urología oncológica 4 Arch. Esp. de Urol., 53, 8 (700-707), 2000
Carcinoma renal de células cromófobas sarcomatoide.
ELENA REDONDO MARTÍNEZ, AGUSTÍN REY LÓPEZ, JOSÉ CARLOS RIVERO VERA,
JOSÉ BELÓN LÓPEZ-TOMASETTI, MARÍA VICTORIA SÁNCHEZ LOBO Y RAFAEL CAMACHO GALÁN.
Hospital de Gran Canaria "Dr. Negrín". Las Palmas de Gran Canaria. España.
Resumen.- OBJETIVOS: Exposición del estudio
clínicopatológico de dos casos de carcinoma de células renales cromófobas con transformación sarcomatoide y discusión, a partir del análisis clínico-patológico de nuestros casos y de la revisión de la literatura, sobre si existen diferencias pronósticas con otros carcinomas sarcomatoides y en qué factores histopatológicos pueden basarse tales diferencias.
MÉTODOS: En nuestra serie revisada de 139 carcino-mas de células renales extirpados quirúrgicamente du-rante el período 1977-1999 figuran 2 casos de carcinoma de células cromófobas con transformación sarcomatoide, lo que supone un 15% de 13 casos totales de carcinoma de células cromófobas y un 18% de 11 casos de carcinomas renales sarcomatoides en la misma serie.
RESULTADOS: El primer caso corresponde a un varón de 73 años con un tumor localmente avanzado no metastásico que fue resecado de forma paliativa.
Correspondencia
Elena Redondo
Servicio de Anatomía Patológica Hospital de Gran Canaria "Dr. Negrín" Barranco de La Ballena s/n
35020 Las Palmas de Gran Canaria. España. e-mail: [email protected] Trabajo recibido el 3 de febrero de 2000.
Histológicamente muestra un predominio de la masa sarcomatosa, con pequeños focos epiteliales en los que se reconocen las características morfológicas, histoquímicas e inmunohistoquímicas del carcinoma de células cromófobas. El enfermo falleció tras un seguimiento de 11 meses. En el segundo caso, correspondiente a una mujer de 70 años, el tumor debutó con dolor costo-lumbar y episodios aislados de macrohematuria. Anatomopato-lógicamente se trata de un carcinoma de células cromófobas reconocible con áreas sarcomatosas focales. Su estadío era pT2pN0M0 y la paciente se encuentra libre de enfermedad a los 46 meses de seguimiento.
El estudio inmunohistoquímico de ambos casos de-muestra, en el componente sarcomatoso, fuerte positividad para vimentina y, focalmente, para EMA, positividad aislada para AE1 y AE3 solo en el segundo caso y negatividad para actina, desmina y mioglobina. El com-ponente epitelial es positivo para AE3 y EMA y negativo para AE1, vimentina y CD68.
CONCLUSIONES: La mayoría de los casos publicados de carcinoma de células cromófobas con transformación sarcomatoide son similares a nuestro primer caso; es decir, muestran masas sarcomatosas con identificación focal de carcinoma y, generalmente, mala evolución. Pensamos que, como en todo carcinoma de células rena-les, el pronóstico dependerá del estadío y grado tumorales (que en el caso de los carcinomas renales con transforma-ción sarcomatoide correspondería al grado máximo) y que posiblemente poco pueda influir el tipo de componen-te epicomponen-telial decomponen-tectado (sea éscomponen-te de células cromófobas, claras, cromofílicas, etc.). Sin embargo, es imposible descartar que la proporción relativa de los componentes epitelial y sarcomatoso pueda tener algún tipo de influen-cia en estos tumores.
Palabras clave: Carcinoma de células renales
sarcomatoide. Carcinoma de células cromófobas.
Summary.- OBJECTIVE: Based on the clinicopathological findings of two additional cases of sarcomatoid chromophobe renal cell carcinoma and a review of the literature, we analyzed the prognosis in this and other forms of sarcomatoid carcinoma to determine the differences, if any, and their histopathological basis. METHODS: Of 139 cases of renal cell carcinoma that were surgically resected during the period 1977-1999, two were sarcomatoid chromophobe renal cell carcino-ma, accounting for 15% of 13 cases of chromophobe cell carcinoma and 18% of 11 cases of sarcomatoid cell carcinoma in the same series.
RESULTS: The first case was a 73-year-old male with a locally advanced, non-metastatic tumor. Palliative resection was performed and the histological analysis showed a predominantly sarcomatoid mass with small epithelial foci with the morphological, histochemical and immunohistochemical characteristics of chromophobe renal cell carcinoma. The patient died 11 months later.
The second case was a 70-year-old female who presented with flank and lumbar pain and episodes of gross hematuria. Anatomopathological analysis showed a chromophobe cell carcinoma with sarcomatous foci, stage pT2pN0M0. The patient is disease-free at 46 months' follow-up.
Immunohistochemically, in both cases the sarcomatoid component was found to be strongly positive for vimentin and focally for EMA, and negative for actin, desmin and myoblogin; isolated cells were positive for AE1 and AE3 in the second case. The epithelial component was positive for AE3 and EMA, and negative for AE1, vimentine and CD68.
CONCLUSIONS: Like our first case, most of the reported cases of sarcomatoid chromophobe renal cell carcinoma show a sarcomatoid mass with foci of carcinoma, and a poor prognosis. In our view, as in all renal cell carcinomas, prognosis depends on tumor grade and stage, which is the highest for sarcomatoid chromophobe renal cell carcinoma. Furthermore, although the epithelial component (chromophobe, chromophilic, clear cells, etc.) may probably have little significance, the influence that the proportion of epithelial and sarcomatoid component might have in these tumors cannot be completely discarded.
Keywords: Sarcomatoid renal cell carcinoma.
Chromophobe renal cell carcinoma.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma de células cromófobas (CCCr) es un raro subtipo de carcinoma de células renales (CCR) con unas características especiales microscópicas y ultraestructurales (1, 2) y un pronóstico en general favorable, mejor que el del CCR de células claras o granulares, también llamado hipernefroma "clásico". La transformación sarcomatoide se ha descrito en todas las variantes del CCR, incluyendo el hipernefroma convencional, el carcinoma cromofílico y de conductos colectores (3). La transformación sarcomatoide del CCCr se ha descrito recientemente (4); hay 9 publicaciones sobre el tema, siete de ellas en lengua inglesa (3-8, 12), con un total de 16 casos (3-9, 12) (12 en la literatura inglesa). La mayoría son carcinomas sarcomatoides en los que se identifican islotes epiteliales con las características del CCCr. En tres de ellos, al menos, se trataba sin embargo de CCCr con focos menores de transformación sarcomatoide. Todos estos casos se han estudiado desde los puntos de vista histoquímico, inmunohistoquímico y citométrico. En el presente trabajo revisamos diferentes aspectos de los casos publicados y los comparamos con dos casos propios, un CCCr con áreas sarcomatoides ex-tensas predominantes, en estadío pT4, que falleció pocos meses después de la resección quirúrgica, y un CCCr en estadío pT2N0M0 con seguimiento de 46 meses.
MATERIAL Y MÉTODOS
De nuestra serie revisada de 139 carcinomas renales extirpados quirúrgicamente en el Hospital del Área Norte de Las Palmas durante el período comprendido entre septiembre de 1977 y octubre de 1999, 11 casos (8%) corresponden a carcinomas sarcomatoides (CS) y 13 (9,3%) a CCCr, y se identificaron 2 casos de CCCr con transformación sarcomatoide (15% de los CS, 18% de los CCCr y 1,36% del total de CCR). Se revisaron sus historias clínicas, los informes anatomopatológicos y la totalidad del material del archivo de preparaciones. Se obtuvieron nuevas sec-ciones de los bloques de parafina que contienen tumor (8 en un caso y 9 en el otro) y se realizaron tinciones especiales (Hierro Coloidal, PAS, PAS-diastasa y Azul-Alcián) e inmunotinción para citoqueratinas de alto y
bajo peso molecular (AE1, AE3, BioGenex), antígeno epitelial de membrana (EMA, Dako), vimentina (Dako) y antígeno marcador de actividad macrofágica lisosomal CD68 (clon kappa-1, Dako), tanto en sec-ciones tomadas del componente epitelial como del sarcomatoide. En el primer caso, además, se sometió el componente sarcomatoide a inmunotinción para actina (Dako), desmina (Dako) y mioglobina (BioGenex).
RESULTADOS
CASO Nº 1:
Varón de 73 años sin antecedentes urológicos de interés que presentaba síndrome constitucional, hematuria macroscópica y dolor lumbar derecho. En la exploración se palpaba una masa en la fosa renal derecha. No se detectaron metástasis. La TAC demos-tró una gran masa de 15,5 cm. de dimensión mayor que distorsionaba la silueta renal, parecía englobar la glán-dula suprarrenal homolateral y se adhería a estructuras vasculares y a la pared abdominal. Se efectuó una intervención quirúrgica con fines paliativos y se extir-paron la masa con la grasa de la celda renal, la glándula suprarrenal y el resto del riñón. La resección, dificul-tosa, se llevó a cabo en varias fracciones. Se trataba de múltiples fragmentos, los mayores de los cuales, de 15x9x5 cm. y 11x6x4 cm., correspondían a una masa tumoral blanda, encefaloide, amarillenta-anaranjada, con áreas calcificadas y zonas de fibrosis. En uno de
los fragmentos se reconoció el uréter rodeado por tumor y una porción de pelvis renal. En otro se iden-tificó un polo renal con una zona irregular de infiltra-ción cortical.
Histológicamente, en el tumor predomina una pro-liferación de células pequeñas, redondas o ligeramen-te alargadas, de escaso citoplasma acidófilo y núcleo oval con nucleolo pequeño. Las mitosis son numero-sas (Fig. 1). Se observan frecuentes células bi- y multinucleadas. En algunas secciones se aprecian ni-dos de células epiteliales de citoplasma amplio y claro, a veces con hemorragia y necrosis, que crecen en un estroma fibro-hialinizado. Estas células epiteliales muestran una delimitación neta, con membrana citoplásmica reforzada, halos perinucleares, núcleos redondeados y nucleolos poco prominentes (Fig. 2). Se reconocen figuras de mitosis, pero la escasez de este componente epitelial no permite un recuento adecuado.
El estudio inmunohistoquímico del componente sarcomatoide revela una tinción difusa y fuerte con anticuerpo anti-vimentina, y negativa con anticuerpos antiqueratinas (Figs. 3 y 4). Se aprecia inmunotinción focal para EMA y cerca del 10% de las células mues-tran inmunotinción positiva para CD68, que pone de manifiesto también una marcada reacción inflamatoria en la celda renal con proliferación histiocitaria asocia-da. La inmunotinción es negativa para actina, desmina y mioglobina. El componente epitelial muestra inmunotinción positiva para queratinas de bajo peso
Fig. 2: Caso Nº 1. Uno de los focos del componente epitelial. Células de núcleo central y citoplasma amplio. Inmunotinción
positiva con anticuerpo anti-antígeno epitelial de membrana. Refuerzo de la membrana citoplásmica. (EMA, 100X). Fig. 1: Caso Nº 1. Microfotografía en la que puede observarse el
componente sarcomatoso, predominante, del tumor, constituido por pequeñas células de núcleo oval y escaso citoplasma que
presenta inmunotinción con anticuerpo antivimentina. (Vimentina, 400X).
molecular (AE3) y EMA, difusa y con el característico refuerzo de las membranas celulares (Fig. 2), y nega-tiva para vimentina y CD68.
El paciente falleció once meses después de la inter-vención quirúrgica y no se realizó estudio necrópsico.
CASO Nº 2:
Mujer de 70 años con clínica de dolor costolumbar izquierdo, continuo y con exacerbaciones, de 5-6 meses que refería varios episodios de hematuria macroscópica autolimitada en el último mes. Presen-taba síndrome constitucional con pérdida de 10 Kgs. en los últimos 2-3 meses. La exploración revelaba
ocupación de la fosa renal izquierda. La ecografía abdominal y la TAC abdómino-pélvica pusieron de manifiesto una masa en el polo renal superior izquier-do, de 8x8x6 cm., de contornos bien definidos e interior heterogéneo, con zonas de necrosis y focos de calcificación, y adenopatías hiliares homolaterales. La gammagrafía ósea fue negativa.
En la intervención quirúrgica se practicó una ne-frectomía radical izquierda con adrenalectomía y linfadenectomía de la cadena perirrenal.
La pieza quirúrgica mostraba una masa polar supe-rior de 8x7,5x7 cm., bien delimitada, amarillo-grisácea, con áreas de aspecto necrótico y hemorrágico (Fig. 5). La glándula suprarrenal era normal. De la pieza de linfadenectomía se aislaron 15 ganglios linfáticos, no metastatizados.
Fig. 3: Caso Nº 1. Zona de transición entre el componente epitelial (en negativo, no teñido, a la derecha) y el sarcomatoide
(a la izquierda, con inmunotinción fuerte). (Vimentina, 40X).
Fig. 5: Caso Nº 2. Macrofotografía de la pieza de nefrectomía radical. La masa tumoral polar superior, amarillenta y salpicada
de áreas necróticas y hemorrágicas, sobrepasa los 8 cm. de diámetro.
Fig. 4: Caso Nº 1. Zona de transición. Inmunotinción con anticuerpos anticitoqueratinas AE3. Obsérvese la positividad de
las áreas epiteliales cromófobas (derecha) y algunos túbulos renales atrapados en contraposición a la ausencia de tinción del
Histológicamente, el tumor está formado por nidos celulares grandes separados por finos septos vasculares y constituidos por dos tipos de células: unas grandes, de citoplasma claro finamente reticulado, dispuestas preferentemente en situación paraseptal, y otras más pequeñas, de citoplasma suavemente eosinófilo, colo-cadas en el centro de los nidos. Todas las células de los nidos presentan aclaramiento perinuclear a modo de halo. La mayoría de los núcleos son grado 1-2 de Furhman, si bien se mezclan con ocasionales núcleos grandes e irregulares, a veces alargados y con pliegues
longitudinales. No se aprecian nucleolos. La actividad mitótica es de 1,5 mitosis/10 campos de gran aumento. Las células se tiñen con hierro coloidal para mucinas ácidas de forma difusa e intensa. En el centro de algunos nidos se observan focos de necrosis o calcifi-caciones. El tumor muestra extensas áreas fibrohialinas, especialmente en la zona de protrusión en la celda renal, con depósitos cálcicos y acúmulos de macrófagos. También se aprecian áreas necróticas extensas asociadas a hemorragia. De manera focal se distingue desdiferenciación tumoral hacia células fusiformes, dispuestas en cortos fascículos (Fig. 6), o hacia células redondeadas, en raqueta o pleomórficas, dispersas en una matriz hialina. Todas las células desdiferenciadas poseen núcleos grandes, irregulares, hipercromáticos, y la multinucleación y las figuras mitóticas son frecuentes. Estas áreas de aspecto sarcomatoso ocupan menos del 10% de la neoplasia. El estudio inmunohistoquímico del componente sarcomatoso revela inmunotinción intensa para vimentina (negativa en el componente epitelial) y focal o en células aisladas para citoqueratinas (AE1 y AE3) (Fig. 7) y EMA (Fig. 8). La inmunotinción del componente epitelial muestra fuerte positividad granular para citoqueratinas de bajo peso molecular (AE3) y EMA, con refuerzo de membrana caracterís-tico (Fig. 8), y negatividad para citoqueratinas de alto peso molecular (AE1) y CD68, que marca macrófagos estromales en ambos componentes tumorales y aisla-das células sarcomatoides.
Fig. 8: Caso Nº 2. Zona de transición epitelial-sarcomatoide. Se aprecia inmunotinción citoplásmica para EMA en ambos
componentes, más intensa en el epitelio (izquierda). (EMA, 400X).
Fig. 7: Caso Nº 2. Inmunotinción focal en el componente sarcomatoide con anticuerpo anticitoqueratinas. Algunos túbulos
renales atrapados muestran mayor intensidad de tinción. (AE3, 100X).
Fig. 6: Caso Nº 2. Panorámica del tumor, donde se mezclan áreas sarcomatoides, que forman fascículos de células fusiformes con
núcleos hipercromáticos) con áreas epiteliales cromófobas. (H&E, 100X).
DISCUSIÓN
El CCCr se ha considerado como un carcinoma de mejor pronóstico que el resto de los CCR. El CCCr se suele asociar, en el momento del diagnóstico, a grado y estadío bajos (1, 2). No obstante, en casi todas las series se mencionan algunos casos de más alto grado y estadío. Lo mismo ocurre con los rasgos histológicos que indican agresividad. Así, aunque habitualmente el CCCr no presenta necrosis ni hemorragia importantes, ni núcleos de alto grado (según el sistema de gradación de Furhman), ni actividad mitótica relevante o atípica, ni extensión extrarrenal, ni metástasis ganglionares o a distancia, ni nódulos satélites, en varias series con un cierto número de tumores se incluye algún CCCr con alguna o algunas de estas características (10). Sin embargo se sigue insistiendo en el mejor pronóstico del CCCr, sin que hasta la fecha existan estudios prospectivos, con seguimientos prolongados, compa-rando grado por grado y estadío por estadío el compor-tamiento del CCCr respecto al hipernefroma clásico, del que se separó como entidad en 1985 (1). Pensamos que mientras estos estudios no se realicen, tal vez no sea posible más que conjeturar sobre el comporta-miento real del CCCr, habida cuenta de que muchas series provienen del estudio retrospectivo de material de archivo anatomopatológico. Nos tememos que en este tipo de estudio quizá se haya tendido a rescatar aquellos casos más similares a los descritos inicial-mente por Thoenes y cols. (1, 2), es decir, de más baja agresividad histológica, rechazándose en el curso de las revisiones los casos de aspecto más agresivo (con más necrosis o hemorragia, núcleos grados 3 ó 4, mitosis frecuentes, etc.) por no amoldarse a la descrip-ción original. Hace unos años, una publicadescrip-ción resal-taba la existencia de variantes "agresivas" de CCCr (10): 7 casos de un total de 20 tumores con un segui-miento promedio de 60 meses habían desarrollado metástasis. Dos de los casos se asociaban a carcinoma papilar renal en el mismo riñón, ignorándose cuál de los dos tumores había metastatizado. La serie comple-ta, de 25 tumores, incluía 9 con grado 3 de Furhman, 3 con necrosis amplia y 6 con extensión extrarrenal (pT3 del sistema de estadiaje AJCC-TNM). No se apreció correlación, sin embargo, entre estos hallaz-gos y el comportamiento metastásico del tumor, así como tampoco con los estudios de ploidía del DNA tumoral (10).
En principio, la transformación sarcomatoide im-plica un aumento en la agresividad de cualquier carci-noma de células renales, que pasaría a tener un grado máximo (grado 4/4) y muy mal pronóstico (3). Esta transformación se ha descrito en todos los tipos de CCR (3), incluyendo recientemente al CCCr (3, 4). Una reciente publicación (Akhtar y cols.) (3) registra un porcentaje inusual, 60%, de carcinomas renales sarcomatoides cuyo componente epitelial es un CCCr, lo que lleva a estos autores a hablar de lo que denomi-nan la "conexión cromófoba", para resaltar una hipo-tética mayor tendencia de este tipo de CCR a la transformación sarcomatoide.
En la literatura a nuestro alcance hemos encontrado 16 casos de CCCr con transformación sarcomatoide, y 12 si nos ceñimos a la literatura de habla inglesa (Tabla I). Dado lo reciente de la descripción del primer caso (4), no es de extrañar que solo 9 publicaciones (7 de habla inglesa) traten del tema (3-9, 11, 12). Esta transformación suele asociarse a un curso agresivo de la enfermedad (7, 9-11), aunque hay excepciones (5). En la mayor parte de los casos publicados se trata de neoplasias ampliamente sarcomatoides con pequeños islotes en su seno en los que se reconocen las células típicas del CCCr, con sus características reacciones histoquímicas e inmunohistoquímicas (3, 7), como en nuestro caso nº 1. En unos pocos casos, como ocurre en el nuestro nº 2, se trata de CCCr con pequeños focos sarcomatosos (8) que constituyen un 10% o menos de la masa tumoral (10, 12). En cualquier caso, lo habitual es que sean tumores grandes, mayores de 7 cm (3, 5, 7, 12). Algunos se extienden más allá de la cápsula renal (3, 12). En algunos CCCr con transformación sarcomatoide se describen áreas focales, dentro del componente epitelial, con marcado pleomorfismo nuclear (3). En algunos casos se describen también áreas de transición entre los dos componentes, sarcomatoso y epitelial (12), aunque en general la colisión entre los dos componentes se define como abrupta (3).
El componente sarcomatoso suele ser fusocelular (3) y se ha descrito un caso con diferenciación rabdomioblástica (11). Con la técnica de hierro coloi-dal se observa tinción difusa e intensa en el componen-te epicomponen-telial y más débil y focal en el componencomponen-te sarcomatoso de algunos tumores (3, 12). Los anticuerpos anticitoqueratinas de bajo peso molecular y anti-antígeno epitelial de membrana siempre
ofre-cen inmunotinción difusa e intensa del componente epitelial (3, 9). En el componente sarcomatoso se describe inmunotinción débil o focal para citoqueratinas (3, 12), aunque a veces puede ser más intensa (9), y resultados variables para EMA: negativa (9) o focalmente positiva (3, 12) en algunos trabajos y francamente positiva en otros (5). La inmunotinción para vimentina es siempre negativa en el componente epitelial y positiva en el sarcomatoso (3, 5, 9, 12). Según Akhtar, ambos componentes son negativos para desmina, actina muscular específica y proteína S-100 (3). Todos estos hallazgos están acordes con los de nuestros casos.
Solo un trabajo (3) refiere los resultados del estudio por citometría de flujo de 5 CCCr con transformación sarcomatoide: detección de líneas hipodiploides (y también clones hiperdiploides en dos casos) en el componente carcinomatoso y de picos hiperdiploides e hipertetraploides en el sarcomatoso.
Finalmente, en la literatura existe cierto debate sobre el pronóstico de los CCCr con transformación sarcomatoide. Aunque en general se admite que el pronóstico debería ser el del componente sarcomatoide (7), algunos autores han apuntado que el componente epitelial podría afectar a la conducta biológica del
tumor, de modo que el pronóstico fuera mejor que el de los demás carcinomas sarcomatoides renales (5). Esta posibilidad se plantea en la reseña de un único caso (5). Pensamos que es necesario evaluar series más am-plias, con seguimiento adecuado, para demostrar posi-bles diferencias de conducta con otros carcinomas sarcomatoides renales. Suele haber acuerdo en que el pronóstico de los CCR depende de las áreas de más alto grado histológico, sea cual sea su prevalencia (13) y a los carcinomas renales sarcomatoides se les asigna el mayor grado, pero es cierto que el componente epitelial suele ser de alto grado también (13). Esto no ocurre necesariamente en el CCCr con transformación sarcomatoide, probablemente por el hecho de que de otro modo no sería reconocible como tal CCCr. Sin embargo, las proporciones relativas de los dos compo-nentes son muy variables, lo mismo en los CCCr con transformación sarcomatoide que en los CCR de otro tipo con idéntica transformación. Quedaría por de-mostrar si el porcentaje del componente sarcomatoso o su volumen en términos absolutos puede influir en el pronóstico de CCCr con transformación sarcomatoide. Como se refleja en la diferente evolución de los dos casos aquí presentados, entra dentro de lo posible que no quepa esperar la misma evolución en tumores
TABLA I
CASOS PUBLICADOS HASTA 1999 DE CCCr CON TRANSFORMACIÓN SARCOMATOIDE
Autores Año País Nº de casos
Akhtar M y cols. 1996 Arabia Saudí 1
Aizawa S y cols. 1997 Japón 2
Akhtar M y cols. 1997 Arabia Saudí 5
Joubert M y cols. 1997 Francia 2
Gómez Román y cols 1997 España 1
Hirokawa M y cols. 1998 Japón 1
Kuroda N y cols. 1998 Japón 1
Hes O y cols. 1999 Rep. Checa 2
Mai KT y cols. 1999 Canadá 1
ampliamente sarcomatosos con un componente epitelial mínimo que en CCCr con transformación sarcomatosa microscópica. Es decir, que quizá en el caso del CCCr con transformación sarcomatoide po-dría influir más en el pronóstico la cantidad respectiva de los dos componentes neoplásicos (de células cromófobas y sarcomatoide) que el hecho de que el componente epitelial originario corresponda a un CCCr. Esto deberá ser comprobado en estudios poste-riores.
BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS
RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental)
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"Chromophobe renal cell carcinoma with sarcomatoid component. A report of two cases." J. Urol. Pathol., 6: 51, 1997.
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chromophobe renal cell carcinoma with sarcomatoid foci and a small daughter lesion." Pathol. Int., 48: 812, 1998. 9. JOUBERT, M.; CASSGNAU, E.; BOULLANGER, P. y cols.: "Sarcomatoid variant of chromophobe renal cell carcinoma. Report of 2 cases." Ann. Pathol., 17: 392, 1997.
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