Combinación de ledipasvir/sofosbuvir como tratamiento de la infección crónica por hepatitis C

(1)

AnPediatr(Barc).2019;90(3):141---147

www.analesdepediatria.org

ORIGINAL

Combinación

de

ledipasvir/sofosbuvir

como

tratamiento

de

la

infección

crónica

por

hepatitis

C

夽

Jesús

Quintero

a,∗

,

Javier

Juampérez

a

,

Ecaterina

Julio

a

,

Vanessa

Cabello

b

,

Maria

Mercadal-Hally

a

_,

_Pere

_{Soler-Palacín}

c

_,

_Óscar

_Segarra

b

_y

_Carlos

_Rodrigo

d

a_Unidad_de_Hepatología_y_Trasplante_hepático_pediátrico,_Hospital_Universitari_Vall_d’Hebron,_Universitat_Autònoma_de

Barcelona,Barcelona,Espa˜na

b_Unidad_de_{Gastroenterología,}_hepatología_y_nutrición_{pediátricas,}_Hospital_Universitari_Vall_d’Hebron,_Barcelona,_Espa˜_na c_Unidad_de_enfermedades_infecciosas_{pediátricas,}_Hospital_Universitari_Vall_d’Hebron,_Barcelona,_Espa˜_na

d_Servicio_de_Pediatría,_Hospital_Universitari_Vall_d’Hebron,_Universitat_Atònoma_de_Barcelona,_Barcelona,_Espa˜_na

Recibidoel30demarzode2018;aceptadoel19dejuliode2018 DisponibleenInternetel17deagostode2018

PALABRASCLAVE

Infeccióncrónica virushepatitisC; Antiviralesacción directa;

Respuestavirológica mantenida

Resumen

Introducción: Elobjetivodelestudiofueevaluarlaseguridadylaeficaciadelacombinación deledipasvir/sofosbuvirenlainfeccióncrónicaporelgenotipo1y4delvirusdelahepatitisC (VHC)enpacientespediátricos.

Métodos: Seincluyóapacientesdeentre6y18a˜nos.Laduraciónyladosisdelosfármacos antivirales se administraron según la edaddel paciente, el estadio de fibrosis y los trata-mientospreviosconinterferónpegiladoyribavirina.La variableprincipaldeeficaciafueel porcentaje depacientesconunarespuestavirológicasostenida12semanas(RVS12)después deltratamiento.

Resultados: Nuevepacientesconunamedianadeedadde14,8a˜nos(8,48-17,91)fueron tra-tadosconcombinacióndeledipasvir/sofosbuvir.Cincopacienteshabíanrecibidopreviamente tratamientoconinterferónpegilado+ribavirina.Ochopacientesteníanalgúngradodefibrosis. Lamedianadelacargaviralpreviaaltratamientofuede6,2log(5,9-6,8)connegativización delARNdelVHC6semanasdespuésdecomenzareltratamientoenel100%delospacientes. Todoslospacientesmantuvieronunarespuestaviralsostenidaalas12semanas.Trespacientes (33,3%)tuvieronalgúntipodeefectoadverso(2doloresdecabezayunaftaoral).Lamediana deseguimientoposterioraltratamientofuede24semanas(12-104).

Conclusiones:Eltratamientoconledipasvir/sofosbuvirenpacientespediátricosconinfección crónicaporVHCdegenotipo1y4esseguroyefectivoconRVS12,similaraloreportado en adultos.

夽

Presentacióndeltrabajoprevia:ComunicaciónoralenelXXIVCongresodelaSEGHNP,25-27demayodel2017,SanSebastián. ∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](J.Quintero). https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.07.007

(2)

KEYWORDS ChronichepatitisC infection;

Direct-acting antivirals; Sustainedviral response

Ledipasvir/sofosbuvircombinationforchronichepatitisCinfectioninchildren

andadolescents

Abstract

Introduction:HepatitisCvirusinfectionisworldhealthproblem.Theaimofthisstudywasto assessthesafetyandefficacyofledipasvir/sofosbuvircombinationinchronicHepatitisCVirus (HCV)genotype1and4infectioninpaediatricpatients.

Methods:Eligiblepatients tobe treatedwithledipasvir/sofosbuvirwere patients from6to

18 years old with a chronic HCV genotype 1 or 4 infection. The duration and doses of

antiviraldrugswerechangeddependingonpatientage,fibrosisstage,andPEGylated interfe-ron+ribavirinexperiencestatus.Theprimaryefficacyendpointwasthepercentageofpatients withasustainedvirologicalresponse12weekspost-treatment.

Results:Atotalofninepatients(7males)withamedianageof14.8years(8.48-17.91)were treatedwithledipasvir/sofosbuvircombination.Fivepatientsreceivedprevioustreatmentwith PEGylatedinterferon+ribavirinduringamedianof8.5months(3-12months).Eightpatients hadsomedegreeoffibrosis(1patientpresentedwithF1,threepatientsF2,2patientsF3,and 2patientsF4).Themedianpre-treatmentviralloadwas6.2Log[5.9-6.8]withtheHCVRNA becomingnegativesixweeksafterstartingthetreatmentin100%ofthepatients.Allpatients maintainedasustainedviralresponseat12weeks.Threepatients (33.3%)hadsometypeof adverseeffect(2 headacheandoneoralthrush).Themedianpost-treatmentfollow-upwas 24weeks(12-104).

Conclusions:Treatment with ledipasvir/sofosbuvir in paediatric patients with chronic HCV infection genotype 1and4 issafe and effective with SVR12 andsimilar to thosereported inadults.

Introducción

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problemadesaludmundialconhasta170millonesde per-sonas con infección crónica en todo el mundo y más de 350.000muertesanualesporenfermedadeshepáticas rela-cionadasconelVHC1,2_._En_Europa,_la_prevalencia_estimada delainfecciónporelVHCenlosniñosesdeentreel0,2yel 0,4%2_._La_transmisión_de_madre_a_hijo_es_la_principal_vía_de adquisicióndelVHCenlainfancia3,4_._Entre_el₄_y_el_7%_de_los niñosnacidosdemadresmonoinfectadasporelVHC adquie-renlainfeccióncomoresultadodelatransmisiónperinatal5_. Latasa global de aclaramiento viral espontáneo enestos pacientesseencuentraentreel 24 yel30%6_._En_aquellos pacientesenqueseobservaaclaramientoviralespontáneo, estesuelepresentarseantesdelos5añosdeedad.

La infección crónica por VHC en ni˜nos es predomi-nantemente asintomática o presenta síntomas leves e inespecíficos con alteraciones mínimas en las pruebas de funciónhepática7_. _Sin _embargo, _produce _una _inflamación hepática de bajo grado con fibrosis de progresión lenta, aunque se han descrito cirrosis y enfermedad hepática terminal7,8_._Además,_también_hay_descritos_en_la_literatura pacientesconVHCcrónicaquehandesarrolladocarcinoma hepatocelularoquehanrequeridountrasplantedehígado durantelainfancia9,10_.

Enadultos,elusodeantiviralesdeaccióndirecta(DAA) ha cambiado el paradigma de la infección por VHC, con-virtiéndola en una infección curable con regímenes de

tratamientoporvíaoralbientoleradosyaltastasasde res-puestaviralsostenida(RVS),deteniendolaprogresióndela enfermedad hepática enmuchos casos11,12_. _Estas _mejoras en el tratamiento de pacientes adultos se están comen-zando lentamente a aplicar en los niños. Hasta ahora, lospacientespediátricoshansidotratadosprincipalmente durante24a48semanasconinterferónpegilado+ribavirina (INF-Peg+RBV), untratamiento que puede causar efectos secundarios graves13_. _{Recientemente,} _han _sido publica-dos datos sobre la combinación de ledipasvir/sofosbuvir (LPV/SOF)enniñosinfectadosporVHCmayoresde6años quemuestranqueLPV/SOF45mg/200mgproporciona resul-tadoscomparablesconlosobservadosenadultos14_._También se han publicado los resultados de seguridad y eficacia de la combinación de LPV/ SOF en adolescentes infec-tados por el VHC de genotipo 1 con una RVS global a las 12 semanas (RVS12) del 98%15_. _En _pacientes mayo-res de 12 años con genotipo 2 o 3, la combinación de ribavirinaysofosbuvirha demostrado sertambiénun tra-tamientomuyeficaz,conunatasadeRVSdehastael 98% a las 12 o 24 semanas (según el genotipo)16_. _Por _ello, _en abrildel2017 laAgencia americanaparael medicamento (FDA) aprobó el uso de las 2 combinaciones (sofosbu-vir/ribavirina yLPV/SOF)enpacientesdemásde12 años deedad17,18_.

(3)

Tratamientoconledipasvir/sofosbuvireninfecciónporhepatitisC 143

Pacientes

y

métodos

Setratadeunestudioprospectivo,observacional,abiertoy unicéntricoparaevaluarlaeficaciaylaseguridaddela com-binación LPV/SOF en pacientes pediátricos con infección crónicaporelgenotipo1o4delVHC.Elestudiofue revi-sadoyaprobadoporelComitédeÉticadenuestrocentro.El estudioserealizósiguiendolasdirectricesdelaDeclaración deHelsinki.Enelmomentoenqueiniciamoseltratamiento, lacombinaciónLPV/SOFfueaprobadaparasuusoen pobla-ciónadultaperonoenni˜nos.Elconsentimientoinformado seobtuvodecadapacienteincluidoenelestudio.

Criteriosdeinclusión

LospacienteselegiblesparasertratadosconLPV/SOF fue-ronpacientesde 6a18 a˜noscon infección crónicaporel genotipo1o4delVHC,conunacargaviralporencimade 10E4U/ml.Antesdecomenzareltratamiento,los pacien-teselegiblesdebíanpresentarhemoglobina>11mg/dlyun recuentoabsolutodeneutrófilos>1.500/mm3_._Los

pacien-tes se incluyeronindependientemente dela presencia de fibrosis, pero se excluyó a lospacientes con cirrosis des-compensada.Laevaluacióndelestadiodefibrosisserealizó mediante pruebas elastográficas (FibroScan®_, _Echosens,

París,Francia)y/obiopsiahepáticacuandoestaba disponi-ble.Lospacientesseclasificaronen2grupossegúnsihabían recibidotratamientoprevioonoconINF-Peg+RBV.

Los pacientes coinfectados con virus de hepatitis B, virus dehepatitisA,virus deinmunodeficienciahumanao pacientes con historial psiquiátrico fueron excluidos. Los padresotutoreslegalesproporcionaronunconsentimiento informado por escrito antes de iniciar los procedimien-tosrelacionadosconel estudio.Los pacientesmayoresde 12a˜nosdieronsuconsentimientoporescrito.

Tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes fue-ronvisitadosporunhepatólogopediátricoyunfarmacólogo clínicoparaevaluarlaposibilidaddeinteracciones medica-mentosas.Eltratamientoseiniciósiguiendolasdirectrices de tratamiento antiviral DAA de la Asociación Americana paraelEstudiodeEnfermedades Hepáticas(AASLD)19_._Los pacientes de 12 a 18 a˜nos siguieron las siguientes reco-mendaciones: pacientessin tratamiento previoinfectados conel genotipo1a,1bo 4delVHCcon osincirrosis uti-lizaron una combinación diariade dosis fijade ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg) durante 12 semanas; pacien-testratadospreviamenteconINF-Peg+RBVinfectadoscon genotipo1a,1bo4VHCsincirrosisutilizaronuna combi-nacióndedosis fijadiariadeledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg)durante12semanas,ypacientestratados previa-menteconINF-Peg+RBVinfectadoscongenotipo1a,1bo 4VHCconcirrosiscompensadautilizaronunacombinación dedosisfijadiariadeledipasvir(90mg)/sofosbuvir(400mg) durante24semanas.

Los pacientes de 6 a 12 a˜nos siguieron las siguientes recomendaciones:pacientes sin tratamiento previo infec-tados con el genotipo 1a, 1b o 4 del VHC sin cirrosis utilizaronunacombinacióndiariadedosisfijadeledipasvir

(45mg)/sofosbuvir(200mg)durante12semanas,y pacien-tes previamente tratados con INF-Peg+RBV infectados con genotipo 1a, 1b o 4 VHC con cirrosis compensada usaronuna combinación de dosis fija diaria de ledipasvir (45mg)/sofosbuvir(200mg)durante24semanas.

Variableprincipal

Elobjetivoprincipaldeeficaciafueunarespuestavirológica sostenida,quesedefiniócomounniveldeARNdelVHCpor debajodellímiteinferiordecuantificación,alas12semanas despuésdelfinaldeltratamiento.

Evaluacióndeeficacia

Sedeterminólacargaviralensueroparacadapacienteenel cribadoyenlassemanas2,4,6,8y12.Enpacientes trata-dosdurante24semanas,seobtuvieronmuestrasdesangre adicionalespara evaluarlosnivelesde ARN delVHCa las 16,20y24semanas.Despuésdelfinaldeltratamiento,se obtuvieronmuestrasdesangrealas4,8,12semanasycada 12 semanasa partir de entonces. Los nivelesde ARN del VHCenplasmaseanalizaronusandolapruebaRocheAmp liprep/COBASTaqManHCV,v2.0(RocheMolecularSystems, Inc.,Branchburg,NJ,EE.UU.),quetieneunlímiteinferior decuantificaciónde15U/ml.

Evaluacionesdeseguridad

Durante el tratamiento, se recogieron los datos de cons-tantesvitales, examenfísico completo,eventosadversos, ingestaconcomitantedemedicamentosypruebasde labo-ratorioclínicoencadavisita.

Resultados

(4)

J.

Quintero

et

al.

Tabla1 Característicasdemográficasyvirales

P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9

Edadaliniciode tratamiento(a˜nos)

14,85 17,34 8,48 9,11 12,31 17,91 12,08 15,48 17,31

Sexo Varón Mujer Varón Varón Varón Varón Mujer Varón Varón

Peso(kg) 66,50 75,50 26,00 21,00 54,00 85,00 40,00 53,00 75,00

Raza Caucásica Caucásica Caucásica Caucásica Caucásica Caucásica Afroamericana Caucásica Caucásica

Genotipo 1b 1b 1b 4 1b 1a 1a 1a 1a

IL28B CT CT TT CT CT TT CT CT CT

HCVRNA(log10U/ml)

pretratamiento

6,20 6,23 6,01 6,20 6,80 6,10 5,91 6,50 6,62

NegativizaciónVHC (semanas)

4 4 4 6 2 4 4 6 4

Fibrosis F0 F1 F2 F4 F2 F3 F3 F4 F2

Método

determinación fibrosis

Biopsia Biopsia Elastografía Biopsia Elastografía Elastografía Elastografía Elastografía Elastografía

INF-PEG+RVBprevio Sí Sí No Sí Sí No No Sí No

Enfermedades concomitantes

No No Cirugía

Fontan

No No T.médula

ósea(anemia Fanconi)

Trasplante ri˜nón(lupus)

No No

ASTpretratamiento 45,00 42,00 81,00 206,00 60,00 108,00 99,00 62,00 85,00

ALTpretratamiento 21,00 27,00 37,00 52,00 31,00 35,00 32,00 25,00 35,00

Víatransmisión Vertical Vertical Desconocida Vertical Vertical Transfusión Aguja

contaminada

(5)

12 semanas D1

P1∗

P2∗

P9∗

P4∗

P8∗ F4 F4 F3 F2 F2 F2 F1

F0 LDV + SOF (90/400)

LDV + SOF (90/400)

Tratamiento con DAA Seguimiento postratamiento

LDV + SOF (45/200)

LDV + SOF (45/200) F3

P3

P5

P6

P7

INFPeg + RBV

12 semanas

24 semanas 24 semanas 36 semanas 48 semanas 108 semanas

Figura1 Tratamientoconantiviralesdeaccióndirecta.Enlaprimeracolumnaseespecificaelnúmerodepaciente.Conasterisco (*),lospacientestratadospreviamenteconinterferón-ribavirina.Lasegundacolumnadeterminaelgradodefibrosispretratamiento segúnla escala Metavir.Tercera columna:dosisyduraciónde tratamiento.Laslíneasespecifican elseguimientoposterior ala finalizacióndetratamiento.

(4pacientes)ygenotipo4(unpaciente). Aliniciodel tra-tamiento,8 de9 pacientestratados con LPV/SOF (88,8%) teníanalgúngradodefibrosis(unpacientepresentabaF1,3 pacientesF2,2pacientesF3y2pacientesF4,unodeellos connódulosderegeneraciónconfirmadosporbiopsia).Todos lospacientesacudieronalasvisitasprogramadasde segui-mientoduranteelestudio.Laduracióndeltratamientofue de12semanasen7/9pacientesy24semanasen2 pacien-tes cirróticos tratados previamente con INF-Peg+RBV. La medianadeseguimientoposterioraltratamientofuede24 semanas(12-104)(fig.1).

Respuestavirológica

Lamediana delacargaviralpreviaaltratamiento fuede 6,2log(5,9-6,8)connegativizacióndelARNdelVHCalas 4semanasdespuésdecomenzareltratamientoenel77,7% (7/9) de lospacientes. Los 2 pacientes restantes mostra-roncargaviralnegativaalas6semanasdespuésdelinicio deltratamiento(2/9,22,2%).Todoslospacientes mantuvie-ronunaRVS12semanasdespuésdelfinaldeltratamiento, independientementedesupolimorfismogenéticoIL28B,el estadopreviodeltratamientoINF-Peg+RBVyelestadiode fibrosisprevioaltratamiento(fig.2).

Seguridad

Trespacientes(33,3%)tuvieronalgúntipodeefectoadverso. Dospacientestuvieron cefalealeve (22,2%)yunpaciente tuvoaftasoralesrecurrentes(11,1%).Ningúnpaciente pre-sentó alteraciones del hemograma o de la función renal duranteeltratamiento. Ningúnpacientepresentóeventos adversos graves que requirieran la retirada del medica-mento.

Discusión

El VHC es responsable de unagran carga de enfermedad en todo el mundo. Aunquela transmisión del VHCen los

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 2 4 6

Semanas

Carga

Vir

al HCVI IU/mL

8 12 24 RVS12

Figura2 EvolucióndelacargaviraldelvirusdelahepatitisC. La gráfica expone eldescenso de la carga viral delvirus de hepatitisCduranteeltratamientoconledipasvir/sofosbuvir.El 100%delospacientesalcanzanlanegativizacióndelvirusalas 6semanasdetratamiento.

(6)

Desafortunadamente, los regímenes DAA para tratar a ni˜nosconinfeccióncrónicaporVHCsoloestándisponibles enEspa˜nacomousocompasivo,estandoyaaprobadospara suusoenpediatríaenotrospaíses17,18_.

Algunosproblemassonevidentesenelcampodel trata-mientodelVHCenniños.Enprimerlugar,hayunaescasez de estudios de farmacocinética, eficacia y seguridad en la población pediátrica. Además, a pesar de las pautas bien establecidas para el tratamiento del VHC en adul-tos,nohay consenso sobrequé pacientescon VHCdeben tratarse y cuándo deben hacerlo. Además, el coste deri-vado de tratamiento con DAA, que es muy significativo inclusoen lospaíses desarrollados, nopuede pasarse por alto.Sinembargo, traslosresultadosdelosúltimos estu-dios en edad pediátrica15,16 _que _ponen _de _manifiesto _su seguridadyefectividadenestapoblación,lostratamientos con DAA deberían convertirseen el tratamiento de elec-ción en la población pediátrica en el futuro cercano en España.Teniendoencuentalosexcelentesresultados obte-nidos con DAA en pacientes adultos y los resultados de estudios preliminares realizadosen pacientespediátricos, esmuy difíciljustificarelusocontinuadodeINF-Peg+RVB enniños.

Ennuestroestudio,9pacientespediátricosconinfección crónicaporVHCgenotipo1y4fuerontratadosconLPV/SOF durante12 o 24 semanas,dependiendo desuestado INF-Peg+RBVysuestadiodefibrosis.LatasageneraldeRVSa las12semanasfuedel100%.Estaelevadaeficaciadel tra-tamientotambiénfueseguidaporunanegativizaciónmuy rápidadelacargaviraldelVHCconunARNdelVHC inde-tectableenlasemana4enel77%delospacientesyenla semana6enel100%delospacientes.Algunosautoreshan indicadoqueenpacientessintratamientoprevioconfibrosis leveycargaviralbaja(<6millonesdeU/ml)los regíme-nesLPV/SVOFde8semanaspuedenmostrarRVSsimilara losregímenesde12semanas23_._Parece_interesante_resaltar queen nuestraserie pacientescon cirrosis compensada y experienciadetratamientoINF-Peg+RBVsonlospacientes que negativizaron la cargaviral mástarde (enla semana 6), apoyandola ideade que lostratamientos más cortos podríanestudiarseenelfuturo parapacientes selecciona-dos.

El estudio presenta principalmente 2 limitaciones: 1) serie pequeña: a pesar del hecho de que el número de pacientesennuestroestudioespequeño,esrazonable supo-nerquelosregímenesDAApuedenseralmenostanefectivos enniñoscomoenlapoblaciónadulta;y2)cortoperiodode seguimiento:sería importante valorar la evolución de los pacientescon mayores grados defibrosis conperiodos de seguimientomáslargostraselaclaramientoviral.Igualque losresultadospublicadosenadultos,noseobservaron dife-renciasentérminosdeeficaciaoefectossecundariossegún el genotipo(1 o 4), el polimorfismoIL28B o el estadode tratamientoINF-Peg+RBV. Apesardequeenelestudiose hanrecogido los polimorfismos genéticos de IL28B, nose ha descritoenla literatura ninguna relaciónentredichos polimorfismosconlarespuestaterapéuticaalosDAA,a dife-renciadeloquesucedíaconIFN-RBV.Porestemotivo, los autoresnoconsiderannecesariosolicitarelpolimorfismode IL28Baunpacientepediátricoantesdeiniciartratamiento conDAA.

Además, es importante destacar que presentamos un estudio de práctica clínica, en el que se incluyó a un pacientetrasplantadoderi˜nón,unpacientetrasplantadode médulaóseayunpacientesometidoacirugíacardíaca.Se realizóunaestrechavigilancia,especialmenteenlos nive-lesdetacrolimúsenelpacientedetrasplantederi˜nón.Se ha publicadopreviamente queeraseguro yeficaz utilizar lacombinaciónLDP/SOF enlaenfermedadrenalenetapa terminaloenpacientescontrasplanterenalconinfección porHCV24_._En_nuestro_paciente,_no_se_observaron alteracio-nesenlosnivelesdetacrolimúsodisfunciónrenaldurante eltratamiento,presentandounanegativizacióndelacarga viralenlasemana4.

Entérminosde eventosadversos,todos fueron levesy muysimilaresalosinformadosenlosestudiosdeadultos12_. Ningún ni˜no suspendió el estudio debido a los efectos secundarios y ninguno tuvo un evento adverso grave o potencialmente mortal relacionado con el medicamento estudiado.

Paraconcluir,eltratamientoconLPV/SOFenpacientes pediátricosconinfeccióncrónicaporelVHC,genotipos1y 4,esseguroyefectivoconRVS12,datosimilaralobtenido enestudiosdepacientesadultos.Ladosisutilizadaen adul-tospareceserefectivaybientoleradaenadolescentes.Sin embargo,senecesitanmásestudiosquereclutenunmayor númerodepacientesparaextenderelusodelosregímenes DAAalapoblaciónpediátricaporunbeneficiodecoste efec-tividadencurarlainfecciónysuscomplicacionesdeforma precoz.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Bibliografía

1.LawitzE,MangiaA,WylesD,Rodriguez-TorresM,HassaneinT, GordonSC,etal.Sofosbuvirforpreviouslyuntreatedchronic hepatitisCinfection.NEnglJMed.2013;368:1878---87. 2.MohdHanafiahK,GroegerJ,FlaxmanAD,WiersmaST.Global

epidemiologyofhepatitisCvirusinfection:Newestimatesof age-specificantibodyto HCVseroprevalence.HepatolBaltim Md.2013;57:1333---42.

3.Lee A, Rajanayagam J, Abdel-Hady M, Chronic Hepatitis C. Infectioninchildren:Currenttreatmentandnewtherapies.J ClinTranslHepatol.2015;3:36---41.

4.IndolfiG,AzzariC,RestiM.Perinataltransmissionofhepatitis Cvirus.JPediatr.2013;163:1549---52.

5.RobertsEA,YeungL.Maternal-infanttransmissionofhepatitis Cvirusinfection.HepatolBaltimMd.2002;36:S106---13. 6.El-ShabrawiMH,Kamal NM. Burdenof pediatric hepatitisC.

WorldJGastroenterol.2013;19:7880---8.

7.Indolfi G, BartoliniE,CasavolaD, RestiM. Chronichepatitis C virus infection in children and adolescents: Epidemiology, natural history, and assessment of the safety and efficacy of combination therapy. Adolesc Health Med Ther. 2010;1: 115---28.

(7)

9.González-PeraltaRP,LanghamMR,AndresJM,MohanP, Colom-baniPM,AlfordMK,etal.Hepatocellularcarcinomain2young adolescentswithchronichepatitisC.JPediatr Gastroenterol Nutr.2009;48:630---5.

10.BortolottiF,VerucchiG,CammàC,CabibboG,ZancanL,Indolfi G,etal.Long-termcourseofchronichepatitisCinchildren: Fromviralclearancetoend-stageliverdisease. Gastroentero-logy.2008;134:1900---7.

11.AfdhalN, ReddyKR, Nelson DR,LawitzE,GordonSC, Schiff E,etal.LedipasvirandsofosbuvirforpreviouslytreatedHCV genotype1infection.NEnglJMed.2014;370:1483---93. 12.AfdhalN,ZeuzemS,KwoP,ChojkierM,GitlinN,PuotiM,etal.

LedipasvirandsofosbuvirforuntreatedHCVgenotype1 infec-tion.NEnglJMed.2014;370:1889---98.

13.SokalEM,Bourgois A, StéphenneX, SilveiraT, PortaG, Gar-dovskaD,etal.Peginterferonalfa-2aplusribavirinforchronic hepatitisCvirusinfectioninchildrenandadolescents.J Hepa-tol.2010;52:827---31.

14.Garrison KL, Mathias A, Kersey K, Kanwar B, Ni L, Jain A, etal.Pharmacokinetics ofonce dailysofosbuvirand ledipas-vir/sofosbuvirinHCV-infectedpediatricsaged 6to<12years old.Hepatology.2016;64:878A.

15.BalistreriWF,MurrayKF,RosenthalP,BansalS,LinC-H,Kersey K,etal.Thesafetyandeffectivenessofledipasvir-sofosbuvir inadolescents12-17yearsoldwithhepatitisCvirusgenotype 1infection.Hepatology.2016;66:371---8.

16.WirthS,RosenthalP,Gonzalez-PeraltaRP,JonasMM,Balistreri WF,LinCH,etal.Sofosbuvirand ribavirininadolescents 12-17yearsoldwithhepatitisCvirusgenotype2or3infection. Hepatology.2017;66:1102---10.

17.U.S.Foodand DrugsAdministration.highlightsofprescribing information. Sovaldi® (sofosbuvir)tablets, for oraluse [con-sultado Ene 2016]. Disponible en: https://www.accessdata. fda.gov/drugsatfdadocs/label/2017/204671s006lbl.pdf. 18.U.S. Food and Drugs Administration. Highlights of

prescri-bing information. Harvoni® tablets, for oral use [consultado Ene 2016]. Disponible en:https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfdadocs/label/2017/205834s017lbl.pdf.

19.AASLD/IDSAHCVGuidancePanel.HepatitisCguidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adultsinfectedwithhepatitisCvirus.Hepatology. 2015;62:932-954.

20.Barakat SH, El-Bashir N. Hepatitis C virus infection among healthyEgyptianchildren:Prevalenceandriskfactors.JViral Hepat.2011;18:779---84.

21.JaraP,HierroL,delaVegaA,DíazC,CamarenaC,FraucaE, et al.Efficacyand safetyofpeginterferon-alpha2band riba-virincombinationtherapyinchildrenwithchronichepatitisC infection.PediatrInfectDisJ.2008;27:142---8.

22.SulkowskiMS,GardinerDF,Rodriguez-TorresM,ReddyKR, Has-sanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previouslytreatedoruntreatedchronicHCVinfection.NEnglJ Med.2014;370:211---21.