Reestructuración de la microbiota intestinal a temprana edad: impacto funcional sobre el riesgo de obesidad?

Annales Nestlé

Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):17-26 DOI: 10.1159/000354896

Reestructuración de la microbiota

intestinal a temprana edad: ¿impacto funcional sobre el riesgo de obesidad?

R. Luoto

· M.C. Collado

· S. Salminen

· E. Isolauri

aDepartamento de Pediatría y Medicina del Adolescente, Turku University Hospital, ^bDepartamento de Ciencias Clínicas, ^cForo de Alimentos Funcionales, University of Turku, Turku, Finlandia, ^dInstituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Valencia, España.

Palabras clave

Bifidobacteria • leche materna • niños • dieta •

microbiota intestinal • infancia • obesidad • sobrepeso • probióticos • prebióticos.

Resumen

En la actualidad, el sobrepeso y la obesidad pueden consi- derarse una gran amenaza para la salud y el bienestar hu- mano. Avances científicos recientes señalan un desarrollo aberrante de la composición de la microbiota intestinal y la inflamación de bajo grado como factores contribuyen- tes, en conjunto con una ingestión excesiva de energía.

Una dieta rica en grasa/energía altera la composición de la microbiota intestinal, lo cual engendra de modo recíproco captación y almacenamiento excesivo de energía. Ade- más, el desequilibrio microbiano aumenta la permeabili- dad intestinal, lo cual conduce a endotoxemia metabóli- ca, inflamación y resistencia a la insulina. La homeostasis inmunológica intestinal local se logra con respuestas in- munes generadoras de tolerancia hacia los antígenos mi- crobianos. En el contexto del mejoramiento de la sensibi- lidad a insulina y la disminución de adiposidad, la posible modulación de la microbiota intestinal con probióticos y prebióticos específicos yace en la normalización de la mi- crobiota aberrante, al optimizar la función de barrera del intestino y la creación de un medio antiinflamatorio. Esto sugeriría un papel para las intervenciones con probióti- cos/prebióticos en la búsqueda de aplicaciones preventi- vas y terapéuticas en el manejo del peso.

© 2013 S. Karger AG, Basel

Introducción

La obesidad presenta un profundo problema de salud pediá- trica; de hecho, es el trastorno nutricio con mayor prevalen- cia en los niños de todo el mundo. En Europa, se estima que

• Dado que el contacto microbiano perinatal y la colonización inicial guían la programación inmune y metabólica del lactante, las

intervenciones destinadas a evitar la obesidad y sus consecuencias metabólicas más adelante en la vida deben comenzarse tan pronto como el periodo perinatal.

• Se ha aclarado la contribución de la microbiota intestinal para el desarrollo del sobrepeso y la inflamación de bajo grado relacionada con la obesidad, aunque la causalidad aún debe comprobarse en humanos.

• Se requieren mayores estudios para establecer la manera en que la microbiota puede interactuar con la respuesta inmune del huésped en el contexto de la obesidad y los trastornos relacionados con ella y, por tanto, identificar comunidades bacterianas específicas y mecanismos aplicables en intervenciones preventivas y terapéuticas en el manejo del peso.

Mensajes clave

20% de niños y adolescentes tienen sobrepeso, y un tercio se considera obeso.¹ A pesar del extenso y multidisciplina- rio interés científico centrado en este problema, hasta ahora la investigación ha sido incapaz de señalar de manera con- cluyente las determinantes que subyacen a la epidemia de obesidad.² En contraste, es de esperarse un incremento del trastorno, dado que la velocidad de propagación es mayor en la población pediátrica.

Un artículo reciente sobre revisiones sistemáticas ha inten- tado identificar las determinantes de la obesidad en el inicio de la vida.³ Veintidós revisiones elegibles de una base de datos de 12 021 publicaciones se prestaron para una evaluación de calidad: ninguna de ellas cumplía los criterios de alta calidad y se consideró que 11 eran de estándar moderado y 11 de bajo estándar. En estos informes, el sobrepeso y la obesidad se aso- ciaban con diabetes y tabaquismo maternos, con crecimiento rápido del lactante, ausencia o corta duración de amaman- tamiento, obesidad en la lactancia, duración corta del sueño, menos de 30 minutos de actividad física diaria y consumo de bebidas endulzadas con azúcar. Lo más importante, muchos de estos aspectos permanecían como causas que suscitaban perplejidad, como la duración del sueño, el estado socioeco- nómico y, sobre todo, el amamantamiento. Se demostró que, a pesar de una diferencia significativa en el índice de masa cor- poral (IMC) promedio para los lactantes que se amamanta- ron, en comparación con los alimentados con fórmula láctea, el ajuste para posibles factores de confusión (estado econó- mico, tabaquismo e IMC materno) eliminaba el efecto, pero en revisiones más recientes, éste permanecía a pesar de todo, incluso cuando no se consideraba la naturaleza exclusiva del amamantamiento. Los autores concluyeron que, dado que es difícil desenredar la compleja red de asociaciones e influencias recíprocas, las investigaciones futuras deberían concentrarse en estudios de intervenciones.

Hasta ahora, éstos se han centrado, por razones obvias, en la cantidad o calidad de la ingesta dietética. La causa funda- mental de la obesidad es el desequilibrio de energía: se consu- men más calorías de las que se gastan. Sin embargo, aún existe una laguna entre el consumo de alimentos y el aumento de peso, y sin duda nuestro conocimiento de la cascada de even-

calidad del alimento, el almacenamiento de energía y la com- posición corporal no es de ninguna manera satisfactorio. En particular, se requiere una comprensión más profunda de la interacción compleja entre la nutrición y el microbioma intes- tinal, así como del cúmulo genético total de la microbiota y el microbioma intestinal. Existen, quizá, de 10 a 100 veces más microbios en nuestro intestino como células en nuestro cuer- po; se estima que el microbioma comprende de 100 a 1 000 veces el número de genes que hay en el genoma humano.⁴ Más aún, la microbiota intestinal, una parte integral de la barrera intestinal, funciona como la intersección entre el genotipo del huésped y la dieta para modular la fisiología del huésped. La utilización del alimento está influida por el microbioma diges- tivo; además, la composición colectiva y el desarrollo de la for- mación de la microbiota intestinal, que evoluciona en coordi- nación con el sistema inmune, es altamente sensible a la dieta.⁵ El estado nutricio, las defensas del huésped y la enfermedad impactan, todos, uno sobre el otro.⁶ En efecto, los avances en el estudio del microbioma durante la última década sugieren que la microbiota intestinal, de hecho, modula la función de la barrera intestinal y la capacidad de la respuesta inmune^7-9 y viceversa, además de que puede verse afectada por la presencia o ausencia de nutrimentos específicos. Por lo tanto, parecería simplista asumir que un modo de prevención o tratamiento sería suficiente para contrarrestar la epidemia de obesidad.

Un esfuerzo científico riguroso es necesario para dilucidar los mecanismos que contribuyen a su desarrollo, así como crear nuevas intervenciones y aplicaciones prácticas.

Colonización y el intestino del lactante Contacto microbiano posnatal inicial

Se ha puesto en duda el dogma reciente de que la microbiota intestinal humana comienza a establecerse durante y des- pués del nacimiento, y que converge hacia una microbiota de tipo adulto alrededor del final de los 2 primeros años de vida. El pensamiento tradicional, como indica el artículo de Walker en este número, sugiere que las primeras bacterias pioneras pueden originarse a partir de la microbiota vaginal y fecal de la madre. Fuentes adicionales de bacterias inclu- yen las glándulas mamarias mediante la lactancia, la piel de la madre y los microbios orales, y los contactos iniciales del lactante con el medio. Por lo general, los colonizadores son anaerobios facultativos, incluidos enterobacterias, colifor- mes, Lactobacilli y Streptococci, que luego son reemplazados por géneros anaerobios como Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridium y Eubacterium para el final de la primera semana de vida.¹⁰ Se ha establecido que la diversidad de la microbiota temprana es de inicio relativamente baja y que las variacio- nes entre individuos en la diversidad son altas.^11,12 Los lac- tantes nacidos por vía vaginal adquieren una colección de comunidades bacterianas semejante a la de la vagina y la piel de su madre, mientras que los lactantes nacidos por parto por cesárea obtienen comunidades bacterianas diferentes y

Los lactantes nacidos por vía vaginal adquieren un conjunto de comunidades

bacterianas semejantes a las de la vagina y la piel de su madre, mientras que los nacidos por parto por cesárea obtienen comunidades bacterianas

diferentes y menos diversas.

personal asistente y el medio general de nacimiento. Otros factores que influyen en el desarrollo de la composición de la microbiota intestinal contemplan la edad de gestación al na- cer, el uso de antibióticos ya sea por la madre o el lactante du- rante el inicio de la vida y la necesidad de hospitalización.^13-15

Exposición bacteriana durante el embarazo

Nuevos descubrimientos, que ponen en duda el dogma an- tiguo de una existencia intrauterina estéril, proponen que el contacto microbiano del ser humano puede comenzar, de hecho, desde antes de nacer.¹⁶ Hoy cada vez más evidencias sugieren que trazas de microbios, incluido el DNA micro- biano y estructuras celulares de bacterias intestinales, son detectables en la placenta, el líquido amniótico y las mem- branas fetales y su presencia se ha verificado en embarazos a término sin signos de inflamación, rotura de placentas o inicio del parto.^16-19 Además, se ha demostrado que el contac- to microbiano en el útero in-

duce cambios en la expresión de genes inmunológicos rela- cionados con el receptor tipo Toll (TLR, Toll-like Receptors) intestinal fetal.¹⁹ Además de los descubrimientos ante- riores, el DNA microbiano también se ha caracterizado

en el meconio de neonatos sanos a término, lo cual sugiere un origen prenatal.^20,21 En consecuencia, el contacto con las comunidades bacterianas complejas del mundo extrauterino puede iniciarse desde el útero y, por tanto, estar determinado por cambios en la microbiota intestinal de la madre duran- te el embarazo. Con base en esto, los factores que afectan y también las posibilidades para modular la composición de la microbiota materna durante el embarazo requieren mayor caracterización.

Impacto de la dieta

Después del nacimiento, el modo de alimentación y el mo- mento de introducir diferentes alimentos complementarios tienen mayor impacto sobre la composición y actividad de la microbiota intestinal y la del lactante.¹⁰ Se ha comprobado que la leche materna es una fuente excelente y continua de bacterias potencialmente benéficas y comensales (Staphylo- cocci, Streptococci), bacterias de ácido láctico y bifidobacteria, cuyos números de células bacterianas alcanzan 10³ a 10⁵/mL de leche materna. La presencia de esta última en ella es de importancia extrema para colonizar el intestino del lactante, pues se sabe que la activación de células plasmáticas produc- toras de IgA en el intestino neonatal humano depende de que se colonice con Bifidobacterium y Lactobacillus sp., am- bos son estimulados por la fermentación de oligosacáridos no digeribles que también se encuentran en la leche materna.

Se ha establecido que la microbiota intestinal dominada por bifidobacteria tipifica la del lactante sano alimentado con le- che materna²² y la de lactantes amamantados que albergan el doble de células de Bifidobacterium, en comparación con los alimentados con fórmula.²³ Por otra parte, los neonatos a quienes se alimenta con fórmula tienen probabilidad de albergar una microbiota más diversa, la cual incluye Entero- bacteriaceae, Enterococcus y, como se demostró recientemen- te, también Bacteroides.^23-25

La composición de la leche materna, sin embargo, de- pende del estado inmunológico y metabólico de la madre.

Además de los cambios en el microbioma de la leche hu- mana durante la lactancia, la de las madres con obesidad tiende a contener comunidades bacterianas diferentes y menos diversas, con respecto a la leche de madres con peso normal.²⁶ En el estudio en cuestión, se determinó que la de madres con obesidad contenía mayores cuentas bacte-

rianas totales, Staphylococcus y Lactobacillus, y un menor número de Bifidobacterium cuando se comparó con la leche materna de mujeres de peso normal du rante los pri- meros 6 meses de lactancia.²⁶ El aumento excesivo de peso durante el embarazo influía sobre las cuentas bacterianas de la leche, de manera seme- jante a la obesidad previa al embarazo. Resulta interesante señalar que la forma del parto también interviene en la di- versidad de la leche materna. Las muestras de leche de ma- dres sometidas a cesárea electiva, pero no de emergencia, tenía menores cantidades de Leuconostocaceae y mayores cifras de Carnobacteriaceae, entre otras cosas, en compara- ción con las que dieron a luz por vía vaginal, lo cual sugiere que no es la operación por sí misma, sino más bien la au- sencia de estrés fisiológico o de señales hormonales lo que podría contribuir a un proceso aberrante de transmisión microbiana en la leche materna.²⁶ Sin duda, la liberación de hormonas del estrés desencadena una cascada de cito- cinas implicadas en las rutas inflamatorias.²⁷ Además, se ha informado sobre interacciones complejas de citocinas y microbiota en la leche materna, ya que los niveles del factor de crecimiento β 2 de transformación y del receptor micro- biano innato CD14 en la leche de madres con sobrepeso tiende a ser menor que la de aquellas con peso normal.²⁸

Por tanto, puede sugerirse que las alteraciones en la ba- rrera intestinal permiten la transferencia de bacterias del in- testino, entre otros, a la leche materna; mientras que el parto y la lactancia temprana fomentan aún más la translocación bacteriana. La ruta de transferencia de estas bacterias detec- tadas en la leche humana aún no se ha determinado con pre- cisión, aunque se han propuesto diferentes hipótesis. Asimis-

La leche de madres con obesidad tiende

a contener una comunidad bacteriana

diferente y menos diversa, comparada

con leche de madres con peso normal.

mo, se ha demostrado que las células dendríticas penetran el epitelio intestinal y captan bacterias comensales de la luz del intestino para llegar a la circulación sistémica y retener las bacterias vivas varios días.²⁹ En fecha reciente se ha visuali- zado la transferencia de bacterias intestinales hacia las glán- dulas mamarias dentro de las células dendríticas.^17,30 La com- posición de la leche materna es, sin embargo, un continuo complejo y multifactorial, influido no sólo por la microbiota intestinal materna y el modo de nacimiento, sino también por el propio lactante; se ha mostrado que los constituyentes automoduladores de la leche materna responden a la infec- ción en el neonato.³¹

El contacto microbiano temprano y el riesgo de enfermedad

Como se describe en el artículo de Walker en este núme- ro, se ha verificado que las alteraciones en el desarrollo de la composición de la microbiota intestinal de un recién nacido se relacionan con diversos trastornos y con la pre- disposición hacia distintas enfermedades más adelante en la vida. La función mejor documentada de la microbiota intestinal, una parte integral de la barrera del intestino, es controlar la exposición a antígenos de los tejidos del

huésped, reduciendo así el potencial para resultados pa- tológicos. Ya se ha comprobado que las desviaciones en la microbiota se vinculan con un mayor riesgo de alergia, in- fecciones gastrointestinales y padecimientos inflamatorios, enterocolitis necrosante y sepsis de inicio tardío en lactan- tes prematuros, así como con obesidad.^32-36 Además, se ha visto que los niños nacidos por cesárea tienen un mayor riesgo de presentar enfermedades inflamatorias crónicas, como enfermedad celiaca, diabetes mellitus tipo 1, asma y también obesidad, con respecto a los nacidos por vía va- ginal,^37-39 lo cual indica que tanto las alteraciones inmu- nológicas y metabólicas pueden estar impulsadas por una población aberrante en la microbiota intestinal. De igual manera, los efectos benéficos de salud de la lactancia están mediados, por lo menos en parte, con la modulación de la capacidad de respuesta inmune del lactante y la composi- ción de la microbiota intestinal. Esto se ejemplifica en una reducción del riesgo de enterocolitis necrosante y de infec- ciones de las vías gastrointestinales y respiratorias en lac- tantes alimentados con leche materna cuando se comparan con otros alimentados con fórmula, pero también en un mejor desarrollo cognitivo y la disminución de la presencia de enfermedad celiaca, asma, hipercolesterolemia, diabetes mellitus tipo 2 y obesidad más tarde en la vida (revisado por Rautava y colaboradores).⁴⁰ Con base en esto, el papel del inóculo microbiano temprano, conformado sobre todo por la nutrición inicial, pueden tener impacto significativo en la salud posteriormente.

Microbiota intestinal y salud metabólica, evidencia clínica y experimental

Algunas trayectorias de enfermedad metabólica se estable- cen al inicio de la vida. Si nos concentramos en la placa de los países de Occidente, la obesidad aunada al complejo mecanismo regulador de la microbiota intestinal ha atraído el interés de los investigadores en términos del procesado, la extracción y utilización de nutrimentos, lo mismo que la modificación de la inmunidad y la inflamación.⁹ Aunque los factores genéticos pueden determinar la propensión de un individuo para llegar a ser obeso, los patrones am- bientales y de estilo de vida, incluidos los hábitos dietéti- cos, son los contribuyentes principales para el incremento en la obesidad. El consumo alterado de alimentos no sólo afecta el balance de energía, sino que también regula y mo- difica constantemente la composición de la microbiota, lo cual influye en la accesibilidad de los nutrimentos para el cuerpo del huésped y, por tanto, refuerza de forma poten- cial el aumento de peso (Figura 2).⁴¹ Estas observaciones documentan que la microbiota intestinal puede adaptarse a la ingestión excesiva de energía mediante la selección de microbiota obesogénica, la cual transmite energía adicional al huésped para que la almacene. Además, cepas específi-

Obesidad Endotoxemia metabólica

Dieta:

calidad, cantidad

Barrera

intestinal Microbiota

intestinal Cambios SAFA

metabólicos RespuestaLPS

inflamatoria

LPSRespuesta inflamatoria

Figura 1. Microbiota intestinal que llena el vacío entre la ingestión de energía y el aumento de peso. El incremento en la ingestión de energía altera la composición y diversidad de la microbiota intes- tinal. La microbiota obesogénica aumenta la captación de energía y su almacenamiento. Los ácidos grasos saturados (SAFA, por sus siglas en inglés) proporcionan cambios metabólicos en los tejidos.

La barrera intestinal guía la ingestión de nutrimentos y reduce/

mejora la respuesta inflamatoria inducida por la microbiota abe- rrante. LPS es un potente mediador inflamatorio, vinculado de manera causal con la adiposidad y la resistencia a insulina. Los objetivos finales en los intentos por revertir la obesidad son: cali- dad y cantidad óptimas de la dieta, equilibrio en la microbiota in- testinal y una barrera intestinal intacta con buen funcionamiento.

cas pueden favorecer el inicio de un estado inflamatorio de bajo grado y, en consecuencia, trastornos metabólicos aso- ciados con la obesidad.^42,43

Posible mecanismo vinculado con la influencia de la microbiota intestinal en la obesidad

Se han propuesto diversos mecanismos que relacionan la microbiota con la obesidad (Figura 2). La disbiosis (pertur- bación de la composición de la microbioa intestinal) podría promover la absorción de monosacáridos intestinales y la extracción de energía de componentes no digeribles de los alimentos (principalmente hidratos de carbono) median- te la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFA, por sus siglas en inglés) y lipogénesis hepática de novo.^41,44,45 Asimismo, esta disbiosis podría incrementar el almace- namiento de ácidos grasos en los adipocitos mediante la supresión del factor adiposo inducido por el ayuno en el intestino, lo cual a su vez aumenta la actividad de la enzima lipoproteína lipasa.⁴¹ Otro mecanismo que se ha conside- rado como un vínculo entre una composición equilibrada de la microbiota intestinal con la protección contra la obe- sidad inducida por la dieta podría ser, en primer lugar, in- hibir la activación de la proteína cinasa celular dependiente de energía⁴⁶ y, en segundo, la asociación entre las moléculas de señales de SCFA, la activación de receptores acoplados a proteína G y el almacenamiento de energía.⁴⁷

El papel de la microbiota intestinal y la inflamación de bajo grado relacionada con el sobrepeso

Asimismo, se reconoce cada vez más que la obesidad se caracteriza por la activación crónica de las rutas inflamato- rias.⁴⁸ La expresión excesiva de las citocinas proinflamatorias en los adipocitos activa diversas cascadas de transducción de señales, muchas de las cuales son inhibidores críticos de la acción de insulina. Una característica importante de la in- flamación es la infiltración de células inmunes en los tejidos inflamados, en especial de macrófagos, los cuales contribu- yen al mantenimiento de las respuestas inflamatorias. Una composición aberrante de la microbiota intestinal puede desencadenar un estado inflamatorio de bajo grado, “endo- toxemia metabólica”, al hacer que el huésped se sensibilice a la exposición sistémica del lipopolisacárido (LPS), un gran glucolípido derivado de la membrana externa de bacterias gramnegativas.⁴⁹ Se sabe que el LPS es un potente desenca- denante para la respuesta innata del sistema inmune y está causalmente vinculado con la adiposidad, la resistencia a in- sulina y síntesis de novo de triglicéridos. Al unirse al TLR-4 y sus correceptores, el LPS desencadena una cascada de res- puestas que por último resultan en la liberación de molécu- las proinflamatorias, las cuales interfieren con la modulación de la glucosa y el metabolismo de insulina. Estas rutas de señales inflamatorias se vinculan de manera causal con la re- sistencia a insulina, que es un prerrequisito para numerosas

↓ Expresión de FIAF ↓ Actividad de AMPK LPS

↑ Extracción de energía de alimentos

no digeribles

↑ Metabolismo de ácidos grasos y almacenamiento de energía como grasa

↑ Endotoxemia metabólica

↓ Sensibilidad a insulina

↑ Lipogénesis en hígado

↑Inflamación

↑ Citocinas inflamatorias

↓ Oxidación de ácidos grasos

↑ Actividad de LPL en adipocitos

↑ Absorción de monosacáridos

y SCFA

Microbiota de obesidad

Figura 2. Mecanismos sugeridos que vinculan la microbiota intestinal con la obesidad. La mi- crobiota intestinal puede regular el almacena- miento de energía, en primer lugar, por el au- mento de la fermentación de los polisacáridos no digeribles de la dieta, al aumentar la absor- ción de monosacáridos, producir SCFA e incre- mentar la lipogénesis hepática. Otro mecanis- mo sugerido es la supresión del factor adiposo inducido por el ayuno (FIAF, por sus siglas en inglés) en el intestino, lo cual a su vez aumen- ta la actividad de lipoproteína lipasa (LPL) en adipocitos. Tercero, inhibir la oxidación de áci- dos grasos dependientes de la proteína cinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK, por sus siglas en inglés) puede contribuir al de- sarrollo de sobrepeso. La alimentación con una dieta rica en grasa altera la composición de la microbiota intestinal de una manera compleja.

Este fenómeno se asocia con mayor permeabi- lidad intestinal, que conduce a niveles mayores de LPS en plasma; por ejemplo, a endotoxemia metabólica, que promueve trastornos metabó- licos inducidos por inflamación de bajo grado, como la resistencia a insulina, diabetes, obesi- dad, esteatosis, estrés oxidativo e infiltración de macrófagos en tejido adiposo.

patologías asociadas con sobrepeso, incluida la diabetes no dependiente de insulina, hipertensión y dislipidemia; ade- más, favorecen el avance de la enfermedad de ácido graso a esteatohepatitis, al promover el desarrollo y la rotura de la placa aterosclerótica.⁵⁰ Resulta interesante que los ácidos grasos de la dieta, cuyos niveles en sangre con frecuencia au- mentan en la obesidad, inducen resistencia a la insulina por medio de señales del TLR-4, esto vincula el sistema inmune innato con la resistencia a insulina, también en respuesta a los cambios en el medio nutricio y como reflejo de la interac- ción compleja entre la dieta, los microbios y el metabolismo del huésped.⁵¹

Evidencia experimental

Estudios experimentales pioneros aportan evidencia de que la microbiota intestinal facilita la extracción de energía de la dieta ingerida y su almacenamiento en el tejido adiposo del huésped.41,46,52,53 La naturaleza transferible del fenotipo obeso se demostró por colonización de ratones libres de gérmenes con “microbiota obesa”, que

derivó en un aumento signifi- cativamente mayor en la grasa corporal total, en comparación con la colonización con “mi- crobiota delgada”.⁵⁴ Además, se ha demostrado una corre- lación positiva entre un incre- mento en Bifidobacterium sp. y la normalización del estatus in- flamatorio en ratones obesos.⁴⁹ Informes recientes también su-

gieren que la presencia de bacterias Akkermansia muciniphila se correlaciona de manera inversa con el peso corporal, restau- ra la capa de moco en ratones alimentados con una dieta rica en grasa e incluso disminuye la masa de grasa y los niveles de LPS, lo cual mejora el perfil metabólico.⁵⁵

Evidencia clínica

A las publicaciones antes mencionadas les siguieron de- mostraciones en humanos de alteraciones en la microbiota intestinal de individuos con obesidad, comparados con per- sonas de peso normal.^53,55 Estos estudios informaron sobre una cantidad reducida de bacterias pertenecientes al phylum Bacteroidetes en los individuos con obesidad, lo mismo que un enriquecimiento de genes implicados en el metabolismo de hidratos de carbono y lípidos de microbiomas de huéspe- des con obesidad.⁵⁶ Hasta ahora, se ha comprobado en varias investigaciones una abundancia relativa de diversos tipos de bacterias intestinales en humanos con obesidad y delgados, adultos y niños, aunque los resultados no han conducido a la misma conclusión (revisados por Angelakis y colaborado- res.).⁵⁷ No obstante, a la luz de los resultados más recientes,

pueden estar implicados en el desarrollo de sobrepeso los cambios más pequeños en la comunidad de la microbiota in- testinal, más que los ocurridos a un nivel amplio de phylum.

Asimismo, se ha demostrado que, como un continuo, los cambios en la dieta y también un programa de ejercicio para perder peso modifican la composición y la actividad de la microbiota intestinal.^58,59,60 Debemos señalar que en el estu- dio mencionado antes por Santacruz y colaboradores⁵⁹ se demostró que la respuesta de los adolescentes con sobrepeso a un programa de dieta y ejercicio para adelgazar dependía de la microbiota intestinal prevalente antes del tratamiento.

De modo semejante, se sugirió que la composición inicial de la microbiota intestinal era un contribuyente instrumental en un estudio realizado por Walker y colaboradores,⁶⁰ donde se demostró un aumento marcado en la abundancia relativa de los filotipos Ruminococcus bromii y Eubacterium rectale a consecuencia de una dieta rica en almidón resistente.

Con base en estos datos, es concebible que la modifica- ción de la microbiota intestinal por medio de intervencio- nes específicas en la dieta o farmacológicas puede afectar de manera favorable el me- tabolismo del huésped. Se ha confirmado que los probióti- cos, “microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio de sa- lud en el huésped”, influyen en las funciones de la barrera de mucosa en el intestino y en la interacción entre huésped y bacterias. Algunas de es- tas funciones pueden estar relacionadas con el desarrollo del sobrepeso y, por tanto, es factible que sirvan como objetivos tanto en la prevención como en el tratamiento. También se ha analizado la contribución de bacterias específicas intes- tinales junto con intervenciones en el estilo de vida para mantener el equilibrio microbiano en algunos estudios pros- pectivos y aleatorios con marcadores metabólicos u otros factores de riesgo cardiovascular como resultados. No obs- tante, la evidencia de un impacto directo de la modulación de la microbiota intestinal sobre el desarrollo del peso es es- casa hasta ahora. Kadooka y colaboradores⁶¹ administraron el probiótico Lactobacillus gasseri SBT2055 (LG2055) a per- sonas con sobrepeso y encontraron que esto tenía un efecto significativo en la disminución de la adiposidad abdominal, el peso corporal y también sobre otras medidas que refle- jaban adiposidad. Por otro lado, unos cuantos estudios han proporcionado evidencia clínica del efecto benéfico de los prebióticos en el manejo de peso, como lo indica la revisión efectuada por Delzenne y su grupo de investigadores.⁶² De igual manera, el papel activo de la microbiota intestinal abe-

Los estudios experimentales pioneros han proporcionado evidencia de que la microbiota intestinal facilita la extracción de energía de la dieta ingerida y su almacenamiento en el

tejido adiposo del huésped.

rrante en la patogenia de la obesidad y la inflamación de bajo grado podría explicar de manera adicional la rápida pérdida de peso, la reducción de la adiposidad y, en especial, la drás- tica mejoría en el metabolismo de la glucosa después de la cirugía bariátrica.^63,64

En fecha reciente, el trasplante de microbiota fecal también ha atraído gran interés científico en el tratamiento no sólo de la infección por Clostridium difficile, la enfermedad intestinal in- flamatoria y el síndrome del intestino irritable, sino de la obesi- dad.⁶⁵ Un estudio clínico reciente mostró que la transferencia de microbiota intestinal de donadores delgados aumentaba la sen- sibilidad a insulina en individuos con síndrome metabólico.⁶⁶

Pensamiento actual sobre la interacción funcional entre la microbiota intestinal y el desarrollo de la obesidad en la infancia El método tradicional para prevenir el aumento de peso y la obesidad ha sido modificar los hábitos del estilo de vida de un individuo o un grupo de personas con obesidad o que parecen estar en riesgo serlo. Se han descrito resultados positivos en la literatura,⁶⁷ pero este método no es suficiente, consideran- do hasta qué punto la obesidad se ha vuelto más común. Hay una necesidad de actuar antes de la aparición de cualquier sig- no de obesidad. Para detener el círculo vicioso, se requieren intervenciones tempranas.^2,3 El concepto más emocionante hasta ahora es que las condiciones en el inicio de la vida deter- minan el riesgo de desarrollar enfermedades más adelante en la existencia, el “efecto de programación”. La teoría de progra- mación considera que la salud está determinada por eventos de la vida temprana en el útero y durante la primera infancia, donde el entorno nutricio altera de forma permanente la es- tructura del organismo, su fisiología y metabolismo, y condu- ce a la enfermedad en la vida adulta.⁶⁸ Esta programación del desarrollo por factores nutricios, hormonales y metabólicos, lo mismo que por la composición de la microbiota, es propor- cionada por la madre durante los periodos críticos, cuando el sistema es plástico y sensible al medio.⁶⁹ La madre trans- fiere información ambiental al feto a través de la placenta o a su bebé mediante la lactancia. Esta información acerca de la formación puede incluir el estatus del peso de la madre (des- nutrición o nutrición excesiva), ingestión desequilibrada en la dieta o alteración de la composición de la microbiota y de la leche materna.

Ventana de oportunidad perinatal

Por tanto, para los conocimientos actuales, el embarazo y la infancia temprana son las etapas críticas más interesantes y el objetivo para intervenciones dirigidas a fin de reducir el riesgo de desarrollar sobrepeso en las generaciones futuras.

En consecuencia, la modificación de la microbiota intestinal por los probióticos al inicio de la vida ha atraído interés, ya que hay un periodo crítico durante los primeros meses de vida que proporciona una oportunidad importante para la educación inmune, mientras el establecimiento de la micro- biota intestinal y la maduración del sistema inmune aún no se han completado. La colonización microbiana inicial de las vías gastrointestinales, vinculada con las determinantes del estilo de vida, puede ser un contribuyente fundamental para el desarrollo del peso del lactante, de ahí que los neonatos constituyan una de las poblaciones con mayor probabilidad de beneficiarse con el uso de probióticos. En vista del fenó- meno antes mencionado acerca de que la educación inmune de un lactante puede comenzar desde el útero,⁴⁰ también está bajo consideración administrar prebióticos durante el emba- razo, en vista de los efectos positivos que algunas cepas ejer- cen sobre ciertos padecimientos clínicos tanto en mujeres embarazadas como en el bebé. En mujeres embarazadas con sobrepeso y obesidad, se puede generar un círculo vicioso intergeneracional de desarrollo metabólico desfavorable si la microbiota intestinal aberrante asociada con el sobrepeso o el aumento excesivo de peso durante el embarazo es transfe- rida al lactante.

Evidencia clínica del impacto del estado nutricio de la madre sobre el desarrollo de la microbiota del lactante

Grupos bajo la dirección de Collado⁷⁰ y Santacruz⁵⁹ han reportado la relación entre el estatus nutricio materno y la composición de la microbiota intestinal durante el embara- zo. Llama la atención que ambos estudios apoyan el concepto de que un perfil de microbiota bacteriana que favorece un mayor número de Bifidobacteria y menor cantidad de Sta- phylococcus aureus puede proporcionar protección contra el desarrollo de sobrepeso materno. Además, se ha verificado que la composición microbiana fecal del lactante se relaciona con el peso materno y con el aumento de éste durante el em- barazo.⁷¹ Un mayor IMC materno y el aumento de peso exce- sivo durante el embarazo se relacionaron en la población de estudio con niveles menores de Bifidobacteria y concentra- ciones mayores de Bacteroidetes, Clostridium y Staphylococ- cus. El papel instrumental del estímulo microbiano durante el embarazo para la programación metabólica posterior del producto también puede explicar, aunque de forma parcial, los resultados de un gran estudio prospectivo de cohorte, donde la mayor parte de la asociación entre el aumento de peso materno durante el embarazo en madres con sobrepeso

La transferencia de microbiota intestinal de donadores delgados aumentó la sensibilidad de insulina en

individuos con síndrome metabólico.

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Referencias

u obesidad y el IMC posterior del bebé resultaron ser atri- buibles a mecanismos intrauterinos distintos a las caracterís- ticas hereditarias (genéticas y ambientales tempranas) com- partidas.⁷² En otro gran estudio longitudinal prospectivo se demostró que una combinación de exposiciones tempranas, incluido el tipo de parto, el IMC materno previo al embarazo y los antibióticos en la lactancia, influían en el riesgo de tener sobrepeso más adelante en la infancia.⁷³

Evidencia clínica de estudios probióticos

Hemos demostrado en un estudio clínico controlado por placebo que la combinación probiótica administrada de ma- nera perinatal de Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) y Bi- fidobacterium lactis, obtiene concentraciones de glucosa en plasma consistentemente mejoradas y sensibilidad a insulina en mujeres sanas, en el aspecto metabólico, durante el em- barazo y 12 meses posparto, cuando se combina una ingesta dietética ventajosa con probióticos.⁷⁴ Además, se demostró que los efectos benéficos se extendían a los neonatos y lac- tantes. Es interesante señalar lo siguiente: se demostró que la asesoría nutrimental y la intervención con probióticos pro- ducía un efecto distintivo sobre la diabetes gestacional y que los probióticos reducían el riesgo, mientras que la asesoría dietética disminuía el riesgo de sobrecrecimiento fetal aso- ciado con la dieta.⁷⁵ Este mismo estudio de intervención ha proporcionado evidencia clínica de que el consumo de pro- bióticos aminora el riesgo de adiposidad central en madres a lo largo del periodo posparto de 6 meses.⁷⁶ Si consideramos que la colonización temprana con bifidobacterias puede te- ner impacto de gran alcance sobre el desarrollo de peso del lactante, es necesario subrayar que el consumo materno de LGG, como se comprobó en otro estudio sobre probióticos doble ciego y controlado por placebo antes y después del na- cimiento, inducía cambios específicos en la transferencia y colonización neonatal inicial de Bifidobacterias, comparadas con placebo.⁷⁷ En el estudio en cuestión, los lactantes cuyas madres recibieron probióticos mostraron un aumento en la diversidad bifidobacteriana, una mayor prevalencia de Bifi- dobacterium breve y una menor de Bifidobacterium adoles- centis durante el primer año de vida que el grupo placebo.

Asimismo, en la misma cohorte, se demostró que las dife- rencias en la composición temprana de microbiota intestinal

predecían el sobrepeso en niños al inicio de la vida y aquellos que adquirían sobrepeso alrededor de los 7 años habían re- portado menores niveles de Bifidobacterias y mayores de S.

aureus a los 6 y 12 meses de edad, en contraposición a los que conservaban un peso normal.³⁶ En línea con esta observa- ción se encontraba un resultado por el cual esta intervención perinatal con probióticos con LGG moderaba la ganancia excesiva de peso, en especial entre niños que de manera sub- siguiente adquirían sobrepeso durante los primeros años de vida, el impacto era más pronunciado a la edad de 4 años.⁷⁸

Conclusión

Se reconoce que la disbiosis puede ser un factor decisivo y el “eslabón perdido” en la lucha contra la epidemia de obesidad. No obstante, antes que el término disbiosis se pueda caracterizar, debe definirse la composición de una microbiota sana “normal”, al evaluar el desarrollo de la composición de la microbiota intestinal en lactantes sanos que fueron amamantados, que conservan un peso normal y se mantienen sanos a largo plazo. Con base en los da- tos presentados en esta revisión, las estrategias específicas para modificar la microbiota intestinal con el propósito de mejorar las Bifidobacterias en la lactancia y la infancia, por tanto, pueden emerger como una medida para reducir la incidencia de desarrollar sobrepeso y, como corolario, res- tringir la epidemia de enfermedad del estilo de vida occi- dental. Se requieren estudios adicionales sobre la mecánica del proceso, en especial en humanos, para comprender me- jor cómo puede interactuar la microbiota intestinal con la respuesta inmune del huésped en el contexto de la obesidad y los trastornos relacionados con ésta. Más aún, el embara- zo y la infancia temprana son, para el concepto actual, las etapas críticas y los blancos de las intervenciones destina- das a reducir el riesgo de desarrollar sobrepeso en genera- ciones futuras. En otras palabras, en la actualidad se puede modificar la salud de la siguiente generación al influir sobre el medio nutricio y microbiano de la madre y su feto.

Declaración de conflictos de interés

Los autores afirman no tener ningún conflicto de interés.

La redacción de este artículo fue financiado por el Nestlé Nutrition Institute.

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