ra estudiar el valor del índice QUICKI en el d i agnóstico de hiperinsulinismo, se ap l i c a ron los mis-mos cálculos que los presentados anteri o rmente para el índice HOMA. La prevalencia de pacientes hipe-rinsulinémicas diagnosticadas mediante QUICKI fue de 40,7%, porcentaje signifi c at ivamente mayor al ob-s e rvado con el HOMA (tabla 5).
H i p e ri n s . con HOMA To t a l N O S I N o rm a l 437 (90%) 52 (10%) 4 8 9 I M C S o b rep e s o 160 (77%) 48 (23%) 2 0 8 O b e s i d a d 90 (60%) 62 (40%) 1 5 2 To t a l 6 8 7 1 6 2 8 4 9 Tabla 4
D i s t ri bución del HOMA en función del índice de masa corp o ra l
Tabla 5
C o m p a ración de pacientes diagnosticadas de hiperinsulinismo mediante QUICKI y mediante HOMA
H i p e rins. con HOMA To t a l
N O S I
H i p e rins. con S I
QU I C K I 211 (13,7%) 409 (26,5%) 6 2 0
N O 909 (59%) 11 (0,71%) 9 2 0
Un 26,5% del total de las pacientes presentan am-bos índices alterados y un 59% son cat a l ogadas como no hiperinsulinémicas con ambas fórmulas mat e m á t i-cas. Hay un 13,7% de pacientes que con el QU I C K I serían hiperinsulinémicas pero con el HOMA no y un 0, 71% que tendrían un HOMA alterado pero un QUICKI norm a l .
Se analizó también la posible relación entre el QUICKI y el IMC. Con peso normal hay un 20% que se diagnosticarían de hiperinsulinémicas con el índice QUICKI, un 37% con sobrepeso y un 61% con obesi-d a obesi-d. Por tanto, al ser estos resultaobesi-dos estaobesi-dísticamen- estadísticamen-te signifi c at ivos, se compru eba que, al igual que con el HOMA y la PTO G, existe una relación entre el ín-dice QUICKI y el IMC.
Por último se analizó también la relación entre el QUICKI y la SHBG. Hay un 75% de pacientes
hipe-rinsulinémicas que presentan una SHBG <40 nmol/L, respecto a un 25% que mantiene cifras normales de d i cha pro t e í n a
Con el fin de analizar la correlación entre el HO-MA y las determinaciones de insulina basales y en to-dos los puntos de la PTO G, se realizó un análisis bi-va riado para calcular el coeficiente de correlación de Pe a rson y la existencia de relaciones signifi c at iva s e n t re ellas. Los resultados se mu e s t ran en la Tabla 6.
Como puede observa rs e, el índice HOMA guard ó una correlación positiva y signifi c at iva con todas las d e t e rminaciones de insulina de la PTO G.
Fi n a l m e n t e, se realizó un análisis de corre l a c i ó n e n t re el índice HOMA y dife rentes va ri ables clínicas y analíticas, así como entre los otros modelos mat e m á t i-cos utilizados para diagnosticar el hiperi n s u l i n i s m o , o b s e rvando que no existe correlación signifi c at iva con
1 1 8 - Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010
1 1 8 -E valuación de la efi c a c i a
H O M A Ins 0 Ins 15 Ins 30 Ins 60 Ins 120 Ins 180
H O M AC o rre l a c i ó n Pe a rs o n 1 , 9 6 4 ( * * ) , 4 4 4 ( * * ) , 4 7 3 ( * * ) , 4 8 5 ( * * ) , 4 7 9 ( * * ) , 5 0 2 ( * * ) S i g. (2-tailed) . , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 N 1 5 4 1 1 5 4 0 8 6 8 1 3 8 4 1 4 5 5 1 4 7 0 1 4 2 1 Ins 0’C o rre l a c i ó n Pe a rs o n , 9 6 4 ( * * ) 1 , 4 8 7 ( * * ) , 4 9 8 ( * * ) , 5 0 3 ( * * ) , 4 8 0 ( * * ) , 4 9 1 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 0 . , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 N 1 5 4 0 1 5 4 0 8 6 8 1 3 8 4 1 4 5 4 1 4 7 0 1 4 2 1 Ins 15’C o rre l a c i ó n Pe a rs o n , 4 4 4 ( * * ) , 4 8 7 ( * * ) 1 , 8 0 8 ( * * ) , 6 4 3 ( * * ) , 5 1 5 ( * * ) , 4 3 0 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 0 , 0 0 0 . , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 N 8 6 8 8 6 8 8 6 8 8 5 9 8 5 7 8 5 7 8 5 0 Ins 30’C o rre l a c i ó n Pe a rs o n , 4 7 3 ( * * ) , 4 9 8 ( * * ) , 8 0 8 ( * * ) 1 , 7 4 6 ( * * ) , 5 9 1 ( * * ) , 4 8 5 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 . , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 N 1 3 8 4 1 3 8 4 8 5 9 1 3 8 4 1 3 6 5 1 3 6 7 1 3 4 7 Ins 60’C o rre l a c i ó n Pe a rs o n , 4 8 5 ( * * ) , 5 0 3 ( * * ) , 6 4 3 ( * * ) , 7 4 6 ( * * ) 1 , 7 3 3 ( * * ) , 6 2 0 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 . , 0 0 0 , 0 0 0 N 1 4 5 5 1 4 5 4 8 5 7 1 3 6 5 1 4 5 5 1 4 3 6 1 4 0 0 Ins 120’ C o rre l a c i ó n Pe a rs o n , 4 7 9 ( * * ) , 4 8 0 ( * * ) , 5 1 5 ( * * ) , 5 9 1 ( * * ) , 7 3 3 ( * * ) 1 , 7 9 5 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 . , 0 0 0 N 1 4 7 0 1 4 7 0 8 5 7 1 3 6 7 1 4 3 6 1 4 7 0 1 4 0 7 Ins 180’C o rre l a c i ó n Pe a rs o n , 5 0 2 ( * * ) , 4 9 1 ( * * ) , 4 3 0 ( * * ) , 4 8 5 ( * * ) , 6 2 0 ( * * ) , 7 9 5 ( * * ) 1 S i g. (2-tailed) , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 . N 1 4 2 1 1 4 2 1 8 5 0 1 3 4 7 1 4 0 0 1 4 0 7 1 4 2 1 Tabla 6
Análisis biva riado para la correlación entre el HOMA y los distintos va l o res de insulina de la curva
la edad, pero sí con el IMC, los niveles de SHBG y LH medidos al inicio de la fase folicular y el cociente glucosa/insulina y el índice QUICKI (tabla 7).
D I S C U S I Ó N
El SOP es una disfunción endocri n o - m e t ab ó l i c a de etiología no bien establecida y alta prevalencia (4-7%) entre la población femenina premenopáusica (7). Se asocia a pat o l ogías potencialmente graves, por lo que son impre s c i n d i bles el diagnóstico y el trat a m i e n-to precoz de este síndro m e, a fin de evitar sus compli-caciones a largo plazo, como la Diabetes mellitus, la h i p e rtensión art e rial, alteraciones del perfil lipídico, de la función endotelial y de la coagulación
sanguí-nea, así como el cáncer gi n e c o l ó gico, fundamental-mente de endometrio. En ge n e ral se admite que las mu j e res con SOP tienen 5-10 veces más ri e s go de pa-decer diabetes independientemente del ori gen étnico (8). Otra característica observada en pacientes con SOP es un cierto grado de resistencia a la insulina cuando se las compara con pacientes control de su mismo peso.
Asimismo, existe una relación directa entre hipe-rinsulinismo e hipera n d rogenismo (9), que a su vez es el re s p o n s able de los signos y síntomas que cara c t e ri-zan a las pacientes que ex p e rimentan el síndrome: ac-né, hirsutismo, alopecia y disfunción ov u l at o ria (10).
C l í n i c a m e n t e, la resistencia a la insulina se defi n e como la incompetencia de una determinada concen-t ración de insulina para conseguir el conconcen-trol de la
glu-H O M A I M C E d a d G / I L H S H B G QU I C K I H O M A C o rre l a c i ó n Pe a rs o n 1 , 2 6 5 ( * * ) - , 0 0 9 - , 4 4 1 ( * * ) - , 0 7 6 ( * * ) - , 1 6 5 ( * * ) - , 4 5 8 ( * * ) S i g. (2-tailed) . , 0 0 0 , 7 3 0 , 0 0 0 , 0 0 7 , 0 0 0 , 0 0 0 N 1 5 4 1 8 4 9 1 5 3 4 1 5 4 0 1 2 5 0 4 7 8 1 5 4 0 I M C C o rre l a c i ó n Pe a rs o n , 2 6 5 ( * * ) 1 - , 0 2 9 - , 2 3 1 ( * * ) - , 0 8 1 ( * ) - , 3 9 7 ( * * ) - , 2 6 0 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 0 . , 3 9 5 , 0 0 0 , 0 3 8 , 0 0 0 , 0 0 0 N 8 4 9 8 4 9 8 4 7 8 4 8 6 6 2 2 2 4 8 4 8 E d a d C o rre l a c i ó n Pe a rs o n - , 0 0 9 - , 0 2 9 1 , 0 4 7 - , 0 5 1 , 0 2 3 , 0 3 4 S i g. (2-tailed) , 7 3 0 , 3 9 5 . , 0 6 8 , 0 7 3 , 6 1 5 , 1 7 8 N 1 5 3 4 8 4 7 1 5 3 4 1 5 3 3 1 2 4 6 4 7 4 1 5 3 3 G / I C o rre l a c i ó n Pe a rs o n - , 4 4 1 ( * * ) - , 2 3 1 ( * * ) , 0 4 7 1 , 0 5 0 , 1 5 0 ( * * ) , 6 7 9 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 6 8 . , 0 7 6 , 0 0 1 , 0 0 0 N 1 5 4 0 8 4 8 1 5 3 3 1 5 4 0 1 2 5 0 4 7 8 1 5 4 0 L H C o rre l a c i ó n Pe a rs o n - , 0 7 6 ( * * ) - , 0 8 1 ( * ) - , 0 5 1 , 0 5 0 1 , 1 2 3 ( * * ) , 0 7 9 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 7 , 0 3 8 , 0 7 3 , 0 7 6 . , 0 0 8 , 0 0 5 N 1 2 5 0 6 6 2 1 2 4 6 1 2 5 0 1 2 5 0 4 6 8 1 2 5 0 S H B G C o rre l a c i ó n Pe a rs o n - , 1 6 5 ( * * ) - , 3 9 7 ( * * ) , 0 2 3 , 1 5 0 ( * * ) , 1 2 3 ( * * ) 1 , 1 4 3 ( * * ) S i g. (2-tailed) , 0 0 0 , 0 0 0 , 6 1 5 , 0 0 1 , 0 0 8 . , 0 0 2 N 4 7 8 2 2 4 4 7 4 4 7 8 4 6 8 4 7 8 4 7 8 QU I C K I C o rre l a c i ó n Pe a rs o n - , 4 5 8 ( * * ) - , 2 6 0 ( * * ) , 0 3 4 , 6 7 9 ( * * ) , 0 7 9 ( * * ) , 1 4 3 ( * * ) 1 S i g. (2-tailed) , 0 0 0 , 0 0 0 , 1 7 8 , 0 0 0 , 0 0 5 , 0 0 2 . N 1 5 4 0 8 4 8 1 5 3 3 1 5 4 0 1 2 5 0 4 7 8 1 5 4 0 Tabla 7
Análisis biva riado para la correlación entre el HOMA y distintos parámetros relacionados con el SOP y con el QU I C K I
** p< 0.01 * p< 0.05
cemia. La resistencia a la captación de glucosa esti-mulada por la insulina es un fenómeno re l at iva m e n t e f re c u e n t e, pero se trata únicamente de un componente de un proceso denominado antiguamente síndrome X (11), y que ahora se denomina síndrome metab ó l i c o . Se define el síndrome metabólico como un conjunto complejo de va rios fa c t o res de ri e s go de enfe rm e d a d c a rd i ova s c u l a r.
En relación a qué ocurre pri m e ro, si la hiperi n s u l i n e-mia o el hipera n d rogenismo, la mayor parte de los dat o s indica que la hiperinsulinemia es el factor pri n c i p a l . Aunque la secreción ex c e s iva de andrógenos da luga r a resistencia a la insulina, la mayoría de ev i d e n c i a s señalan que es el hiperinsulinismo el que desencade-na el hipera n d rogenismo (12, 13). Puede admitirs e que la obesidad puede ser causa de hiperinsulinismo o agravar el pre ex i s t e n t e.
La hiperinsulinemia ori gina hipertensión y aumen-ta el ri e s go de enfe rmedad coro n a ria (14,15). La re-sistencia a la insulina se asocia además a un aumento de los tri g l i c é ridos y reducción de los va l o res de co-l e s t e roco-l HDL, co-lo que constituye una potente combina-ción que favo rece la enfe rmedad coro n a ria (16). La h i p e rinsulinemia y el SOP también se asocian a una m ayor producción de inhibidor del activador del plas-m i n ó geno de tipo 1 (PAI-1) (17). La alteración de la fi b rinolisis puede producir anomalías en el tejido va s-cular relacionadas con va s c u l o p atía, y el incre m e n t o de las concentraciones de PAI-1 guarda relación con un mayor ri e s go de enfe rmedad coro n a ria. La re s i s-tencia a la insulina puede ser un factor más import a n-te que los andrógenos para den-terminar el perfil de li-p o li-p roteínas anormal en mu j e res afectas de SOP con s o b repeso. Incluso en mu j e res anov u l a d o ras delga d a s , la presencia de hiperinsulinemia se asocia de manera i n d ependiente a un incremento del ri e s go card i ova s-cular18. La hiperinsulinemia puede ser un factor que c o n t ri bu ye a mayor ri e s go de cáncer endometrial en estas pacientes al aumentar la actividad de IGF-1 en el endometri o .
Se debe adve rtir a las mu j e res anov u l a d o ras con h i p e ra n d rogenismo e hiperinsulinemia de su mayo r ri e s go de futura diabetes mellitus y que, además, la edad de comienzo es ap roximadamente 30 años más baja que en la población ge n e ral (19). No es sorp re n-dente que estas pacientes tengan más pro b ab i l i d a d e s de ex p e rimentar pro blemas de tolerancia a la glucosa en el embara zo. Es ap ropiado, y de hecho esencial, v i gilar la tolerancia a la glucosa con pru ebas peri ó d i-cas de sobre c a rga de glucosa.
Por todo ello, se debe ser muy estricto al diag n o s-ticar a una mujer de SOP puesto que no sólo se le da una explicación a los síntomas que pre s e n t a ra la
pa-ciente (hirsutismo, ciclos alterados, acné, pro bl e m a s de fe rt i l i d a d...) sino que, además, se la está engloban-do en una pat o l ogía enengloban-docri n o - m e t abólica muy com-pleja con unas rep e rcusiones a largo plazo muy im-p o rt a n t e s .
El gi n e c ó l ogo debe ser capaz de ver a su paciente en conjunto y, por tanto, incidir también en el trat a-miento del síndrome metabólico que puede pre s e n t a r junto con el SOP.
El diagnóstico del hiperinsulinismo, al igual que el del SOP, es complejo. Su “gold stard a rd” es el clamp euglucémico-hiperinsulinémico. Desde hace años se intenta encontrar un método sencillo y fi abl e que ofrezca resultados lo más parecidos posibles al “ clamp” y con una relación coste-beneficio acep t abl e. En este sentido, Stra c z kowski et al (20). compara ro n el “clamp” con dife rentes índices matemáticos (entre ellos el HOMA y el QUICKI) con el fin de evaluar si podían ser utilizados de fo rma fi able en estudios am-plios con el fin de facilitar el diagnóstico de hiperi n-sulinismo y resistencia a la insulina. Concl u ye ron que es posible utilizarlos con elevada fi abilidad en estu-dios poblacionales. Bern a rdita Blümel et al. (21) hi-c i e ron una revisión ex h a u s t iva hi-con mu hi-chos hi-cri t e ri o s re s t ri c t ivos debido al gran volumen de publ i c a c i o n e s al respecto con la que llega ron a la conclusión de que el HOMA presenta una buena correlación con el “ clamp” y que varía en función del IMC, pre s e n t a n d o una asociación más fuerte en pacientes obesas o con s o b rep e s o .
Este estudio se diseñó con el fin de evaluar la efi-ciencia para el diagnóstico de hiperinsulinismo en pa-cientes con síndrome de ova rios poliquísticos de dife-rentes índices matemáticos basados en cálculos que relacionan la glucosa con la insulina basal. En él ha quedado demostrado de fo rma estadísticamente signi-fi c at iva que las pacientes con síndrome del ova rio po-liquístico presentan una mayor tendencia al hiperi n-sulinismo y que éste guarda relación con la obesidad y con el hipera n d rogenismo, aunque no con la edad. Si se cl a s i fican a estas pacientes en función del IMC se observa que a medida que aumentan de peso au-menta el hiperinsulinismo (sólo un 10% de las pa-cientes con peso normal presentan hiperi n s u l i n i s m o , m i e n t ras que es de un 23% en las que tienen sobrep e-so y llega al 40% en las obesas). Estos re s u l t a d o s ap a recen tanto si se diagnóstica alteración en el meta-bolismo de la glucosa con la PTO G, como hiperi n s u-linismo con HOMA y con QU I C K I .
En los últimos años han sido descritos import a n t e s hallazgos bioquímicos que tratan de explicar la fisiopa-t o l ogía de esfisiopa-te fisiopa-tra s fisiopa-t o rno. En el ova rio se encuenfisiopa-tra n presentes algunos receptores para la insulina y el
IGF-1 2 0 - Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010
1. La secreción de andrógenos de células tecales culti-vadas en presencia o no de LH aparece ampliada por el aporte de insulina o de IGF-1. En estados de hiperinsu-linismo observados en algunas formas de SOP, concen-traciones elevadas de insulina, así como tasas elevadas de IGF-1 total o libre podrían asociarse sinérgicamente a la LH para hiperestimular la producción androgénica de las células del estroma y de la teca. El hiperi n s u l i-nismo contri bu ye también al hipera n d rogei-nismo me-diante la disminución de la producción hepática de TeBG (testosterone binding protein).
Por todo ello, parece lógico pensar que si trat a m o s el hiperinsulinismo conseguiríamos reve rtir mu ch o s de los síntomas del SOP sin necesidad de re c u rrir a t ratamientos agre s ivos o con fármacos caros (induc-ción de la ovula(induc-ción, “drilling” ov á rico...). En el SOP la metfo rmina ha sido utilizada tanto en pacientes obesas como delgadas (22-24). La metfo rmina es una biguanida utilizada en el manejo de pacientes con d i abetes mellitus no insulinodep e n d i e n t e, capaz de aumentar la sensibilidad insulínica, normalizando las g licemias sin ri e s go d e hipo glu cemia (2 5, 26 ). Conociendo la importancia de la insulino-re s i s t e n c i a en la génesis de esta pat o l ogía, han surgido estudios que re fi e ren que esta biguanida es capaz de disminu i r el hipera n d rogenismo ov á rico, mejorando los pará-m e t ros pará-metabólicos endocrinos y rep ro d u c t ivos de las pacientes (30, 27, 28, 29). Sin embargo, algunos in-ve s t i ga d o res re fi e ren que estos mismos efectos podrí-an obtenerse con la disminución de peso, que ocasio-nalmente suele asociarse al uso de este fármaco (27, 30, 31, 32).
Pa ra concluir se podría decir que la PTOG en mu-j e res con SOP pone de manifiesto alteraciones en el m e t abolismo hidrocarbonado que son más ev i d e n t e s en pacientes obesas. La prevalencia de hiperi n s u l i n i s-mo guarda una correlación signifi c at iva negat iva con la SHBG y positiva con el IMC. El índice HOMA es el modelo matemático que más se ap roxima al diag-nóstico de hiperinsulinismo realizado con una PTO G, por lo que puede considera rse pru eba de elección pa-ra su estudio en series amplias de pacientes, puesto que ha demostrado que es la pru eba más eficiente pa-ra diagnosticar el hiperi n s u l i n i s m o .
B I B L I O G R A F Í A
1. K n o chenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Asís R.: P revalence of the p o ly cystic ova ry syndrome in unselected bl a ck and wh i t e women of southeastern United Status; a pro s p e c ive s t u dy. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3078-3082.
2. Franks S. : Po ly cystic ova ry síndro m e. N Engl J Med 1995; 333: 853-861.
3 . M ather KJ, Kwan F, Core n blum B. : H y p e ri n s u l i n e m i a in poly cystic ova ry syndrome corre l ates with incre a-sed card i ovascular risk independent of obesity. Fe rt i l S t e ril 2000; 73: 150-6.
4. O b regón O, Castro J, Lares M.: E valuación y compa-ración de la sensibilidad insulínica por dos modelos m atemáticos: Homeostasis Model Assessment (HO-MA) y Quantitat ive Insulin-sensitivity Check Index ( QU I C K I ) .
5. K atz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Fo l l m a n n DA, Sullivan G, Quon MJ. : Q u a n t i t at ive insulin sen-s i t ivity ch e ck index: a sen-simple, accurate method for asen-s- as-sessi ng i nsul i n sensi tivi ty in h uman s. J Cli n E n d o c rinol Metab. 2000 Jul; 85(7): 2402-10.
6. R ab a s a - L h o ret R, Bastard JP, Jan V, Ducl u zeau PH, A n d reelli F, Gueb re F, Bru zeau J, Louch e - Pellissier C, M a I t rep i e rre C, Pey rat J, Chagné J, Vidal H, Lav i l l e M . : M o d i fied quantitat ive insulin sensitivity ch e ck in-d ex is better corre l atein-d to hy p e rinsulinemic glucose clamp than other fasting-based index of insulin sensi-t ivisensi-ty in diffe rensensi-t insulin- resissensi-tansensi-t ssensi-tasensi-tes. J Clin E n d o c rinol Metab. 2003 Oct; 88(10): 4917-23. 7. Asunción M, Calvo RM, San Millan JM, Sancho J,
Ávila S, Escobar- M o rreale HF. : P ro s p e c t ive study of the prevalence of the polycistic ova ry síndrome in un-sel ect ed Cau casia n wome n f ro m S pai n. J Cli n E n d o c rinol Metab. 2000; 85: 2434-8.
8. O valle F, Azziz R.: Insulin Resistance, Po ly cy s t i c O va ry S ynd ro me and ty pe 2 Di abet es M el li t us. Fe rtility and Steri l i t y. 2002; 77(6): 1095-105.
9 Burghen C, Givens J, Kitabchi A.: Correlation of hype-ra n d rogenism with hy p e rinsulinism in poly cystic ova-rian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 50: 113 - 6. 10. Checa Vizcaino M, Espinós Gomez JJ, Mat o rra s Weining R.: S í n d rome del ova rio poliquístico. Edito-rial medica panameri c a n a .
11. R e aven G. : Role of insulin resistance in human disea-s e. Diabetedisea-s. 1988; 37: 1595-607.
1 2 . E l k i n d - H i rs ch KE, Valdes CT, McCOnell TG, Malinak L R . : A n d rogen responses to acutely increased endoge-nous insulin levels in hy p e ra n d rogenis and normal cy-cling women. Fe rtil Steril 1991; 55: 486.
13. Smith S, Ravnikar VA, Barbieri RL.: A n d rogen and insuline response to an oral glucose ch a l l e n ge in hy p e-ra n d rogenic women. Fe rtil Steril 1987; 48: 72.
14. Fa c chini FS, Hua N, Abbasi F, Reaven GM.: I n s u l i n resistance as a predictor of age - re l ated diseases. J Clin E n d o c rinol Metab 2001; 86: 3574.
15. R e aven GM, Lithell H, Landsberg L.: H y p e rt e n s i o n and associated metabolic ab n o rmalities- the role of in-suline resistance and the sympat h o a d renal system. N ew Engl J Med 1996; 334: 374.
1 2 2 - Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010 16. H a ffner SM, Valdez RA, HAzuda HP, Mitchell BD,
M o rales PH, Stern MP. : P ro s p e c t ive analysis of the insuline resistance syndrome (syndrome X). Diab e t e s 1992; 41: 715.
17. Sampson M, Kong C, Patel A, Unwin R, Jacobs H.: A m bu l at o ry blood pre s s u re pro files and plasminoge n a c t ivator inhibitor (PAI-1) activity in lean women with a nd wi th out pol y cyst ic ova r y sy ndr o m e . Cl in E n d o c rinol 1996; 45: 623.
1 8 . Mather KJ, Kwan F, Corenblum B.: Hyperinsulinemia in poly cystic ova ry syndrome corre l ates with incre a s e d c a rd i ovascular risk independent of obesity. Fe rtil Steri l 200; 73: 150.
19. L egro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A.: P revalence and pre d i c t o rs of risk for type 2 diab e t e s mellitus and impaired glucose tolerance in poly cy s t i c ova ry syndrome: a pro s p e c t ive, controlled study in 254 a ffected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1 6 5 .
20. Straczkowski M, Stepien A, Kowalska I, Kinalska I.: C o m p a rison of simple indices of insulin sensitiv i t y using the euglycemic hy p e rinsulinemic clamp tech n i-q u e. Med Sci Monit. 2004 Aug; 10(8): CR480-4. 2 1 . B e rn a rdita Blümel M, Mariana Flores F, Jose Antonio
Gonzalez G, Jose Antonio Arraztoa V. : ¿Es el HO-MA un instrumento adecuado para el diagnóstico de i n s u l i n o - resistencia en pacientes con síndrome de ova-rio poliquístico? Rev Chil Obstet Ginecol 2005; 70(5): 3 4 6 - 3 5 1 .
22. S i r- Pe t e rmann, Alba, Castillo, Muñoz, Cort í n e z , Maliqueo, Calvillán: S í n d rome de ova rio poliquístico: relación entre sensibilidad tisular a la insulina, secre-ción de LH y cambios morfofuncionales ov á ricos. Rev Méd Chile 1998; 126: 1049.
23. Nestler JE, Ja k u b owicz DJ. : Lean women with p o ly cystyc ova ry syndrome respond to insulin re d u
c-tion with decreases in ova rian P450c17a activity and s e rum androgens. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82(12): 4075-79.
2 4 . Kocak M, Caliskan E, Simsir C, Hab e ral A.: M e t fo r-min therapy improves ov u l at o ry rates, cervical score s and preg n a n cy rates in clomiphene citrate re s i s t a n t women with poly cystic ova ry syndro m e. Fe rtil Steri l 2002; 77: 101-06.
25. L o rd JM, Flight IH, Norman RJ. : M e t fo rmin in poly cy s-tic ova ry syndrome: systemas-tic rev i ew and meta-a n meta-a lysis. BMJ 2003; 237: 951-55.
2 6 . McCarthy EA, Walker SP, Mc Lachlan K.: Metformin in obstetric and gy n e c o l ogic practice: A rev i ew. C o n t e m p o ra ry Ob/Gyn 2004; 59(2): 118-27.
27. Va n d e rmolen DT, Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE.: M e t fo rmin increase the ov u-l at o ry rate and preg n a n cy rate from cu-lomiphene citrat e in patients with polycistic ova ry syndrome who are re-sistant to clomiphene citrate alone. USA: Fe rtil Steri l 2001; 75(2): 310-5.
28. Seale FG, Robinson RD, Neal GS. : A s s o c i ation of m e t fo rmin and preg n a n cy in the poly cystic ova ry syn-d ro m e. A rep o rt of three cases. J Rep rosyn-d Mesyn-d 2000; 45(6): 507.
29. De Leo V, La Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A . : E ffects of metfo rmin on go n a d o t ro p i n - i n d u c e d ov u l ation in women with poly cystic ova ry syndro m e. Fe rtil Steril 1999; 72(2): 282-85.
30. Velásquez E, Acosta A, Mendoza SG. : M e n s t rual cy-clicity after metfo rmin therapy in poly cystic ova ry s y n d ro m e. Obstet Gynecol 1997; 90(3): 392-94. 31. L u o rno MJ, Nestler JE.: The poly cystic ova ry
syn-d rome: tre atment with insulin sensitizing age n t s . D i abetes, Obesity Metabolism 1999; 1: 127-36. 32. B a r b i e ri RL.: M e t fo rmin for the tre atment of poly cy
s-tic ova ry syndro m e. Obstet Gynecol 2002; 101: 785-93.
