Puesta al día en distrofia muscular de Duchenne

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FORMACIÓN CONTINUADA - ACTUALIZACIÓN EN MEDICINA DE FAMILIA

Puesta al día en distrofia muscular de Duchenne

F. Leiva-Cepas

, A. Monta˜ no Martínez

e I. López-López

aDepartamentodeCienciasMorfológicas,SeccióndeHistología,FacultaddeMedicinayEnfermería,UniversidaddeCórdoba, Córdoba,Espa˜na

bUnidaddeGestiónClínicadeAnatomíaPatológica,HospitalUniversitarioReinaSofía,Córdoba,Espa˜na

cGrupodeInvestigaciónenRegeneraciónMuscular(REGMUS),CódigoPAIDI:CTS-285,Córdoba,Espa˜na

dGrupoGC-12deInvestigaciónEpidemiológicaenAtenciónPrimaria,InstitutoMaimónidesdeInvestigaciónBiomédicade Córdoba,Córdoba,Espa˜na

eHospitaldeMontilla,EmpresaPúblicaHospitalAltoGuadalquivir,Montilla,Córdoba,Espa˜na

fServiciodeNefrología.HospitalUniversitarioReinaSofía,Córdoba,Espa˜na

Recibidoel23denoviembrede2020;aceptadoel22dejuniode2021 DisponibleenInternetel18deagostode2021

PALABRASCLAVE Distrofiamuscularde Duchenne;

Enfermedadligadaal X;

Recomendaciones;

Esteroides

Resumen La distrofia muscular de Duchenne, DMD* (CIE-9-C: 359.1; CIE-10-ES: G71.01, ORPHA:98896)esunamiopatíadetipodistrófico,autosómicarecesivaligada alcromosoma X,debajaincidencia1/3300,conpenetranciacompletayafectaciónmultiorgánica(neuromus- cular,respiratorio,digestivoymetabólico).Tieneunagranvariabilidadclínica.Lossíntomasse inicianenlaedadpediátrica(limitacióndelamovilidadycomplicacionesrespiratoriaspreco- ces).Lascomplicacionesrespiratoriasreducenlaesperanzadevidadelosafectados.Noexiste tratamiento quemodifiquesuevolución,sibienlosesteroidesylasnuevasterapias génicas estánaumentandolavidamediadeestaenfermedad.LafuncióndelmédicodeAtenciónPri- mariaesdecisivaenelseguimientoyenelcontroldelascomplicacionesdelaDMD,coordinando lasdiferentesespecialidadesimplicadasenelmismo.

©2021SociedadEspa˜noladeM´edicosdeAtenci´onPrimaria(SEMERGEN).PublicadoporElsevier Espa˜na,S.L.U.Todoslosderechosreservados.

KEYWORDS Duchennemuscular dystrophy;

X-linkeddisease;

Recommendations;

Steroids

UpdateonDuchennemusculardystrophy

Abstract Duchenne muscular dystrophy, DMD*(ICD-9-C: 359.1; ICD-10-ES: G71.01, ORPHA:

98896)isadystrophictype,autosomalrecessivemyopathylinkedtotheXchromosome,low incidence1/3300,withfullpenetranceandmulti-organinvolvement(neuro-muscular,respira- tory,digestiveandmetabolic).Ithasgreatclinicalvariability.Symptomsbegininpediatricage (mobilitylimitationandearlyrespiratorycomplications).Respiratorycomplicationsreducethe

∗Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:[email protected](F.Leiva-Cepas).

https://doi.org/10.1016/j.semerg.2021.06.008

1138-3593/©2021SociedadEspa˜noladeM´edicosdeAtenci´onPrimaria(SEMERGEN).PublicadoporElsevierEspa˜na,S.L.U.Todoslosderechos reservados.

lifeexpectancyofthoseaffected.Thereisnotreatmentthatmodifiesitsevolution,although corticosteroidsandnewgenetherapiesareincreasingthehalf-lifeofthisdisease.Theroleof thePrimaryCarePhysician(PCP)isdecisiveinthemonitoringandcontrolofthecomplications ofDMD,eithercoordinatingthedifferentspecialtiesinvolvedinit.

©2021SociedadEspa˜noladeM´edicosdeAtenci´onPrimaria(SEMERGEN).PublishedbyElsevier Espa˜na,S.L.U.Allrightsreserved.

Introducción

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una miopa- tía caracterizada porretraso del desarrollo motor debido a debilidad muscularproximal. Lamayoría de lospacien- tes son diagnosticados en torno a los5 a˜nos de edad. La esperanzadevidamedia esde19a˜nosylas complicacio- nes respiratoriasrecurrenteslaprincipal complicación.Es consideradaunaenfermedadrara,contransmisiónrecesiva ligadaalcromosomaX(sonportadoraslasmujeresyenfer- mosloshombres)^1,2.Eldiagnósticodesospechaseestablece porlossíntomas,antecedentesfamiliaresypruebasdelabo- ratorio (elevación de transaminasas y creatinfosfocinasa [CK]).La confirmacióndiagnósticarequiere de unestudio molecularconPCR.Elconsejogenéticodebederealizarse enlos padres,siendorecomendable el diagnósticoprena- tal.Actualmente,noexistetratamientoespecíficoparaesta entidadquepermitadeteneroenlentecersuprogresión.El tratamientosebasaenmedidasdesoportedelas compli- caciones que aparecen de formaprogresiva³. El paciente conDMDha deserevaluadoyseguido porunequipomul- tidisciplinar ymultiprofesional².Aunqueexisteunsoporte asociativo nacional importante (Duchenne Parent Project Espa˜na),esteesdesigualenlosterritorios.Laevoluciónde laenfermedadsueleserrápidaydegenerativa;sinembargo, lostratamientos que estánapareciendo yla presenciade mejores condiciones defisioterapia yrehabilitaciónestán aumentadolasupervivenciamásalládelaterceradécada^2,4. Los Centros de Atención Primaria (CAP) suelen ser el primer punto de contacto con el sistema de atención de la salud para los pacientes con DMD⁵. Aunque la DMD se manifiesta enlainfancia, dadaslasparticularidades dela asistencia sanitaria en Espa˜na, la Atención Primaria (AP) ocupaunpuestoimportanteanteeldéficitdepediatrasde AP.Lospacientessuelenacudiralospuntosdeurgenciade APyhospitalaria,enlosquelosprofesionalessanitariostie- nenpocaexperienciaeneltratamientodeestaafección^5-7. Conestetrabajo,sepretendebrindaralosprofesionalesde APydeAtenciónUrgenteunacercamientoalosproblemas comunesqueafectanalospacientesconDMD.Elobjetivo esquelosprofesionalesdeAPpuedanconocerlosrecursos que tienena sudisposiciónparatratarlas complicaciones médicasmultisistémicasdelaDMD:inmunizaciónoportuna, asesoramiento de seguridad anticipada, detección del comportamiento y evaluaciones rutinarias de nutrición y desarrollo, así como el manejo cardiorrespiratorio, más incidenteenestetipodepoblación.Deestamanera,lospro- fesionalesdeAPdebenconvertirseenunproveedorvalioso

yeficazparalospacientesconDMD.Puedenofreceracceso ycoordinaciónefectivaentreloscuidadoresylospacientes, yllegaraserenunasesordeconfianzaparaelpacienteysu familia sobre decisiones médicas importantes, cuestiones enlosámbitospsicosocial,conductualyeducativo^5,7.LaAP, comoenotrasenfermedadesneurodegenerativasycrónicas engeneral, ha deconvertirseen el referente aglutinador quesirvadeconexiónrealentrenivelesasistenciales.

Paradara conocerunmanejoactual eintegradoenel ámbitodelaAPsehaelaboradoestapuestaaldíaDMD.Con lainformacióndefondoqueseanalizaenestetrabajo,tanto losprofesionalesdeAP yurgencias puedenatender hábil- mentealospacientesconDMDensusrespectivosentornos, optimizandolosresultadosdelospacientes.

Epidemiología

LaDMDesunaenfermedadpocofrecuenteperomuygrave, con una afectación en Espa˜na de 4,78/100.000 habitan- tes.Anualmentesediagnosticanenelmundounos200.000 casos,siendolaincidenciadelaDMD1/3.300nacimientos de varones⁴. Sin embargo, dado que los estudios de pre- valenciae incidencia realizados para obtener estos datos en la DMD se basan en los test genéticos y las biopsias muscularesrealizadosapacientesconDMD, existenresul- tadoscontradictorios⁶.Debidoaqueexistenpocosestudios enestesentido,ylosresultadosobtenidossondeficientes, estoshacenqueseadifícilevaluarlosposiblescambiosen laformaenquesehadefinidolaDMDalolargodeltiempo⁸. RespectoalamortalidaddelaDMD,existeunatenden- ciamayor ala supervivencia, peroexisten pocos estudios quehayan aportado nuevasevidencias sobreeste hecho⁸. La mortalidad se ha visto reducida por la prescripción generalizadadecorticoides, unmejoracceso alaventila- ciónmecánica noinvasiva ylaimplementación de pautas deatenciónmáscompletasyespecíficas^9-11.Tambiénestá demostradoqueelmétododediagnósticoestárelacionado conla supervivencia.Larealización depruebas molecula- resestáasociadaaunamortalidadmásaltaquecuandoel diagnósticoesclínicoenexclusiva¹¹,yaquelaincertidum- breen eldiagnóstico afecta a la capacidaddeestimar la prevalencia.

Patogenia

LaDMD es unaenfermedad recesiva ligada al cromosoma X.Estadistrofiaesunaenfermedaddebasegenéticacomo 473

Tabla1 Resumendelasmanifestacionesclínicasmásrelevantessegúnevolucióndelaenfermedad Manifestaciones

iniciales

<5a˜nosdevida

Manifestaciones intermedias

>5-7a˜nosdevida

Manifestaciones graves

>7<10a˜nosvida

Manifestacionesmuy graves

>10a˜nosdevida ManiobradeGowers

positiva Debilidadde miembros inferiores Balanceode caderasenla marcha

Marchadepuntillas Alteracionesde conductayla comprensión Escoliosis radiológica

Imposibilidadparael saltarysubir escaleras Dificultaddela marcha

Iniciodeescoliosis sintomática

Iniciodedesnutrición Primeras

manifestaciones iatrogénicas (esteroides)

Imposibilidadparala marcha

Imposibilidadparala bipedestación Síntomas

moderados-gravesde escoliosis

Iniciode manifestaciones respiratorias

Debilidadde miembrossuperiores Nosedestación Necesidadde ventilaciónmecánica noinvasiva

Manifestaciones cardíacas,digestivas yrespiratorias

resultado de mutaciones (deleciones, fundamentalmente) enelgendeladistrofina(DMD:locusXp21.2,elgenhumano demayortama˜noyquesufraunaalta tasademutaciones endógenas),unaproteínaqueestápresenteenelmúsculo esquelético,elmúsculoliso,elmúsculocardíacoyelcere- bro.Estasmutacionesconducenalaausenciaodefectode dichaproteína^1,4.Ladistrofinaestabilizalamembranacelu- lar dela fibramuscular esquelética enla contracción. Su ausencia determinaque durantelas contracciones muscu- lareslatransmisióndefuerzasdesdeelcitosolalamatriz extracelularseveaalterada,conduciendoalaroturadela membranaplasmática, produciéndose unaentrada masiva decalcioextracelularygenerandonecrosismuscular(ele- vación de CK). Dada la respuesta miogénica, se produce unfenómeno de regeneración-degeneraciónmuscular que favorece la fibrinogénesis. Por tanto, la biopsia muscular de la DMD refleja la proliferación de tejido conectivo, la regeneracióndemiofibras,ladegeneraciónylanecrosisde fibrasmuscularesyelinfiltradoinflamatorio,sustituyéndose eltejidomuscularportejidoadiposo⁵.Esprecisamenteesa basehistopatológicalaquevaacondicionarlasdiferentes manifestaciones clínicas,especialmenteenelámbito car- diorrespiratorio.

Manifestaciones clínicas

LaDMDestápresentedesdeelnacimiento,manifestándose losprimerosdatosdedebilidadmuscularentornoalsegundo ytercera˜nodevida^7,12.Habitualmente,lamarchacomienza mástardíamentequeenunni˜nosano,condificultadposte- riorparalacarrerayelsalto.Inicialmente,lafaltadefuerza esmásevidenteenlosmúsculosproximalesfrentealosdis- tales, antes en miembros inferiores que ensuperiores^4,5. Deformaprogresiva,elenfermotienedificultadparasubir escalones y para levantarse del suelo, usando sus manos comoapoyoparaello(maniobradeGowers).Entornoalos6 a˜nosdeedadsesueleproducirunacortamientodeltendón deAquiles,conunamarchadepuntillas,conseudohipertro- fiadelamusculaturagemelaryunaposturalordótica.Enla

evoluciónsevansumandolimitacionesfuncionalesycaídas, siendonecesario elusodemuletasy,finalmente,desillas deruedas^6,7.

Ladebilidaddelamusculatura,juntoconladeformidad torácicaporescoliosis, condicionanladificultadrespirato- ria,predisponiendoainfeccionespulmonaresgraves,siendo la neumonía aspirativa una de las principales causas de muertejuntocondilatacióngástricaaguda⁶.

Por último, es muy frecuente la presencia de miocar- diopatía dilatada primaria y eventos arrítmicos, aunque la sintomatología es escasa y en etapas avanzadas de la enfermedad⁵.

Lasmanifestacionesclínicasmásrelevantesseresumen enlatabla1.

Diagnóstico clínico: pruebas de laboratorio, radiológicas, electrofisiológicas,

histopatológicas

Eldiagnósticodelaenfermedaddebeserlomásprecozposi- ble,conelobjetivodeuninicioprecozdelasintervenciones sobreelpaciente.Muchospacientesconenfermedadesneu- romusculares se identifican por primera vez durante sus visitasderutinaenpediatría^11,12.Sinembargo, laevalua- cióndeldesarrollo notermina con laidentificaciónde un trastornoneuromuscular,porqueunpacientepuedetenerun problemadedesarrolloconcurrente,yasearelacionadocon laenfermedadneuromuscularsubyacenteoclaramenteno relacionadoconlaenfermedad.Porejemplo,losni˜noscon DMDtienenunamayortasadediscapacidadintelectual,dis- capacidaddeaprendizaje,trastornodellenguaje,autismo ytrastorno pordéficit de atención/hiperactividadque los ni˜nosnoafectados^4,12.

Elenfoqueinicialdebeserclínico,pudiéndoseapoyaren algún hallazgode laboratorio.Estípico de laDMD la ele- vaciónde la CK y las transaminasas. Las concentraciones séricaspuedenestarelevadasenni˜nosantesdelaaparición decualquiersíntoma^6,12.LaCKpuedealcanzarunaeleva- ciónentre10y100vecessuvalornormal,condisminución

474

Figura1 ProcesodiagnósticoenlaDMDtomadodeCamacho¹³.

progresiva según avanza la enfermedad (debido al reem- plazomuscularporgrasayfibrosisenetapasfinales).UnaCK normalenfasesinicialesdebehacernospensarenotrodiag- nóstico,yaquelaDMDseríamuypocoprobable^5,6(fig.1).

CuandolasospechaDMDseaalta,serecomiendahacer estudio genético. Si los resultados son positivos y la clí- nicaescompatible, sepuedeestablecerel diagnósticode DMD.Dadalaaltafrecuenciadedelecionesyduplicaciones, es razonable realizar primero pruebas genéticas de dele- ción/duplicación,comoMultiplexLigation-dependentProbe Amplification(MLPA).Si losresultadossonnegativos,debe secuenciarse el gen para buscar mutaciones puntuales o peque˜nasdeleciones/duplicaciones;caracterizandoelerror paraevaluarsuinfluenciaenelestadodelmarcodelfeno- tipodeladistrofinopatía.Sielestudiogenéticonodetecta ninguna mutación, yla sospecha clínica es alta, se debe realizar una biopsia muscular para confirmar o descartar eldiagnóstico,planteandodiagnósticodiferencialconotras enfermedades^5,6.

Aunqueelestudiohistopatológicoactualmentetieneun segundoplano,laanatomíapatológicarevelaenmicrosco- piaópticaunpatróndistróficocondesestructuracióndela arquitecturafasciculardelmúsculo,necrosisyregeneración defibrasmusculares,eincrementodeltejidoconectivo,con la sustitución del tejido muscular por tejido adiposo por el continuo ciclo de destrucción-regeneración⁵. Mediante inmunohistoquímicaoinmunofluorescenciasecompruebala deficienciadedistrofina⁶.

Si se opta en primera instancia por realizar una biop- siadelmúsculo(generalmentehadebiopsiarseunmúsculo nomuyafectado)ysediagnosticalaenfermedadcompro- bandoeldéficitdedistrofina,acontinuación,esobligatorio realizar las pruebas genéticas para identificar el tipo de mutación^5,11.

Laelectromiografíanoesunatécnicadiagnóstica,pero muestra cambios miopáticos, que generalmenteconsisten

enpeque˜nospotencialespolifásicosyseincluyesiempreen eldiagnóstico¹².

Laspruebasdeimagen radiológicanoaportanhallazgos relevantesparaeldiagnóstico,quedandoreservadasenel manejodelascomplicacionescardiorrespiratorias^2,6,12.

Elprocesodiagnósticoseresumeenelsiguientediagrama tomadodeCamacho¹³.

Tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne

Actualmentenosedisponedeningunaterapiacurativa,por loqueesimprescindibleelmanejomultidisciplinardeestos pacientesycomenzarintervencionesprecocespararetrasar laevolucióndelaenfermedad(tabla2).

Esteroides

Es el único fármaco que ha demostrado beneficio. Los 2corticoides que se utilizan principalmente son la pred- nisona/prednisolona y deflazacort. No hay una fecha de comienzo ni una dosis estándar, aunque los 3 regíme- nesdeuso máscomúnson0,75mg/kg/díade prednisona, 0,9mg/kg/díade deflazacorty0,75mg/kg/díade predni- sona en díasalternos o por ciclos de10 días (10 días de tratamientoconlospróximos10díasdedescanso)¹¹.Seha constatadomejoríamuscularyfuncional,enlacalidadde vidaybeneficiotantocardíacocomorespiratorio^5,11.Enun metaanálisisrecienteMcDonaldetal.comparanelestudio detadalafiloDMDyel ACTDMDbuscandola diferenciaen laprogresióndeenfermedadentrelospacientesquetoman deflazacortyprednisona/prednisolona.Aunquelosestudios sondifícilesdecompararynotienencomoobjetivoprima- riovalorarladiferenciaentreambaspautasdeesteroides, seencuentra alguna peque˜na diferencia estadísticamente

Tabla2 TratamientosfarmacológicosenDMD Tratamientodebase

Esteroides:valorardeflazacortadosisde0,9mg/kg/día, aunquehayesquemasdeprednisonayprednisolona válidos

Riesgodedesarrolloenfermedadcardíacao enfermedadestablecida:insuficienciacardíacao disfunciónventricular

Inhibidordelaenzimaconversoradeangiotensina AntagonistasdelosreceptoresdelaangiotensinaII Betabloqueantes

Enfermedaddereflujogastroesofágico Inhibidordelabombadeprotones

Pacientesconmutaciónsinsentidoenelgendela distrofina

Valorarusoprecozdeatalureno

Pacientesconmutaciónconfirmadadelexón51 Valorarusodeeteplirsen

Restodepacientessinmutacióndelexón51ni mutacióndelgendeladistrofina

Coordinaciónconelrestodeespecialidadesparaelmanejo multidisciplinaryvalorarporcomitédeexpertosla inclusiónenensayosclínicos,siprocede,segúnelperfil delpaciente

significativaafavordelapautadedeflazacort,conmenor deteriorofuncionalalas48semanasdetratamiento¹⁴.

Hayqueconocerestegrupofarmacológicoparaprevenir susefectos secundarios,como aumentodepeso, síntomas gastrointestinales,cataratasuosteoporosis¹⁵.

Se debe individualizar suinicio según el paciente y su situaciónmotriz,asícomolasdosisposterioressegúnlaevo- lución dela enfermedad^12,13.No obstante, el tratamiento deberíacomenzarseenlasfasestempranasdelaenferme- dad,inclusoantesdelaaparicióndelossíntomas³.

Tratamientos no farmacológicos

Manejo musculoesquelético: el objetivo es la promoción de lamovilidad ampliaysimétrica participando paraello especialistas en enfermedad neuromuscular, rehabilitado- res, fisioterapeutas y cirujanos ortopédicos. Para evaluar laefectividaddelprogramasepuedenusardistintostesto escalascomoeltestdelamarchadurante6minolaescala delMedicalResearchCouncil(tabla3).Eldeporteesreco- mendable,evitandolosdealtaintensidadotraumáticos,y siendomuybeneficiosolanatación.Elusodeortesisexter- nasycirugíasayudanalacorreccióndedeformidadesyal mantenimiento dela movilidad articulary autonomía.En lafasenoambulatoriaresultavitallafiguradelterapeuta ocupacional^2,5(tabla4).

Manejo respiratorio: para una correcta evolución se contempla la incorporación de un neumólogo y un tera- peuta especializado en fisioterapia respiratoria. Teniendo encuentaelaltoriesgodeinfeccionesrespiratorias,debe incluirseunainmunizaciónfrenteapatógenoscomoelneu- mococoylagripe^4,5,8.

Manejo cardiológico: el papel del cardiólogo es evitar clínica de insuficiencia cardíaca y el tratamiento de las

Tabla3 EscaladelMedicalResearchCouncil

Grado0.Nosevisualizanisepalpaningunacontracción Grado1.Levecontracciónvisibleopalpable,aunquenose

observamovimientodelaextremidad

Grado2.Movimientorealizadosingravedadcontodoomás delamitaddelrangodemovimiento

Grado3.Movimientocontralagravedadentodoomásde lamitaddelrangodemovimiento

Grado4.Movimientocontraresistencialeve-moderadaen todoelrangodemovimiento

Grado5.Potenciadecontracciónnormal(resistencia fuerte)

arritmiasacompa˜nantesmediantediagnósticoprecozdela miocardiopatíadilatada primaria.Elusodeinhibidoresde laenzimaconversoradeangiotensinaeslaopciónterapéu- ticade primera línea. El inicio de la terapia con agentes antiarrítmicosseutilizaparaeltratamientodelafibrilación auricularylasarritmiasventriculares^5,8,16.

Manejo gastrointestinal: es necesario un seguimiento nutricionalperiódico yajustesenladieta. Enfasesavan- zadasaparecedisfagia,enestecasosepuedeconsiderarla alimentaciónpor sondanasogástrica ybotóngástrico. Los pacientestambiénpresentanreflujogastroesofágicoyeso- fagitisporloqueesimportanteelusodeinhibidoresdela bombadeprotonesoantagonistasdelreceptorH2.También sedebeestar atentoalestre˜nimiento paracomenzar tra- tamientoespecífico,asegurarunabuenahidrataciónyuna ingestaadecuada^5,11.

Nutriciónycrecimiento:elprofesionaldeAPpuedeser unexcelenterecursoparaelseguimientoyelasesoramiento nutricionalgeneralalolargodeltiempo.EnlaDMD,hade prestarseespecialatenciónparaasegurarunaingestaade- cuadadelíquidos,decalcioyvitaminaD,yevitaralimentos conmalperfilnutricional(conaltocontenidocalórico,pero bajocontenidonutricional[p.-ej.,comidarápida]).Elpapel delnutricionista enasesoramiento yseguimiento, esmuy aconsejable^15,17,18.

Obtenerunasmedidasdepesoyalturaenestospacien- tes para un control adecuado del crecimiento es difícil, especialmente enformas avanzadas donde los pacientes, yaen la adolescencia, van en silla de ruedas. Por tanto, lamedidadelíndicedemasacorporalpuedeserpocofia- ble.

Ladisfagia condiciona laalimentación oral, porlo que puedeserpreciso sondanasogástricay, enperiodosavan- zados,gastrostomía,paraevitarlasinfeccionespulmonares recurrentesygarantizarunadecuadoaportecalórico¹⁶.No esnecesario alcanzar unpeso que se consideresaludable parapacientesnoafectadosdelamismaedadysexo,yaque elexcesodepesopuedeserperjudicialparalamovilización delpacienteylascomplicacionesrespiratorias^5,17.

Manejo cognitivo y psicosocial: es frecuente la apari- ciónderetrasodelneurodesarrolloenlainfanciatemprana, problemascognitivosydelaprendizajeyproblemasneuro- psiquiátricos,pero esfrecuente que notenganel manejo adecuado.Esnecesario valorar lanecesidad delogopeda, psicoterapiaoadaptacióncurricularanivelescolarparael desarrollodelni˜noconDMD^2,4,5.

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Tabla4 TratamientosnofarmacológicosenDMD

Tipodemanejo Problemadesalud Recomendación

Manejomúsculo-esquelético Debilidadmuscular Fracturaspatológicas

Evitarlainmovilidad.

Ejerciciofísicoacordeconelniveldeafectación Ponderarlautilizacióndeortesis

Manejoracionaldelosesteroides

Incorporaciónmultidisciplinarderehabilitadores yfisioterapeutas

Manejorespiratorio Infeccionesrespiratorias recurrentes

Vigilanciaepidemiológica

Vacunaciónmeningocócica,neumocócicay antigripal

Medidasdehigieneenlaalimentación Manejocardiológico Miocardiopatíadilatada

Arritmias

Valoraciónecocardiográficaanual IniciodetratamientoconIECA Manejogastrointestinal Disfagia.

Estre˜nimiento

Vigilanciadenecesidaddesondanasogástricao gastrostomía

Asegurarhidrataciónadecuada Garantizardietaricaenfibra Nutriciónycrecimiento Desnutriciónporaltocontenido

calóricoybajonivelnutricional Sistemasdealimentación enteralparaevitarinfecciones respiratorias

Seguimientoyasesoramientonutricionalcomo cribado,paraevitardesnutriciónosobrepeso,así comoinfeccionesoportunistasensistemasde alimentación.

VigilanciadeIMC.

Toleranciadelíquidos

SuplementosdecalcioyvitaminaD Manejocognitivoypsicosocial Retardodelneurodesarrollo

Problemasneuropsiquiátricos

Incorporacióndelogopeda

Adaptacionescurricularesenelámbitoescolar Apoyopsicológicoporequiposmultidisciplinares Planificaciónavanzaday

cuidadospaliativos

Situacionesespecialesde conflictoético

Conspiracióndelsilencio Limitacióndelesfuerzo terapéutico

Implicacióncompartidadela familiaenlaenfermedad

Identificacióndelpacientepaliativoyterminal Voluntadesanticipadas

Eutanasia

Asesoramientogenético Deteccióndeportadoras MLPAcomoaproximaciónysecuenciaciónsi resultadosequívocos

Planificación avanzada y cuidados paliativos: cuando las circunstanciaslo permitan,losprofesionalessanitarios deben involucrar alospacientesysus familias enlas dis- cusionessobrelasopcionesdetratamiento,laplanificación delaatenciónavanzada,lasvoluntadesanticipadas,loscui- dadospaliativosyotrostemasrelacionadosconelfinalde lavida,segúnlosvaloresético-moralesypreferenciasdel paciente^5,19.

Delmismomodo,laatencióneducativahadeestarbien centradaen las condiciones patológicasdel paciente, por tanto, es importante que profesionales de los diferentes niveles educativos estén involucrados con la familia ylos pacientesparaunmanejo diarioyladetecciónprecoz de complicaciones¹⁹.

Asesoramiento genético: para el asesoramiento gené- tico es imprescindible detectar a las madres portadoras de una mutación. Es importante ofrecer estos estudios a las mujeres con familiares enfermos y que tengan deseo gestacional^5,20.

Actualización para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne

Actualmentehay2fármacosaprobadoscomoterapiaespe- cífica para la DMD. Se basan en la administración de moléculas,nucleósidosononucleósidos,quepermitanuna lectura genética adecuada con supresión de las mutacio- nesyoligonucleótidosantisentidoquepermitenlaomisión delexónenfermo^3,21.Atalurenoseutilizaparamutaciones sinsentido enel gendeladistrofina,lo quedalugarala transformación de unaproteína truncadano funcional en otrafuncional.Seutilizaenpacientesambulantesapartir de2 o más a˜nosde edad¹².Eteplirsen esun oligonucleó- tido antisentido de síntesis dise˜nado para saltar el exón 51,permitiendorecuperar lapauta de lecturaenalgunas delecionesespecíficasdelaregióncentraldelgen^11,21,22.

Hasidopublicadorecientementeunmetaanálisissobre elatalurenodondeserealizan2ensayos,unoenfaseiib(Cli- nicalTrials.gov:NCT00592553)yelACTDMD,enfaseiii.En

totalsereclutayseanalizaa342pacientes,171enlarama deatalurenoy171enlaramaplacebo,durante48semanas.

Sedetectóqueexisteunbeneficioestadísticamentesignifi- cativoafavordeatalurenoeneltestdelamarchadelos6 min,enespecialenelanálisisporsubgruposdelosenfer- moscontest delamarchaa 6minentre300y400m(en lazonadetransiciónentrebajoyriesgoaltodeprogresión de enfermedad)y enaquellos que no alcanzaban los 300 m²³.

El ensayo 202 sobre eteplirsenestudia la evoluciónde 12 pacientes del estudio 201 (test de la marcha a los 6 minentre200y400m)conantecedentedemutacióncon- firmada genéticamenteen el exón51 en tratamiento con corticoidesyeteplirsenalargoplazo²⁴.Delos12pacientes, 2 hermanos gemelos idénticos experimentaron una pér- dida rápida y temprana de la deambulación, losotros 10 pacientesmantuvieronlacapacidaddemarcha.Losgeme- losteníanunamayor gravedaddela enfermedadalinicio delestudio.Eneltrabajosecomparanlafuncióncardíaca, funciónpulmonaryfuerzadelas extremidadessuperiores, yla producción dedistrofina enlospacientesgemelos no deambulantes versuslos10 pacientesambulantesdurante 240semanasdetratamientocombinado.Lospacientesmás graves mantuvieronla funcióncardíaca yla fuerza delas extremidadessuperioresduranteeltiempodetratamiento enrangossimilaresalas formasmenosgraves. Laproduc- cióndedistrofinaaumentóenlosgruposconeteplirsenen comparacióncon lospacientes quenoreciben este trata- miento, incluyendo a los pacientes con enfermedad más avanzada.Apesardelapérdidadeladeambulación,otros marcadoresdeprogresióndelaenfermedadsemantuvieron relativamente estables en los pacientesgemelos tratados con eteplirsen y fueron similares a los de los pacientes ambulatorios²⁵.

Eninvestigaciónhaydistintostiposdeproyectos,sibien ningunodeellosestáfocalizadoenelámbitodelaAP:

--- La fisiopatología dela DMD también secaracteriza por unasíntesisalteradadeóxidonítricodebidoaunareduc- cióndelaactividaddelasintasadedichoóxidonítrico, provocandooxidación,inflamaciónyestrés metabólico.

Estáenestudioelpapeldefármacosdonantesdeóxido nítrico (como dinitratode isosorbida)junto a antiinfla- matoriosnoesteroideos^3,5,25.Ademásseestánensayando fármacos para el tratamiento de la fibrosis muscular (tamoxifenoo coenzimaQ10)^3,21. Enlapreservaciónde lafunciónpulmonaryahayresultadossobreidebenona, queenelestudioDELOSparececonservardichafunción pulmonar sinel uso de corticoide,incluso en el segui- mientoalargoplazoparecemantenersusventajasenla capacidad vitaly PEF(peak expiratory flow percent of predicted),conlasposiblesventajasaniveldecomplica- cionesrespiratorias^26,27.Endesarrollo estánlosensayos sobreel crecimientomuscular yregeneración muscular (domagrozumab y talditercept alfa)²⁸, así como en la esferacardiológicaparadisminuirelimpactodelamio- cardiopatía con fármacos de uso conocido, tales como ramipril, carvedilol y nevibolol^3,16. En unestudio alea- torizadoreciente sobreelusodeenalaprilymetoprolol en el inicio de la disfunción ventricular izquierda²⁷ se detectaqueelusodeestostratamientospuederetrasarla progresióndelamiocardiopatíaintrínsecaainsuficiencia

cardíacaventricularizquierda(muestrade38pacientes entre10y14a˜nosconfraccióndeeyeccióndeventrículo izquierdomayorde30%aliniciodelestudio)²⁸.

--- Terapias genéticas: sufundamento esintroducir el gen sanodeladistrofinaatravésdeunvectoralascélulasde músculoesqueléticoycardíacoconelfinderestaurarla proteínadeladistrofina.Debidoalgrantama˜nodelgen seestánintentandoinfusionesdeminidistrofinaenani- malesdelaboratorio.Unadelasdificultadesmayoreses larespuestainmunedelhuéspedbuscando,enlosnuevos estudios,vectoresquiméricos^29,30.

--- Terapia celular: ofrecen la oportunidad de reemplazar la distrofina enferma como cura potencial. Para ello hay en marcha distintos ensayos clínicos con células madre^29,30. Como ejemplo reciente, el ensayo clínico HOPE Duchenne¹⁶ analiza 25 pacientes mayores de 12 a˜nosconfibrosismiocárdica.Docepacientesconcuidados habitualesy13enfermossontratadosconterapiacelular intracoronaria(CAP-1002).Tras12mesesdeseguimiento parecequeCAP-1002intracoronarioenDMDesseguroy demuestrase˜nales deeficaciaenfuncióncardíaca yde lasextremidadessuperiores.

--- El papel de la utrofina y su modulación. Esta línea se basa enque la utrofina esel homólogo dela distrofina y en el músculo adulto selocaliza en las unionesneu- romusculares ymiotendinosas.La expresióndeutrofina aumenta en los pacientes con DMD debido a la ausen- cia de distrofina^22,29. Se piensa que la utrofina puede actuar como un sustitutoeficaz de la distrofina en los músculos; el ezutromid está aportando resultados muy interesantes^30-32.

--- Elusodenanotecnologíacomosistemadeadministración noviraldefármacosymacromoléculas,comoADNplas- mídico, oligonucleótidos yproteínas,a travésdevarias víasdeadministración.Esunadelasherramientasespe- ranzadorasparaquelasterapiasanteriormentedescritas puedan llegar de forma selectiva a su diana para rea- lizar un tratamiento selectivo y eficaz^31,32. De hecho, existen actualmente, varios ensayos clínicos en distin- tasfasesdeexperimentación,algunosyapendientesde los últimos flecos legales para ser aprobados para su administración³¹.

Recomendaciones ante el paciente con distrofia muscular de Duchenne en Atención Primaria

El papel del médico especialista en AP y domiciliaria es fundamentaldadoquevaaserelmédicoquebrindelaasis- tenciacontinuadaymáscercanaalpacienteysuentorno.

Ahora se detallarán algunas recomendaciones específicas paraestosespecialistas,sinperderlaperspectivadeltra- bajo multidisciplinar y la interrelación entre el resto de especialistashospitalariosylaAP(tabla5)^2,6.

1. Inmunización: se debe cumplir el calendario vacunal vigenteenelni˜noconDMD,enespecialaquellasconvirus novivos.Enel casodequesedecidaadministrarvirus vivosatenuados,sedeberealizarantesdecomenzarel tratamientocorticoideo;estarvacunasestáncontraindi- cadasenelpacienteconDMDydosisaltadecorticoides

478

Tabla5 TipoderecomendacionesdesdeAtenciónPrimaria

Tipodemanejo Problemadesalud Recomendación

Inmunización Enfermedadesindicadasen

calendariovacunal Vacunaciónantigripal Vacunaciónantineumocócica

Cumplimientodelcalendariovacunal

Vacunaciónantigripalsegúnlasrecomendaciones ylaneumocócicasegúncadacomunidad autónoma

Valoracióndelmomentovacunalsegúnel tratamientoesteroideo

Nutrición Vigilanciadedesnutricióny

obesidad

ControldevitaminaD Problemasodontológicos

Programadedeteccióncomunitariade desnutriciónyobesidad

Saludbucodental

DeteccióndenivelesbajosdevitaminaD

Seguridad Recaídasdelasinfecciones

respiratorias

Vínculoconlafamilia Problemasconortesisy sistemasdemovilidad

Formaciónenhabilidadesensaludparala detecciónderecaídas

Higieneenlarelaciónmédico-paciente-familia Adecuacióndelasortesissegúnedad

Vigilanciaporpartedelaenfermeríagestorade casos

Vigilanciadecomplicaciones Infeccionesrecurrentes Efectossecundariosdelos tratamientos

Atenciónalosanestésicos

Anticipaciónalasinfeccionesrespiratorias Profilaxisantibiótica,cuandoestéindicado Observacióndelosefectosdeltratamiento esteroideo

Evitaranestésicosinhalados

Evitarrelajantesmuscularesdespolarizantes Atencióncontinuada Aislamientosocial

Aislamientodelacomunidad Faltadeinformaciónentrelos nivelesasistenciales,el pacienteylafamilia Domicilionoaccesible

Correctomanejodelainformaciónconel pacienteylafamilia

Fomentarelaccesoaactividadessocialesyel componenteasociativo

Visitasdomiciliariasprogramadas

Atenciónalfinaldelavida Deseosdeinformaciónsobreel finaldelavida

Demandademedicaciónde manejocomplicado

Identificacióndelospacientesconnecesidades paliativasoensituacióndeterminalidad

Coordinaciónconlosequiposdepaliativosparala atenciónalfinaldelavida

Atenciónavoluntadesvitalesanticipadas

Prevención Deteccióndeportadoras

Deseosgenésicos

Informacióntécnicaexcesiva

Aportarinformaciónalasmujeresportadoras Terapiaanticonceptivaalasquelosoliciten Informaciónsobregenéticadelaenfermedad, trasladandoenlenguajeútilyaccesiblela información

(dosis> 20mg o 2mg/kg/día de prednisona o equiva- lente).Esrecomendablelavacunaciónantigripalanual delpaciente yde suscontactos estrechos. Por último, también es recomendable la vacuna antineumocócica delpaciente con DMD porel riesgode complicaciones respiratorias^2,6.

2. Nutrición: brindaruna adecuada educación nutricional para evitar complicaciones como la malnutrición o la obesidad. Planificar una dieta saludable, teniendo en cuenta en los pacientes con tratamiento con corticoi- deslaingestadecalcioyvitaminaD.Sedebetenerun plandeseguimiento enconsulta,tanto dela nutrición comodelcrecimiento.Porotrolado,enrelaciónconla nutrición,noolvidarlasaludbucodentalyhacerunsegui- mientodelamismadeformaperiódica(sobretodoenlos

pacientesconbifosfonatosporosteoporosissecundariaa corticoides)^5,15,17,33.

3. Seguridad: es necesario explicar a los familiares y al propio paciente, si es posible, el riesgo de caídas y accidentes enlas actividades cotidianas. Se debeusar ortesisymedios detransporteadaptadosyadecuados, por ejemplo, valorar si dispositivos, como la silla de ruedas,cumplenlosrequisitosdeseguridadencaso de no tenerun control adecuado deltronco. La atención urgente ha de estar integrada e interrelacionada con laAP,existiendomodelosdeatencióncompartidacomo ocurreenotrasenfermedadesneuromuscularescomola esclerosislateralamiotrófica^2,4.

4. Vigilanciadecomplicaciones:cuandounpacienteacude a revisión se debe atender tanto a las complicaciones

propiasdelaenfermedadcomoalasderivadasdelostra- tamientos.Respectoalaenfermedad,sedebenvalorar complicacionescomotraumatismosoriesgosdecaídas, enfermedad respiratoria, riesgo de broncoaspiraciones ocomplicacionesdigestivas/disfagias,riesgodecardio- patía y signos de insuficiencia cardíaca, alteraciones nutricionalesydelcrecimientoy,finalmente,nosedebe olvidar las alteraciones del manejo cognitivo y psico- social desde la visión de la AP. Por otro lado, en las complicacionesmedicamentosassedebetenerencuenta el uso de terapias específicas y el uso de esteroides (que cada vez es más precoz), vigilando en este caso la aparición deinsuficiencia suprarrenal,osteoporosis, obesidad,alteracióndeglucemiacapilarohipertensión entreotrosefectossecundarios.Losanestésicosporvía intravenosa estánindicados frentea los inhalados por elriesgoderabdomiólisisehipertermiamaligna.Existe contraindicaciónformalsobrelosrelajantesmusculares despolarizantes^2,12,13.

5. Atención continuada: el seguimiento periódico del paciente vaaser laformadepoder anticiparnosalas distintas complicaciones que se pueden presentar. Es imprescindiblelaeducaciónsanitariaenelpacienteysus familiares,facilitandoelaccesoaunainformaciónveraz yenelempoderamientodesuenfermedad,permitiendo asíconocereltratamientoyelpronóstico.Evitarelaisla- mientosocialdelospacientesporsuenfermedadtanto delafamilia, compa˜nerosescolarescomo delacomu- nidad en general. Fomentar el acceso al movimiento asociativo correspondiente, especialmenteen aquellos lugaresdondeestédesarrollado.Dadoquelospacientes tienenedad pediátrica, sería muy interesante enfocar laenfermedaddesdeelpuntodevistaescolarteniendo accesoalasaludescolaryformandoalosmaestrosypro- fesoressobreelcomportamientoenlasaulasylossignos dealarmacuandoesténbajosumando^1,19,29.

6. Atenciónalfinaldelavida:esnecesariotenerunacomu- nicacióndefuturo,conlainformacióncorrectayconla confianza para poderplanificar las actuaciones. La AP puedeserunaespecialidadidealenestesentido,porel acompa˜namientodurantetodoelprocesoylaposibilidad deconocercondetallelascircunstanciasqueacompa˜nan alenfermo.Encasodehaberdadounaopinión,sedebe respetarsiemprelavoluntaddelpacienteyofrecerlas medidasdisponiblesparacadaetapa.Finalmente,siem- pretenemos que contarcon la opinión dela familiay acompa˜narlos conespecialatención enlas etapasfina- lesde esta patología. Lacoordinación con los equipos de cuidados paliativos es fundamental, tanto para la identificacióndelpacientepaliativocomoparaaquellos pacientesen situación determinalidad. Hay que estar atentoalosdocumentosdevoluntadesvitalesanticipa- das,asícomoalosdeseosdeeutanasiaquelospacientes puedensolicitar.

7. Prevención:elasesoramientogenéticoesclaveparala detección de las mujeres portadoras. Existirán muje- res que querrán evitar el deseo genésico y habrá que fomentarla terapia anticonceptivacuando sea preciso ydemandado.Fomentarel acceso ala informaciónde genéticaaquellospacientesyfamiliaresquelosoliciten, empleandounlenguajeútilyaccesible^11,12.

Conclusiones

1. LaDMD(DM1)esunamiopatíaconafectaciónmultiorgá- nicaquesediagnostica,generalmente,enlainfancia.

2. Lasmujeressonportadorasynopresentanlaenferme- dad.

3. Las infecciones respiratorias son la primera causa de mortalidad enlaDMD,tanto porla debilidadmuscular como porlosefectosdeinmunodepresión poreltrata- mientoesteroideo,quecadavezhadesermásprecoz.

4. Esadebilidadmusculargeneraproblemasdigestivos(dis- fagia)einfeccionesrespiratoriasrecurrentes.

5. Los pacientes necesitan apoyo psicosocial, no solo de profesionalessanitarios,sinodelaredcomunitariaydel movimientoasociativo.

6. LacoordinaciónentrenivelesasistencialesAPyUrgen- cias, AP y Atención Hospitalaria, y AP y Equipo de Cuidados Paliativos ha de serreforzada, no solo enla DMD,sinoenenfermedadesinvalidantes,especialmente enunmundosanitarioconcadavezmásproyecciónno presencial.

7. El aumentodelaesperanzadevidadeestospacientes hacequelosenfermosconDMDseanpacientesdeAP,por loquelosMAPhandetenerunpapelderelevanciaporla transversalidaddeestaespecialidadyporlacontinuidad asistencialdelpacientedurantetodasuvida.

Conflicto de intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses, nihanrecibidofinanciacióndeningúntipoparaeldesarrollo deestetrabajo.

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