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REPORTE
DE
CASO
Linfoma
de
la
zona
gris
con
características
intermedias
entre
un
linfoma
difuso
de
células
B
grandes
y
un
linfoma
Hodgkin
clásico.
Reporte
de
un
caso
y
revisión
de
la
literatura
Edgar
Coronado-Alejandro
∗,
Emma
Purón-González,
Ricardo
Ramírez-Morales,
Fernando
De
La
Garza-Salazar
y
Jorge
Montemayor-Montoya
DepartamentodeMedicinaInterna,ChristusMuguerzaAltaEspecialidad,UniversidaddeMonterrey,Monterrey,NuevoLeón, México
Recibidoel22denoviembrede2017;aceptadoel6deabrilde2018 DisponibleenInternetel21demayode2018
PALABRASCLAVE Linfomadelazona gris;
Linfomadifusode célulasBgrandes; LinfomaHodgkin clásico;
R-CHOP
Resumen Entreloslinfomasdelazonagris(LZG)encontramosneoplasiasconcaracterísticas compartidas entre un linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y un linfoma de Hodg-kinclásico(LHC). Lopocohabitualdela patologíacombinadoconla heterogenicidadde la enfermedad,surecientedescripcióncomoentidadespecíficaqueconllevaadificultadyreto diagnóstico,asícomolafaltadesuficienteexperienciaterapéuticahacendelaenfermedaduna entidadcomplejadedifícildiagnósticoyretoterapéuticoquejustificasudescripcióncontinua. Sepresentaunapacienteconfiebredeunmessinrespuestaalmanejoinicial,seestudióy realizóbiopsiadeganglioinguinalizquierdoconresultadodiagnósticodeLZGconcaracterísticas intermediasentreLDCBGyLHC.Aunquenoexistenguíasestablecidasparaelmanejodeesta entidad,laevidenciaactualsugieremejorrespuestaentratamientosdirigidosaLDCBG,misma terapiaempleadaenestapacienteconlacualseobtuvorespuestafavorable.
© 2018Instituto Nacional deCancerolog´ıa. Publicado por Elsevier Espa˜na, S.L.U. Todoslos derechosreservados.
KEYWORDS GreyZone Lymphoma; DiffuselargeB-cell lymphoma; ClassicalHodgkin lymphoma; R-CHOP
GreyzonelymphomawithfeaturesintermediatebetweendiffuselargeB-cell lymphomaandclassicalHodgkinlymphoma.Casereportandliteraturereview
Abstract Inthegreyzonelymphomas(GZL),thereareoverlapping characteristicsbetween diffuselargeB-celllymphoma(DLBCL)andclassicHodgkinlymphoma(CHL).Theunusualnature ofthepathologycombinedwiththeheterogeneityofthedisease,itsrecentdescriptionasa specificentity,itsdiagnosticdifficulty,andthelackofsufficienttherapeuticexperiencejustifies itscontinuousdescription.
∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:[email protected](E.Coronado-Alejandro).
https://doi.org/10.1016/j.rccan.2018.04.001
Thecaseispresentedofapatientwithafeverofonemonthonset,withnoresponsetoinitial management.AleftinguinallymphnodebiopsyreportedadiagnosisofGZLwithintermediate characteristicsbetweenDLBCLandCHL.Althoughtherearenoestablishedguidelinesforthe managementofthiscondition,thecurrentevidencesuggestsabetterresponseintreatments meantfordiffuselargeB-celllymphoma.Thissametherapywasusedinthispatient,witha favourableclinicaloutcome.
©2018InstitutoNacionaldeCancerolog´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Allrights reser-ved.
Introducción
Entreloslinfomasdelazonagris(LZG)encontramosaquellas neoplasiasconcaracterísticascompartidasentreunlinfoma difusodecélulasBgrandes(LDCBG)yunlinfomadeHodgkin clásico(LHC),principalmenteellinfomadeHodgkin varie-dadesclerosisnodular(LHEN)1.
Lapresentaciónclínica generaldeestospacientesestá asociadaalamanifestacióndesíntomasB(fiebre,diaforesis ypérdidadepeso)presentesen45-50%delospacientes2,3,o alapresenciadeadenopatíasenestudioquepuedencursar asintomáticas.Laedadmediadepresentaciónesde35a˜nos ypredominadeformageneralenhombres4.
Histológicamenteseidentificancaracterísticastantode un LDCBG como de un LHC siendo común la presencia de grandes células pleomórficas en un fondo de estroma fibrótico difuso. Estas células tumorales pueden ser una reminiscenciatanto deLDCBG comode LHCencuyocaso puede encontrarselapresencia decélulas deReed Stem-bergconsusvariantescaracterísticas.Sepuedenidentificar unamplioespectrodeaparienciascitológicasendiferentes áreasdeltumor;elinfiltradoinflamatoriosueleserescaso, peropuedenestarpresenteseosinófilosdispersos,linfocitos ehistiocitos5.
Inmunofenotípicamente presentan un patrón caracte-rístico compartido de LDCBG y LHC,particularmente con asincronía entre morfología e inmunofenotipo. Pudiendo presentarsedeestaformaconunamorfologíasimilaraLHC y un patrón fenotípico de LDCBG (CD20 ++, CD15-) o de formainversapresentarunamorfologíasimilaraLDCBGcon unfenotipopositivoparaCD30,CD15ypérdidadeCD20y CD79a. Losfactores detranscripciónPAX5, OCT-2yBOB.1 sonpositivosenlamayoríadeloscasos.
Anivelgenéticosehanidentificadogananciasen regio-nesgénicasporduplicaciónenloscromosomas9py2pen variantesdeambosgruposdeneoplasias6.
Respectoalaterapéuticanoexisteenestemomentouna guíademanejoestablecidafrenteaestaentidad,enparte porlopocohabitualdelapatologíayenpartedebidoala limitante deestudios enfocadosconeste objetivo,la evi-denciareciente favorece el enfoquedirigidohacia LDCBG quehamostradomejoresresultadosenlasobrevida.
Caso
clínico
Mujer de 69 a˜nosque acude a consulta por fiebre de38◦ deunmesdeevolución. Contabacon uníndice tabáquico
Figura1 Gangliolinfático(H-E40x).Seobservapérdidadela arquitecturahabitualconproliferacióndeabundantescélulas grandesdediversotama˜noycantidaddenúcleosvariables,se identificaalcentrounacéluladeReed-Stembergasícomoun fondoabasedepolimorfonucleares,eosinófilosylinfocitos.
de40 sin otros antecedentes. Refirióla fiebre como insi-diosa, de predominio vespertino y sin otros síntomas B. Recibiótratamientoantipiréticoyantinflamatoriosin mejo-ría;hace dossemanasseagregódolorcólicoenfosarenal izquierda irradiado a ingle ipsilateral por lo que se rea-lizóultrasonido dondeseevidencióadenomegaliainguinal izquierda.Serealizatomografíaaxialcomputarizada(TAC) quereportólapresenciadeadenomegalias retroperitonea-lesparaaórticasde3,3cm2conextensiónaregióninguinal
izquierda.
Acudió a nuestro hospital contando con signos vitales normalesal ingreso, en la exploración física seidentificó tumoracióninguinalizquierdade3cm2,indolora,indurada
ynoadheridaaplanosprofundos.Losexámenesde laborato-rioasuingresocontaronconneutrofiliaabsolutade6771en labiometría hemática;sesolicitóunperfilbioquímicocon normalidad.ReactantesdefaseagudaelevadosconPCRen 101,3yVSGen49mm/hr.
Serealizólinfadenectomíainguinalcontomadebiopsia. Loshallazgos deinmunohistoquímicaseencuentran enlas
Figura2 MarcadoresdeinmunohistoquímicapositivosparaCD15yCD30característicosdeLHC.
Figura3 MarcadoresinmunohistoquímicospositivosparaCD20,PAX5yMUM1,característicosdelinajedecélulasBencontrados enLDCBG.
al completar el esquema se realizó un segundo PET/TC continuando con ausencia de la misma. Actualmente la pacientecontinúa con evoluciónfavorableyseencuentra enseguimientoyvigilanciaclínicasinevidenciadeactividad delaenfermedad.
Discusión
LosLZGsonentidadesneoplásicaspocofrecuentesdescritas inicialmente en pacientes con linfoma primario mediasti-nal de células B (LPMCB), un subtipo correspondiente a 10%delosLDCBG1. Aunqueinicialmentesedescribióesta presentacióncon involucro mediastinal,estudios posterio-res describieron una diferenciación entrela presentación mediastinal primaria: LZG con presentación mediastinal (LZGM) y presentación no mediastinal (LZGNM), aunque estosúltimos cuentan hasta la fecha con relativa escasez de datosclínicos que lesdescriban2,7. Existen otras enti-dadesconsolapamiento conocidas:LDCBGcon linfomade
Burkitt, linfomadeHodgkin conpredominio nodular linfo-citario(LHPNL)con LHCricoenlinfocitosyLDCBGricoen célulasTehistiocitosconLHPNL8;entidadesquedeforma individualquedanfueradelpropósitodeestarevisión.
El término LZG se utilizó por primera vez en 1998 al describir pacientes con características intermedias entre LHCyotrossubtiposdelinfomas9.En2005sedescribieron formalmenteloshallazgos patológicosde20casosde LZG diagnosticadosytratadosporunperíodode20a˜nos,todos estoscasoscontandoconafecciónmediastínica3.
LosLZGMsonsimilaresaLHCyLPMCBocurriendoen adul-tosjóvenes entrela tercera ycuartadécada delavida y conincrementoenlaincidenciadeenfermedadvoluminosa (Bulkydisease)13.Los LZGNMsepresentantípicamenteen personasdeedadavanzadayenestadiostardíosdela enfer-medadconmayorincidenciadeinvolucroextranodalcomo ocurrióennuestrocaso2.Debidoenparteaestas caracte-rísticas,lospacientesconLZGNMcuentanconpuntuaciones pronósticas incrementadas en comparación con pacientes con LZGM. A pesar deesto, losresultados finales no han demostradodiferenciasignificativaenlasupervivencia,una posibleexplicaciónpodríaserlamayorincidenciade enfer-medadmediastinalmasivaenpacientesconLZGM2.LosLZG derivande unacélula B alteradaanivel del timo; mismo precursordeLHCyLPMCB.Esteorigencomúnexplicaríala posibilidad de recaída de algunade estas tres neoplasias comoalgunadeestasmismasentidadesyesclarecela pre-sencia deneoplasias sincrónicas comunes13; como prueba de ello se ha demostrado que estasentidades comparten diversasanormalidadesgenéticas14.
EldiagnósticodeLZGcomoocurreencualquierpaciente conLDCBGoLHC,involucralaobtencióndeunabiopsiadel tejidoafectado7,13.Puedeencontrarseunamplioespectro demorfologías característicastanto deLDCBGcomo LHC, sepuedeidentificartambiénáreas morfológicas divergen-tes dentrodela mismalesiónque requieren unmuestreo extensoparaundiagnósticoacertado13.
Las célulasneoplásicassuelensergrandesydeaspecto centroblástico o inmunoblástico, pueden presentar alto gradodepleomorfismoeincluircélulasdeReed-Stemberg y sus variantes; también pueden estar presentes células momificadas. Los casos en que se asemejan a LPMCB las célulasneoplásicassedistribuyenenpatróndeláminasde cebolla;enloscasosqueasemejanLHClascélulas neoplá-sicas son escasas y se esparcen en un fondo inflamatorio mixtoconpeque˜noslinfocitos,histiocitosyeosinófilos4.Los hallazgosennuestrapacienteseaprecianenlafigura1.
Estos casos pueden mostrar un grado significativo de fibrosisporloqueladistincióndeunverdaderoLHCresulta difícil.Lanecrosispuedeestarpresenteyserextensa.Los infiltradosdeneutrófilos,sinembargo,nosonuna caracte-rísticahabitual4.
Al igual que ocurre con la morfología, el inmunofeno-tipo de LZG es variable y de características intermedias entre LCGB y LHC (tabla 1). Debido a que los factores
Tabla1 Infunofenotipocaracterístico:LDCBG,LHC,LZG
Inmunofenotipo LDCBG LHC LZG
CD15 - +/-
+/-CD19 + -/+ -/+
CD20 + -/+ -/+ó+
CD30 -/+ + +ó
+/-CD45 + - +ó
+/-CD79a + -/+ +ó-/+
PAX5 + +(débil) +ó-/+
VEB -/+ -/+ -/+
Abreviaciones:+todosloscasospositivos,+/-lamayoríadelos casos positivos,-/+algunos casos positivos,- todosloscasos negativos14,19.
Tabla2 Prevalenciaporinmunofenotipo
Marcador Porcentaje(%)
MUM1+ 100
PAX5+ 98
Oct2+ 96
CD20 93
CD30 89
CD79a 78
detranscripciónseencuentran preservadosenestas célu-las;PAX5, OCT2yBOB1 habitualmentesuelenencontrarse positivos13.Losinmunofenotiposdemayorprevalencia iden-tificadosseencuentranenlatabla22.
En nuestro caso las células malignas expresaron CD15 yCD30, marcadorescaracterísticosdelas célulasdeReed StembergdeLHC,presentarontambiénexpresióndeCD19, CD20,CD45,CD79,yPAX5;característicosdellinajede célu-las B,quees distintoal linfomade Hodgkinen el cualla pérdidaprogramadadeestasesunacaracterísticabiológica fundamental15.
Encuantoaanálisisdeinmunohistoquímicaseha iden-tificado incremento de presencia en las tinciones para moléculasdemuerteprogramada1(PD-1)ysusligandos (PD-L1yPD-L2),obteniendomayorpresenciadePD-L1enLHCy dePD-L2enLPMCB.LosLZGpresentanunpatrónsimilaral deLHCconincrementoenPD-L1principalmente16.
Existen escasas recomendaciones respecto a enfoques terapéuticosen esta neoplasia en particular. En un estu-dio reciente de 112 pacientes con LZG tratados en 19 centrosdeEstados Unidos deloscuales 43%fueron LZGM y 57% LZGNM, los enfoques de tratamiento más utiliza-dosfueronCHOP(ciclofosfamida,doxorubicina,vincristina, prednisona) en 51% de los pacientes y ABVD (doxorubi-cina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) en 30%, con un tercer grupo (10%) tratados con DA-EPOCH-R (etopó-sido,prednisona,vincristina,ciclofosfoamida,doxorubicina +rituximab)2.Aproximadamentedosterciosdelos pacien-tesrecibieronrituximabcomopartedelaterapiadeprimera líneaenlostresgrupos.Lastasasderespuestaglobalylas tasasderemisióncompletasparatodoslospacientesfueron del71% y59% respectivamente;con33%depacientescon enfermedadrefractariaprimaria,sinpresentardiferencias entreLZGM yLZGNM. Las tasas de respuesta global y las tasasderemisión completasdelospacientesque recibie-ronrituximabcomopartedeltratamientodeprimeralínea fueron82%y73%,respectivamente,frentea59%y43%sin rituximab.EltratamientoconunrégimendetipoLDCBG(es decir,DA-EPOCH-RoR-CHOP)parecióasociarseaunamayor tasadesobrevida2.
Respectoaterapiasbiológicas,haycasosreportadosde mejoría en pacientes con diagnóstico de LZG con el uso debrentuximabvedotin,anticuerpoconjugadocontraCD30 coneficaciademostradaenLHCsrefractarios,perosu efica-ciaenLZGnoestáaúndefinida20.
En concreto, los LZG son entidades con relativa des-cripción reciente, debido a la escasez actual de criterios clínicos,histopatológicoseinmunohistoquímicossejustifica ladescripcióncontinuadelaentidadparasuidentificación oportuna,ydeestamaneradisminuirsuretrasodiagnóstico queconlleveaunabordajeterapéuticotempranoque con-dicionela mejoríaenlosresultadosclínicosyderemisión finalenlospacientes.
Noexisteenestemomentounaguíademanejo estable-cidafrenteaestaentidad,enparteporlopocohabitualde lapatologíacuyosdiagnósticosdiferencialesprincipalesson unLDCBGporunladoounLHCporelotro.Estehechoesde vitalimportanciadebidoaqueambasneoplasiasencaminan aabordajesterapéuticosyresultadosfinalesdistintos;uno delos puntos claveradica en laconfusión porconsiderar únicamentealgunade estas2 entidadescomo posibilidad diagnósticaaislada,dejandodeladounaterceraopcióncon pronósticoyabordajeterapéuticodistintos:unLZG.Fuera delos resultadospor inmunohistoquímica necesariospara eldiagnóstico,ennuestra pacientenoserealizaron prue-basgenéticasmismasquesondeutilidadparaconfirmarlas característicasalteradasdeestasneoplasiasycorroborarel diagnóstico.
Existe la limitante de estudios dirigidos a la terapéu-tica;los enfoques actuales parecen evidenciar unamejor respuestaytasadesupervivenciaentratamientosdirigidos haciaLDCBGcomoocurrióconnuestrapaciente,lacualse encuentraactualmenteenremisióntrasunarespuesta favo-rable al tratamiento con esquema R-CHOP encontrándose actualmente asintomática, sin presencia de adenopatías clínicasidentificablesyconreduccióndelasmismaspor ima-gen;sinembargo,aúnnosecuentaconsuficienteevidencia querespaldeporcompletoeste enfoque,hechoque justi-ficalaconsideracióndeotrosposiblesabordajesyesquemas terapéuticos, así como el continuo seguimiento de estos pacientes.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.
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