Marcadores tumorales en dermatología
INTRODUCCIÓN
La piel es, con frecuencia, un reflejo de las enfermedades internas, y pue-den manifestarse en ella indicios de la existencia de una enfermedad maligna sistémica. El cáncer es una de las enfermedades más prevalentes en los países occidentales. En España, en el año 2002, se diagnosticaron 161.765
casos nuevos de cáncer. Además, cuan-do se analizan las tasas de mortalidad desglosadas por categorías de enfer-medades se aprecia que el cáncer es la primera causa de mortalidad (un 25,6% de las defunciones). Si, ade-más, se hace una distinción por sexos, se observa que en el hombre sigue siendo la primera causa de mortali-dad, mientras que en la mujer es la Elena González Guerra
Médico adjunto de la Unidad de Dermatología. Hospital Infanta Cristina. Parla (Madrid).
RESUMEN
La piel es un reflejo de las enfermedades internas, pudiendo manifestarse en ella indicios de la existencia de una enfermedad maligna sistémica. Se consideran mar-cadores tumorales (MT) todas las sustancias producidas o inducidas por la célula neo-plásica que reflejen su crecimiento y/o actividad y que permitan conocer la presen-cia, la evolución o la respuesta terapéutica de un tumor maligno. La mayoría de los MT no son lo suficientemente sensibles o específicos para que se puedan usar para detectar el cáncer. Por todas estas razones, la medición de los MT por sí sola no es suficiente para diagnosticar un cáncer. Para aumentar la sensibilidad y la especifici-dad se puede utilizar la combinación de varios MT. La determinación de MT no ha demostrado una influencia favorable en la supervivencia ni en la calidad de vida de los pacientes.
Palabras clave:marcadores tumorales, dermatosis paraneoplásicas.
ABSTRACT
The skin is a reflection of the internal diseases, being able to demonstrate in it indications of the existence of a malignant systemic disease. Are considered to be tumo-ral markers (TM) all the substances produced or induced by the neoplastic cell that should reflect its growth and/or activity and that should allow to know the presence, the evolution or the therapeutic response of a malignant tumor. The majority of the TM are not it sufficiently sensitive or specific in order that they could be used to detect the cancer. For all these reasons, the measurement of the TM alone it is not enough to diagnose cancer. To increase the sensibility and specificity is useful combinate TM. TM determination has not demonstrated a favorable influence in survival nor in the quality of life of the patients.
segunda, tras las enfermedades del corazón1. De
ahí la importancia de realizar una prevención pri-maria actuando sobre los posibles factores de ries-go y de llevar a cabo un diagnóstico precoz, que mejore el pronóstico y el tratamiento.
MARCADORES TUMORALES
Se consideran marcadores tumorales (MT) todas las sustancias producidas o inducidas por la célu-la neoplásica que reflejen su crecimiento y/o acti-vidad, y que permitan conocer la presencia, la evo-lución o la respuesta terapéutica de un tumor maligno. Los MT habitualmente se agrupan aten-diendo a su naturaleza en antígenos oncofetales (que aparecen durante la vida fetal y se expresan en valores bajos en edades adultas), en glucopro-teínas, enzimas, hormonas, proteínas séricas y en marcadores genéticos (tabla 1). Se identifican al combinar la sangre u orina con anticuerpos sin-téticos que reaccionan con la proteína del MT.
Tipos de marcadores tumorales Pueden ser de los siguientes tipos:
• Proteínas tumorales específicas: sustancias de nueva creación producidas por el tumor debido a su proceso de indiferenciación. Un oncogén es traslocado y fusionado a un promotor activo de otro gen, y el resultado es una producción activa y constante de proteínas de fusión, lo que lleva al desarrollo de una enfermedad maligna. El mejor ejemplo es el cromosoma Filadelfia de la leucemia mieloide crónica.
• Proteínas no específicas o marcadores relacio-nados con células malignas: son antígenos onco-fetales y otro tipo de marcadores que se expre-san en algunas células durante el período embrionario y en células cancerosas. Los más comunes son el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la alfafetoproteína. También se expre-san en sustancias producidas por el tejido adya-cente al tumor.
• Proteínas celulares específicas sobreexpresadas en células malignas: sustancias normalmente pro-ducidas o liberadas por el tejido normal en con-centraciones muy bajas, pero que en el tumor se producen en alta cantidad debido a su proceso de proliferación. El mejor ejemplo es el antíge-no prostático específico (PSA).
Medición de marcadores tumorales En general, una técnica es diagnóstica cuando determina definitivamente si una persona tiene una enfermedad o no. La sensibilidad se refiere a la capacidad de la prueba para identificar a las per-sonas con la enfermedad. La especificidad se refie-re a la capacidad de la prueba para identificar a las personas que no tienen la enfermedad.
La mayoría de los MT no son lo suficientemen-te sensibles o específicos para que se puedan usar para detectar el cáncer, ya que muchos de ellos no producen el marcador MT, o en muchos casos el cáncer lo produce pero en concentraciones muy bajas y cuando lo produce en valores elevados es porque ya el tumor se encuentra en estado avan-Antígenos oncofetales:
• Antígeno carcinoembrionario (CEA) • Alfafetoproteína (AFP)
• Gonadotropina coriónica (HCG) Glucoproteína:
• Antígeno prostático específico (PSA) • Ca 125 • Ca 15-3 • Ca 19-9 • Ca 72-4 Enzimas: • Lactato deshidrogenasa (LDH) • Enolasa neuroespecífica • Fosfatasas ácidas • Fosfatasa alcalina Hormonas: • Serotoninas • Catecolaminas
• Hormona adrenocorticotropa (ACTH) • Hormona antidiurética (ADH) Proteínas séricas:
• Tiroglobulina • Ferritina
• Inmunoglobulinas • Beta 2 microglobulinas Otros: cobre, cinc, hidroxiprolina
Tabla 1. Clasificación de los marcadores
zado. Además, pueden ser producidos por las célu-las normales al igual que célu-las cancerosas y, en oca-siones, las enfermedades no cancerosas también pueden dar lugar a un aumento de determinados MT (tabla 2). La sensibilidad es variable según el estadio tumoral. Suele ser baja en estadios inicia-les y elevada en estadios más avanzados.
Por todas estas razones, la medición de los MT por sí sola no es suficiente para diagnosticar un cáncer. Para aumentar la sensibilidad y especifi-cidad se puede utilizar la combinación de varios, por ejemplo, Ca 19-9 y CEA para diagnosticar un cáncer de páncreas, la alfafetoproteína y la hor-mona gonadotropina coriónica para el cáncer
tes-ticular no seminomatoso o la relación Ca 125/CEA para cáncer de mama, o combinarlo con otras pruebas como ecografía o biopsia.
Para evaluar si la elevación de un determinado MT es útil para discriminar entre una enfermedad benigna o maligna se utilizan dos criterios2:
• La concentración del MT: determinada por su vida media, que viene dada a su vez, por su composi-ción y sus vías de eliminacomposi-ción y excrecomposi-ción. Por lo tanto, pueden existir falsos positivos en enferme-dades hepáticas y renales aunque los incrementos séricos de la mayoría de los MT en ausencia de neoplasia suelen ser moderados, muy inferiores a los hallados en pacientes con metástasis.
• El control evolutivo: las concentraciones séricas se incrementarán como consecuencia del creci-miento tumoral. Si se realizan 2 o 3 determina-ciones seriadas con un intervalo superior a la semivida del MT, puede discernirse si es de ori-gen tumoral (incremento continuo) o no tumo-ral (estabilización).
Aplicaciones prácticas de la determinación de marcadores tumorales
El MT ideal es aquel que puede ser empleado como prueba sanguínea para la detección de la enfermedad en todas las personas ya que sólo esta-ría presente en las personas con la enfermedad, y cuya determinación resulta fácil y económica. Además debe demostrar alta sensibilidad y espe-cificidad, indicar el tumor subyacente y el trata-miento más adecuado, así como el estadio de la enfermedad. Sin embargo, hasta la fecha ninguno cumple estas condiciones. Actualmente el más ampliamente utilizado es el PSA detectado en san-gre. Por el momento, ningún otro ha demostrado ser útil en la detección del cáncer en la población general.
Los usos actuales de los MT son3:
1. Realizar el diagnóstico de cáncer: pueden dar positivos en personas sanas y negativos en enfer-PSA:
• Cáncer de próstata • Hipertrofia prostática • Cistitis, uretritis, prostatitis • Eyaculación
• Biopsias prostáticas CEA:
• Cánceres de colon, vejiga, mama, útero, ovario, cérvix
• Grandes fumadores, enfisema y bronquitis crónica
• Cirrosis hepática • Colitis ulcerosa • Pancreatitis Ca 125
• Cánceres de ovario, útero, cérvix, páncreas, hígado y colon
• Enfermedad inflamatoria pélvica y endometriosis • Peritonitis y pancreatitis
• Pleuritis y hamartoma pulmonar • Menstruación y embarazo Ca 19-9
• Cáncer colorrectal, páncreas, estómago y de vías biliares
• Litiasis biliar, colecistitis, pancreatitis, cirrosis hepática
Ca 15-3
• Cáncer de mama
• Cáncer de ovario, pulmón, próstata • Enfermedad pélvica inflamatoria • Hepatitis
• Embarazo y lactancia
Tabla 2. Situaciones en las que están
mos, por tanto lo ideal es utilizarlo en combi-nación con otros marcadores y con otras prue-bas, y sobre la población de riesgo donde han demostrado ser eficaces. La detección tempra-na se refiere a encontrar cáncer en sus etapas iniciales, cuando es menos probable que se haya propagado y es más fácil de tratar. Aunque los MT fueron inicialmente desarrollados para someter a pruebas de cáncer a las personas sin síntomas, muy pocos marcadores han logrado dar resultados útiles en esta forma.
2. Determinación del pronóstico de ciertos tipos de cáncer: algunos tipos de cáncer se desarro-llan y propagan más rápido que otros. Pero incluso dentro de un mismo tipo de cáncer, como el cáncer de mama, algunos cánceres cre-cerán y se propagarán más rápidamente, o pue-de que respondan en menor grado a ciertos tra-tamientos. Algunos MT recientes son útiles en mostrar el grado de agresividad del cáncer, o incluso cómo podrían responder a ciertos medi-camentos.
3. Monitorización de la eficacia del tratamiento: si un MT está disponible para un determinado tipo de cáncer, es más fácil, barato y cómodo para el paciente valorar este MT que repetir radiografías, tomografías computarizadas (TC) o gammagrafías óseas, por ejemplo. Si dismi-nuye el MT, indica una buena respuesta al tra-tamiento, y si aumenta, traduce una mala reso-lución del cuadro. Se da una excepción: si el cáncer es muy sensible a un determinado tra-tamiento de quimioterapia. En ese caso, la qui-mioterapia puede causar la muerte rápida de muchas células cancerosas, que liberan grandes cantidades del MT a la sangre, lo que hará que el nivel del mismo aumente por un tiempo breve.
4. Detección del cáncer recurrente tras trata-miento: la elevación del marcador es más pre-coz que la aparición del tumor y por tanto más útil para su diagnóstico. Sin embargo, en estu-dios realizados hasta el momento, se ha visto que comenzar el tratamiento con anticipación
no ha demostrado utilidad en la mejor evolu-ción.
El futuro
Son varios los marcadores que se han sacado al mercado y han demostrado su utilidad clínica4. Sin
embargo, el empleo de MT no ha demostrado una influencia favorable en la supervivencia ni en la calidad de vida de los pacientes5.
La investigación está empezando a concentrar-se en los marcadores genéticos para la detección de cáncer mediante la genómica que detecta alte-ración de los patrones genéticos (ADN o ARN). Por ejemplo, el análisis de ADN de la orina per-mite el diagnóstico de cáncer de vejiga antes de que se pueda diagnosticar por cistoscopia.
Mediante el uso de la proteómica se observan los patrones de todas las proteínas de la sangre, en vez de observar niveles proteínicos individuales, es decir, que permite observar miles de proteínas a la vez.
El objetivo de estas dos ciencias, genómica y pro-teómica, es identificar nuevas dianas importan-tes en el desarrollo y progresión de tumores para generar tratamientos6.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS Los síndromes paraneoplásicos son aquellas alte-raciones cutáneas debidas a la presencia en el orga-nismo de una neoplasia maligna. Son, por tanto, marcadores de malignidad. En ocasiones, sus mani-festaciones pueden preceder, aparecer de forma simultánea o ser posteriores al diagnóstico de la neoplasia maligna. No obstante, es evidente que los pacientes con neoplasias pueden presentar de forma concomitante otros muchos trastornos con o sin relación con ella. Por ello, deben cumplirse una serie de criterios, que Curth señaló en 1976 y que todavía hoy siguen vigentes7. Son los
siguien-tes:
1. Comienzo simultáneo, o muy próximo, de la neoplasia y el tumor.
2. Evolución paralela de las dos afecciones: desa-parición de la patología cutánea cuando se tra-ta el tumor y reaparición con recidiva o metás-tasis. Estos dos primeros criterios son esenciales. 3. Asociación, estadísticamente significativa, de las
lesiones cutáneas y el tipo de neoplasia. 4. Existencia de una malignidad uniforme, es decir:
un mismo tipo de tumor debe provocar una mis-ma mis-manifestación cutánea.
5. Rareza en el tipo de patología cutánea. Los pro-cesos muy frecuentes quedan eliminados, ya que su elevada prevalencia puede hacer que sean meramente coincidentes. Por este motivo, la lite-ratura médica está llena de asociaciones pura-mente anecdóticas.
6. Los criterios 1 y 2 pueden no cumplirse cuan-do la relación entre la neoplasia y la dermato-sis tiene una base genética.
No se consideran dermatosis paraneoplásicas aquellas afectaciones cutáneas debidas a:
• Invasión por el propio tumor (contigüidad, a dis-tancia, mediante metástasis linfática y/o hemá-tica), ya que forma parte de la propia neoplasia. • Cambios cutáneos que se ocasionan por la expo-sición a diversos agentes cancerígenos (p. ej., radiodermitis por exposición a radiaciones ioni-zantes).
• Las alteraciones genéticas con alto riesgo de malignidad, por ejemplo, los lentigos de la muco-sa en el síndrome de Peutz-Jeghers.
Los mecanismos patogénicos de las lesiones cutá-neas paraneoplásicas son variables y desconocidos. Pueden ser la expresión de una reacción alérgica frente a un antígeno tumoral o el resultado de la acción de mediadores, péptidos u hormonas pro-ducidos por el tumor.
Suele hacerse la distinción entre las distintas der-matosis paraneoplásicas según la frecuencia de su asociación tumoral. Se considera un primer grupo de dermatosis paraneoplásicas que claramente se relacionan con la presencia de cáncer (figs. 1 y 2),
otro grupo que muy frecuentemente se acompa-ña de un tumor maligno, y un tercer grupo que puede pero no asociarse obligatoriamente a neo-plasias malignas (tabla 3). Existiría un último gru-po de dermatosis cutáneas sugerentes de maligni-dad concomitante o futura, que no cumplen los criterios de Curth donde se incluye la radioder-mitis, arsenicismo crónico, poliposis intestinal, inmunodeficiencias primarias, síndromes de ines-tabilidad cromosómica, etc.
Figura 1.Acantosis nigricans: la neoplasia que con más fre-cuencia se detecta es un adenocarcinoma visceral (90%) segui-do de carcinoma gástrico (60%).
Figura 2.Pénfigo paraneoplásico: orienta a la presencia de lin-foma no hodgkiniano (42%), leucemia linfocítica crónica (29%), enfermedad de Castelman (10%), timoma (6%) y macroglo-bulinemia de Waldenström (6%).
¿QUÉ HACER ANTE UNA SOSPECHA DE CÁNCER?
Ante un diagnóstico de una dermatosis paraneo-plásica o una sospecha de cáncer, lo primero que hay que hacer es el diagnóstico de cáncer con abso-luta certeza. Es también esencial determinar el tipo específico de cáncer y el estadio del mismo. Todo ello es de ayuda para planificar un tratamiento apropiado y determinar el pronóstico. Los resul-tados falsos positivos pueden crear un estrés psi-cológico y pueden conducir a la realización de otros exámenes, costosos y con riesgos. Los resul-tados falsos negativos pueden resultar tranquili-zadores, pero es una falsa seguridad. Por estas razo-nes, hay que considerar cuidadosamente antes de decidir si se deben realizar o no tales pruebas.
La evaluación del cáncer comienza con una com-pleta historia clínica y exploración física. Ambas nos orientan a evaluar el riesgo de cáncer que tie-ne una persona y a determinar los estudios tie- nece-sarios para detectarlo (analítica, MT, pruebas de imagen, biopsia, citología y otros).
Diagnóstico de dermatosis paraneoplásica
Para que la orientación diagnóstica sea más sen-cilla, hemos clasificado las dermatosis paraneo-plásicas según el tumor que se encuentra asocia-do con más frecuencia a ésta, describienasocia-do un grupo de dermatosis paraneoplásicas que tradu-cen la presencia de tumores viscerales, dermatosis paraneoplásicas que traducen la presencia de neo-plasias hematológicas y dermatosis paraneoplási-cas que traducen un tumor específico (tabla 4).
En el caso de diagnosticar una dermatosis para-neoplásica que con más frecuencia traduce la pre-sencia de un tumor visceral subyacente, estaría indicado realizar, además de la historia clínica y la exploración física (incluyendo tacto rectal), las siguientes pruebas:
• Pruebas de imagen: radiografía de tórax, eco-grafía abdominal, mamoeco-grafía, endoscopia. Trastornos claramente relacionados con cáncer:
• Acantosis nigricans
• Síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplá-sica)
• Síndrome carcinoide • Eritema gyratum repens • Hipertricosis lanuginosa • Síndrome del glucagonoma • Pénfigo paraneoplásico • Signo de Leser-Trèlat
Trastornos estadísticamente asociados a cáncer: • Dermatomiositis
• Enfermedad de Paget extramamaria Trastornos posiblemente asociados a cáncer:
• Dermatitis herpetiforme • Eritrodermia exfoliativa • Micosis fungoide • Porfiria cutánea tarda • Ictiosis adquirida
• Reticulohistiocitosis multicéntrica • Xantogranuloma necrobiótico • Vasculitis cutánea de pequeño vaso
Tabla 3. Clasificación de las dermatosis
paraneoplásicas
Tumores viscerales:
• Tromboflebitis migrans • Acantosis nigricans
• Eritema gyratum repens: carcinoma bronquial • Síndrome del glucagonoma
• Hipertricosis lanuginosa • Flushing:
– Tumor de células enterocromafines glandula-res (síndrome carcinoide)
– Feocromocitoma suprarrenal secretor de adre-nalina
– Síndrome de Zollinger-Ellison (tumor pancreá-tico de células delta y úlcera péptica)
• Signo de Leser-Trélat • Dermatosis neutrofílicas
• Síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplá-sica): carcinoma epidermoide digestivo, respira-torio o metástasis de un primario desconocido en ganglios cervicales o submaxilares
Tumores hematológicos • Dermatosis neutrofílicas • Pénfigo paraneoplásico • Hipertricosis lanuginosa
Tabla 4. Clasificación práctica de los
• Test de sangre oculta en heces. • Citología vaginal.
• Analítica sanguínea: hemograma, bioquímica incluyendo velocidad de sedimentación globu-lar (VSG) y los siguientes MT:
– CEA, Ca 125, Ca 19-9, Ca 15-3. – Varones: PSA.
– Mujeres: HER2/NEU.
En el caso de diagnosticar una dermatosis para-neoplásica que nos orienta a sospechar la presen-cia de una neoplasia hematológica subyacente, sería adecuado realizar una completa historia clí-nica y exploración física junto con:
• Analítica sanguínea: hemograma, bioquímica incluyendo VSG.
• Recuento globular.
• Diagnóstico fenotípico y citogenético. • Proteína de Bence-Jones.
• Viscosidad en suero.
• Cadenas ligeras kappa/lambda. • Biopsia de médula ósea y ganglios.
• Estudios de imagen (TC, radiografía de tórax). Y, finalmente, en el caso de descubrir una dermatosis paraneoplásica que traduce una neo-plasia específica como es el caso del síndrome car-cinoide o síndrome de Bazex (acroqueratosis para-neoplásica), añadiríamos al examen médico la solicitud de serotonina en orina de 24 h, 5-hidro-xi-indolacético en orina > 25 mg/día y antígeno a carcinoma de células escamosas, respectivamente. Diagnóstico de cáncer cutáneo
Melanoma
Los MT deben contribuir a perfeccionar el riesgo de progresión y evaluar los resultados. Aconteci-mientos recientes han descubierto complejos patro-nes de distintas aberraciopatro-nes moleculares que sub-yacen en la oncogénesis del melanoma. La información molecular actual indica que el mela-noma debe ser visto como un grupo heterogéneo
de trastornos con diferentes defectos moleculares en importantes procesos celulares que incluyen la regulación del ciclo celular, la señalización celu-lar, la adhesión celucelu-lar, diferenciación y muerte celular. La heterogeneidad de estos trastornos moleculares tiene dos importantes consecuencias: en primer lugar, se acentúa la necesidad de indi-vidualización del diagnóstico, pronóstico y trata-miento del melanoma y, en segundo lugar, ofrece una serie de nuevos MT potenciales para alcanzar esta supuesta individualización. La identificación cuidadosa del melanoma en subgrupos más homo-géneos puede ser esencial para la identificación de los beneficios del tratamiento farmacológico. En el melanoma maligno hay diferentes MT que se vienen utilizando desde hace algún tiempo como lactato deshidrogenasa (LDH), MIA y S-100. El marcador S-100 es una proteína que se encuentra en la mayoría de las células de melanoma. Las muestras de tejido que se sospeche que sean mela-nomas son a menudo sometidas a prueba para este marcador para determinar el diagnóstico. Algunos estudios han mostrado que los valores sanguíneos del S-100 son elevados en la mayoría de los pacien-tes con melanoma metastásico. La prueba a veces se usa para observar la propagación del melano-ma antes, durante o después del tratamiento. La proteína S-100 también se muestra elevada en la sangre cuando la enfermedad se ha propaga-do ampliamente. Otros MT en estudio, detectapropaga-dos por análisis inmunohistoquímico de micromatri-ces, de tejidos son8:
• Hsp90: aumentada su expresión en los melano-mas en comparación con nevus y en metástasis en comparación con los tumores primarios. Se ha observado correlación con el grosor del tumor y el nivel de Clark.
• RGS1: muestra correlación con el espesor tumo-ral, el índice mitótico y la afectación vascular. • Osteopontina: correlación con aumento del
espe-sor del tumor, nivel de Clark, índice mitótico. • HER3: muestra correlación con mayor
• NG4: la disminución de los niveles se asocia con el espesor del melanoma, ulceración.
• ING3: se muestra como un factor pronóstico independiente para predecir la evolución del paciente.
• NCOA3: niveles aumentados se han encontrado útiles en la predicción de metástasis.
• MCM6, MCM4: valores aumentados se asocian a un aumento de la supervivencia libre de enfer-medad.
Cánceres de la cavidad oral
Es posible la detección de ADN anormal en mues-tras de saliva de personas con estos cánceres. Esto podría conformar una manera efectiva de detec-tar la enfermedad en etapa inicial en personas con alto riesgo o que han sido tratadas contra estos cán-ceres.
SCC-Ag (antígeno de carcinoma de células esca-mosas): este antígeno se asocia a los carcinomas escamosos. Los resultados falsos positivos se aso-cian a insuficiencia renal, psoriasis, pénfigo, ecce-mas y neumopatías (tuberculosis). El SCC es un MT de las neoplasias epidermoides, principalmente de cérvix, pulmón, laringe y ano, y es de interés como indicador pronóstico, en la detección pre-coz de recidiva y en la monitorización terapéutica.
CONCLUSIONES
• Los MT por sí solos no son suficientes para deter-minar la presencia de cáncer.
• La mayoría de los MT pueden ser producidos por las células normales, al igual que las cance-rosas.
• En ocasiones, las enfermedades no cancerosas también pueden causar que los valores de cier-tos MT se incrementen.
• No todas las personas con cáncer presenten nive-les elevados de algún MT en particular. Por estas razones, la valoración de la importancia de un MT ha de ser considerada en conjunto, con el historial del paciente, su revisión física gene-ral, así como con los otros análisis de laborato-rio y estudios de imágenes.
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