Autores
Manuel Castilla Martíneza, Rocío García Garcíab
a Facultativo especialista. Servicio de Neumología. Hospital Los Arcos del Mar Menor. Murcia, España b Facultativo especialista. Servicio de Neumología. Hospital 12 de Octubre. Madrid, España
Correspondencia
Manuel Castilla Martínez
Hospital Los Arcos del Mar Menor. Murcia, España
C/ Canciller de Ayala, 5, M1 V8. 30205 Cartagena (Murcia), España Tel.: 692 731 793. E-mail: [email protected]
Rocío García García
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid, España C/ Andrómeda, 52. 28918 Leganés (Madrid), España Tel.: 637 854 211. E-mail: [email protected]
Monoclonales y biomarcadores
en el asma grave
Resumen
El manejo terapéutico del paciente con asma grave sigue siendo un importante reto asistencial. El desarrollo de los nuevos agentes monoclonales, dirigidos a mecanismos fisiopatológicos específicos, ha supuesto un transcendental avance en este sentido.
Simultáneamente a la aparición de estos fármacos, ha surgido la necesidad de disponer de marcadores biológicos que permitan dife-renciar los tipos de respuesta inflamatoria que acontece en la vía aérea y seleccionar el monoclonal más adecuado para cada situación. Así, los niveles de IgE total y eosinófilos en sangre periférica se han situado como parte fundamental del algoritmo decisional para la indicación de estos tratamientos en la práctica clínica. Otros biomarcadores, como la determinación de eosinofilia en esputo o mues-tras de tejido pulmonar, o los niveles de óxido nítrico exhalado o de periostina en sangre, también han demostrado su utilidad, y su papel puede aumentar en importancia en los próximos años.
No obstante, existen diversos aspectos referentes a la indicación, monitorización y retirada de estos tratamientos que siguen suscitando controversias que son frecuente motivo de debate entre los expertos en el manejo del asma. Comentamos los resultados de una encues-ta realizada durante la 26.ª Reunión de Áreas de SEPAR, en la que se plantearon diferentes cuestiones a los asistentes en referencia al uso de monoclonales y sus biomarcadores.
VOL. 4 / No 1 / AÑO 2019
Introducción
de inhalación, el tratamiento convencional no ha logradonuevos tratamientos dirigidos a aspectos diferenciadores de unos subgrupos de asmáticos respecto a otros2.
En este sentido, en los últimos años hemos asistido al nacimien-to de una nueva era terapéutica más “personalizada” para los pacientes con asma grave refractaria3. El desarrollo de los nuevos agentes monoclonales, dirigidos a vías patogénicas específicas, ha mejorado enormemente nuestras expectativas. Al mismo tiempo, ha surgido la necesidad de identificar los mecanismos inflamatorios u otros aspectos fisiopatológicos que nos permi-tan seleccionar el monoclonal más adecuado en cada paciente y contexto clínico4.
Han sido numerosos los marcadores biológicos que se han estu-diado, pero pocos los que finalmente han obtenido resultados satisfactorios para su aplicación rutinaria5. La demostración de la presencia de inflamación eosinofílica en las vías aéreas se ha convertido en uno de los elementos clave para identificar el en-dotipo T2, bien mediante mediciones indirectas, más sencillas y menos invasivas, como la eosinofilia periférica, bien con el estudio directo de muestras procedentes de la vía aérea (esputo inducido) o del tejido pulmonar (biopsias bronquiales). En la actualidad, tanto la eosinofilia periférica como los valores de IgE total se han convertido en los pilares del algoritmo decisional para la indicación de estos tratamientos en la práctica asisten-cial. Otros marcadores aceptados de esta vía son el óxido nítrico exhalado y la periostina sérica.
Además de lo anterior, existen muchos aspectos controvertidos en relación con la monitorización de la respuesta y las posibi-lidades de retirada de estos fármacos que siguen suscitando un intenso debate.
En la pasada Reunión de Invierno del Área de Asma de SE-PAR se discutieron algunos de estos aspectos y se plantearon cuestiones referentes a los mismos a los asistentes, mediante el sistema de televoto. A continuación, procedemos a exponer los resultados que se obtuvieron, con el objetivo de conocer mejor la opinión general del clínico acerca de estas “controversias” y detectar posibles focos de debate para el futuro.
Biomarcadores para la selección
del agente monoclonal en la
inflamación eosinofílica
Dado el gran número de mediadores implicados en la fisiopato-logía del asma, es difícil poder disponer de un único elemento que nos permita predecir la respuesta a un agente monoclonal. Entendiendo que no existe ese biomarcador “perfecto”, además de su capacidad para demostrar la existencia de un mecanismo inflamatorio concreto debemos valorar otras características, como su sencillez, la rapidez en disponer de un resultado o su aplicabilidad en la mayoría de los entornos clínicos.
Con esas bases, la eosinofilia periférica se ha convertido en los últimos años en herramienta fundamental para la identifi-cación de algunos subtipos de asma grave6. No obstante, esta no deja de ser una medida indirecta de la eosinofilia pulmonar, y la correlación entre ambas ha llegado a ser cuestionada en los últimos años7. Así, cada vez son más numerosas las voces que reclaman disponer de la infraestructura necesaria para la realiza-ción de esputo inducido con este propósito8. Otros autores, sin embargo, consideran que las limitaciones del esputo inducido harían recomendable, en algunos casos, el análisis de muestras de tejido pulmonar mediante estudios invasivos9,10.
La primera de las cuestiones planteadas hace referencia a esta situación (antes de iniciar un tratamiento biológico por asma grave y eosinofilia elevada en sangre) (Figura 1).
Según los resultados obtenidos, parece que la eosinofilia en san-gre aún sigue siendo el marcador preferido por los clínicos para la identificación de inflamación eosinofílica, bien por conside-rar suficiente su concordancia con los valores a nivel pulmonar (Figura 1), bien porque, aun reconociendo sus limitaciones, la consideran preferible por ser una opción no invasiva, sencilla y accesible en todos los ámbitos asistenciales (Figura 1).
Broncoscopia para el estudio de la
inflamación en el asma
La broncoscopia puede ser una herramienta útil en el manejo del paciente con asma grave. Su uso cada vez es más frecuen-te, especialmente para descartar comorbilidades asociadas o que planteen un diagnóstico diferencial. El reciente nacimiento de la termoplastia es un ejemplo de aplicación de esta técnica en el asmático grave11.
También puede aportarnos información adicional o más precisa que otras opciones no invasivas acerca de la respuesta
inflamato-ria que acontece en los pulmones. La infiltración por eosinófilos activados de la mucosa bronquial o la integridad de esta podrían estar más relacionados con el control del asma que los niveles totales de eosinófilos en esputo o en sangre12.
No obstante, los riesgos que pueden presentar estos pacientes, especialmente en lo referente a complicaciones por broncoespas-mo, generan temor e inseguridad en el clínico para su aplicación rutinaria.
La segunda de las preguntas (Figura 2) aporta otro matiz com-plementario a la cuestión anterior y plantea un doble interro-gante.
Figura 2. Broncoscopia para el estudio de la inflamación en el asma (166 votos)
En primer lugar, si el clínico considera conveniente la realización de la broncoscopia para el estudio de la inflamación bronquial. Casi un 40% de los asistentes no contemplaron esta prueba como una opción en ese sentido (Figura 1, respuesta 1), y ni siquiera valoraron como excepción la realización de la broncoscopia por otro motivo, como el estudio de comorbilidades.
Accesibilidad del esputo inducido
para el estudio de la inflamación
bronquial
El estudio de la celularidad en muestras obtenidas mediante es-puto inducido generó inicialmente grandes expectativas, pues representaba una medición poco invasiva pero fiable para el es-tudio de la inflamación pulmonar8.
Como se comentó en un apartado anterior, la irrupción de la eosinofilia en sangre periférica como alternativa disponible en todos los centros y con resultados casi inmediatos ocupó en la práctica clínica el espacio reservado para la determinación de la eosinofilia en esputo.
Sin embargo, estudios recientes sugieren que la correlación exis-tente entre los valores de eosinófilos en sangre y en esputo
po-dría no ser tan buena como se consideró inicialmente, y que la determinación de los primeros podría incrementar el número de falsos positivos y negativos7.
Pese a lo anterior, parecen ser pocos los centros que han podido contar con los medios técnicos y materiales para realizar el espu-to inducido en los últimos años13. Con esta pregunta (Figura 3) se pretendía indagar si esa situación ha variado en la actualidad.
Más de la mitad de los encuestados respondieron que “no dis-ponen o no creen que puedan disponer de esputo inducido” en su centro de trabajo (Figura 3, respuesta 1) y casi un 14% más que solo tendrán acceso a esta herramienta para su empleo en tareas de investigación (Figura 3). Un tercio de los asistentes consideraron que “cuentan o contarán a corto-medio plazo” con la determinación de esputo inducido para este fin en su práctica asistencial (Figura 3).
Figura 3. Accesibilidad del esputo inducido para el estudio de la inflamación bronquial (166 votos)
Determinaciones de eosinofilia en sangre necesarias para el inicio de
monoclonales
El papel de la eosinofilia en sangre como predictor de respuesta para el tratamiento con los fármacos anti-IL5 y anti-IL5R no parece discutible14. Asimismo, los contajes de células capaces de producir una respuesta clínica significativa para cada uno de estos fármacos han sido establecidos en base a varios estudios14,15.
Figura 4. Determinaciones de eosinofilia en sangre necesarias para el inicio de monoclonales (154 votos)
Tipo de exacerbaciones que se
deben considerar al evaluar la
respuesta a un agente monoclonal
La guía GEMA define las exacerbaciones (agudizaciones, ata-ques o crisis) como episodios de empeoramiento de la situación basal del paciente que requieren modificaciones en el tratamien-to16. Las crisis se pueden clasificar según su gravedad en leves o de moderadas a graves, en función de su evaluación inicial, incluyendo una medida de función pulmonar (Peak Expiratory Flow, PEF, o Forced Expiratory Volume, FEV1) y dependiendo de la evolución según la respuesta al tratamiento inicial.
En la mayoría de los ensayos clínicos o estudios en los que se mide la respuesta de estos fármacos en la reducción de exacer-baciones se habla de que estas sean clínicamente relevantes. En general se definen por empeoramientos que hayan requerido
atención en un servicio de urgencias o bien hospitalización17. O, en la mayoría de los estudios, como aquellas que hayan requeri-do corticoides sistémicos o bien aumentar la requeri-dosis si estos ya se tomaban previamente15,18-21.
Sin embargo, para evaluar la respuesta al tratamiento mono-clonal planteamos la pregunta de qué tipo de exacerbaciones se consideraban, y en más de un 42% la respuesta fue que ha-bría que tener en cuenta todas las agudizaciones, no solo las que requirieron corticoides sistémicos o atención en urgencias (Figura 5). En la valoración del control del asma la presencia de exacerbaciones se considera un factor de riesgo de nuevas exacerbaciones. Además, están incluidas en la esfera de riesgo futuro dentro de la valoración global de control del asma16. Esta respuesta indica que la mayoría de los presentes le dan impor-tancia a cualquier tipo de exacerbación para considerar que el asma no está bien controlada.
Cuantificación de la cifra de
eosi-nófilos al evaluar la respuesta de un
tratamiento monoclonal
antieosinó-filo
En los estudios de los tratamientos biológicos con mepolizu-mab, reslizumab o benralizumepolizu-mab, se observa descenso signifi-cativo de la eosinofilia desde las primeras dosis de tratamien-to15,19-21. Esto correspondería a la esperada repuesta biológica al tratamiento, dado su mecanismo de acción antieosinófilo me-diante el bloqueo, bien de la IL-5, bien del receptor de la IL-5. Sin embargo, de momento no está claro que un mayor descenso de eosinófilos en sangre tras iniciar el tratamiento, o una mayor velocidad en este descenso, se pueda considerar un predictor de mejor respuesta al tratamiento en síntomas, reducción de
exa-cerbaciones, reducción de corticoides sistémicos o mejoría de función pulmonar.
En la evaluación de estos tratamientos, la mayoría de los pre-sentes en la reunión no consideraba imprescindible obtener la cifra de eosinófilos durante el seguimiento, aunque todos decían cuantificarlos en algún momento, al parecer sin un protocolo establecido, si bien hasta un 30% establecían en tres meses el momento de hacer una determinación (Figura 6). La eosinofi-lia, por otro lado, se obtiene fácilmente en cualquier analítica, y parece razonable realizar una analítica general en los primeros meses tras iniciar un nuevo tratamiento, también para descartar algún efecto adverso. En cualquier caso, es un marcador que se debe utilizar en la indicación del tratamiento, aunque de mo-mento no parece que vaya a distinguir entre pacientes mejor o peor respondedores.
Figura 6. Necesidad de cuantificación de eosinofilia al evaluar la respuesta a agentes monoclonales (156 votos)
Disponibilidad de protocolo de
retirada de omalizumab
Los tratamientos monoclonales se plantean como tratamientos prolongados en el caso de ser eficaces en la mejoría del control del asma. Son tratamientos con un elevado coste directo e indi-recto, dada la necesidad generalmente de administración hospi-talaria, con los consiguientes inconvenientes para los pacientes
Figura 7. Disponibilidad de protocolo de retirada de omalizumab (150 votos)
¿Cuánto tiempo debemos esperar para evaluar la respuesta a un
tratamiento monoclonal antieosinófilo?
Los estudios publicados de los distintos tratamientos disponibles antieosinófilos no responden en realidad a esta pregunta (Figura 8), puesto que los tratamientos se mantienen el tiempo para el que el estudio ha sido diseñado, y los abandonos son por pérdida de seguimiento o efectos adversos, no por falta de respuesta al tratamiento15,19-21.
Posiblemente el tiempo a la hora de valorar una respuesta de-pende del objetivo planteado con cada paciente. Así, mejorar el control de síntomas suele requerir un menor periodo de evalua-ción que si el objetivo es reducir exacerbaciones o el consumo de corticoides sistémicos. En estos casos es posible que haya que esperar un tiempo más prolongado, incluso hasta un año de se-guimiento. Una alternativa razonable pudiera ser establecer un tiempo mínimo en cada paciente para evaluar alguna respuesta al tratamiento, aunque ésta no sea completa.
Opciones de tratamientos
monoclonales en pacientes
con asma alérgica y eosinofilia
significativa
En el momento actual todos los tratamientos monoclonales co-mercializados indicados en asma grave no controlada podrían tener indicación en este perfil de paciente. Omalizumab, con su mecanismo anti-IgE, tiene indicación en asma alérgica y es con
el que existe mayor experiencia de uso, con muy buena respuesta clínica en pacientes con fenotipo de asma alérgica18. Sin embar-go, en el asma alérgica a veces existe marcada eosinofilia asocia-da, lo que puede hacer que nos preguntemos si con la indicación de un antieosinófilo como mepolizumab, reslizumab o benrali-zumab podríamos tener una mejor o peor respuesta terapéutica.
En la votación, la mayoría de los presentes en la reunión optan como primera opción por el tratamiento anti-IgE en un paciente alérgico, independientemente de la eosinofilia, aunque teniendo en cuenta que los monoclonales antieosinófilos podrían ser una opción en caso de falta de respuesta a omalizumab (Figura 9). Quizás haya algún perfil clínico de este grupo que nos pudiera hacer decantarnos por otro tratamiento en primer lugar, como la presencia de obstrucción al flujo aéreo o la poliposis nasal, aunque de momento no parece haber evidencia suficiente que lo respalde. Es posible que la experiencia en vida real con estos fár-macos identifique perfiles de pacientes dentro de este fenotipo en los que plantear la primera opción terapéutica en función de algunas características clínicas o de otros marcadores.
Figura 9. Preferencia de opciones terapéuticas en pacientes con asma alérgica y eosinofilia significativa (152 votos)
Discusión
Tras la sesión sobre monoclonales y biomarcadores en el asma grave de la pasada Reunión de Invierno del Área de Asma de
La presencia de eosinofilia marcada en pacientes con asma alér-gica genera también cierta discusión en cuanto a la elección del monoclonal adecuado, aunque la mayoría continúa prefiriendo iniciar tratamiento con omalizumab, dada la amplia experiencia de uso, seguridad y efectividad en estos casos. De momento solo una minoría de neumólogos comenzaría con un antieosinófilo, aunque quizás exista algún perfil concreto dentro de estos pa-cientes que se podría beneficiar de esta opción terapéutica.
En la selección de candidatos a los tratamientos también exis-ten dudas sobre la valoración de las exacerbaciones. La mayoría de los asistentes optó por tenerlas en cuenta todas, aunque en los estudios de los fármacos monoclonales se suelen considerar al menos las que hayan requerido corticoides sistémicos, o en algún estudio las que hayan requerido atención en urgencias u hospitalización.
En el seguimiento de los pacientes no hay consenso respecto a cuánto tiempo esperar hasta decidir si un paciente responde o no al tratamiento. La mayoría parece considerar un mínimo de 16 semanas, aunque según los objetivos terapéuticos, y en muchos casos, parece que la mayoría de los clínicos considera insuficiente este período.
En el caso de omalizumab, el fármaco biológico que lleva más tiempo administrándose, no hay protocolos de retirada o de re-ducción de tratamiento en la mayoría de los centros. Este será otro reto para los siguientes años, para así poder responder a cuestiones relacionadas con el tiempo en que se deben man-tener los tratamientos monoclonales en caso de respuesta a los mismos. ¿Estos deben ser indefinidos? ¿En qué pacientes los po-dremos retirar manteniendo posteriormente el control del asma?
En la posterior discusión de la sesión se plantearon muchas otras cuestiones interesantes, como la seguridad de asociar estos fár-macos a otros fárfár-macos biológicos utilizados en otras enferme-dades, por ejemplo las reumatológicas. Hay casos tratados y no parecen haberse descrito efectos adversos al combinarlos.
Respecto a los riesgos de la reducción incluso a 0 de los eosinó-filos en sangre y vía aérea, parece que de momento son fármacos muy seguros y se mantienen eosinófilos residentes en otros teji-dos para que ejerzan sus funciones.
El tratamiento del asma grave no controlada siempre ha repre-sentado un reto. En el momento actual este reto se amplía con la aparición de nuevos fármacos monoclonales, con dianas te-rapéuticas muy específicas, que están proporcionando un ma-yor conocimiento en la fisiopatología del asma, pero aún con la necesidad de seguir acumulando experiencia con estos trata-mientos para definir cada vez mejor a los pacientes adecuados para cada tratamiento, así como para evaluar de la mejor manera posible la respuesta a los mismos.
Agradecimientos
Los autores quieren agradecer a los Dres. Rocío García García, Manuel Castilla Martínez, Christian Domingo Ribas, Andrea Trisán Alonso, Luis Alejandro Pérez de Llano e Isabel Urrutia Landa sus presentaciones y aportaciones a la mesa de debate.
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