www.elsevier.es/cancerologia
ORIGINAL
Manejo
del
osteosarcoma
con
la
terapia
Rizzoli
en
la
rutina
de
los
servicios
de
un
país
en
desarrollo
Natalia
Arango
a,b,∗,
Carlos
Bonilla
a,by
Ricardo
Sánchez
caGrupodeOncologíaClínica,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia
bUniversidadElBosque,BogotáD.C.,Colombia
cGrupodeEpidemiologíaClínica,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia
Recibidoel19deabrilde2013;aceptadoel27demayode2014
PALABRASCLAVE
Osteosarcoma; Quimioterapia; Amputación; Preservación deextremidad
Resumen
Objetivo: Describirlascaracterísticasclínicasyepidemiológicasdelospacientescon osteosar-comadeextremidaddealtogradotratadosentre2007y2010conlosprotocolosRizzoli2o Rizzoli4enelInstitutoNacionaldeCancerología.
Materialesymétodos:Seanalizaron lashistorias clínicasdepacientesconosteosarcomade extremidad querecibierontratamiento conlosregímenes Rizzoli2oRizzoli 4.Seutilizaron técnicasdeestadísticadescriptivayseestimaronfuncionesdesupervivenciaparamortalidad yrecaída.
Resultados: Seencontraronuntotalde18pacientesquerecibieronprotocoloRizzoli.Conedad promediode25a˜nos(DE=10,2)ylocalizaciónanatómicamásfrecuenteenelfémur.15delos 18pacientesquerecibieronquimioterapiapreoperatoriafueronllevadosacirugía,lográndose lapreservacióndelaextremidaden9deellos(60%);losdemásrequirieronamputación.Entre los15pacientesoperados,seencontróbuenarespuestapatológica(viabilidadtumoral≤10%) en5(33,33%).Luegodeunseguimientode2a˜nos,el57%delospacientesseencontrabanvivos. Eleventoadversonohematológicomásfrecuentefuelaelevacióndetransaminasasgrado3. Latoxicidadhematológicamásfrecuentefuelaleucopeniagrado2yneutropeniagrado3.
Delos18pacientes,7abandonaroneltratamiento (2durantela neoadyuvanciay5enla adyuvancia).
Conclusiones:ElusodelosprotocolosRizzoli2y4enlapoblaciónincluidadiocomo resul-tadotasasderespuesta,preservacióndeextremidadysupervivenciaglobalmenoresquelas reportadasenlaspublicacionesoriginales.
© 2013Instituto Nacional de Cancerología.Publicado por Elsevier España, S.L.U.Todos los derechosreservados.
∗Autorparacorrespondencia.
Correoselectrónicos:[email protected],[email protected](N.Arango). http://dx.doi.org/10.1016/j.rccan.2014.05.001
KEYWORDS
Osteosarcoma; Chemotherapy; Amputation; Limbsalvage
ManagementofosteosarcomawithRizzolitherapyinroutineservicesinadeveloping country
Abstract
Objective:Todescribetheclinicalandepidemiologicalcharacteristicsofpatientswith osteo-sarcomahighgradelimbosteosarcomatreatedbetween2007and2010usingRizzoli2orRizzoli 4protocolsintheNationalCancerInstitute,Colombia.
Materialsandmethods: Ananalysiswas madeofthemedicalhistoriesofpatientswithlimb osteosarcomawhohadreceivedtreatmentwiththeRizzoli2orRizzoli4protocol.Descriptive statisticswereusedandsurvivalandrecurrencerateswereestimated.
Results:Atotalof18patientswerefoundthathadreceivedtreatmentusingtheRizzoli pro-tocol.Themeanagewas25years(SD=10.2)andthemostfrequentanatomicallocationwasin thefemur.Surgery wasperformedon15ofthe18patientswhoreceivedpre-operative che-motherapy,withlimbsalvagebeingachievedin9(60%)ofthem,andtheremainderrequired amputation.Agoodpathologicalresponsewasobservedinthe15patientswhoreceived sur-gery(tumorviability≤10%)in5(33.33%).In thefollow upat2years,57%ofthe patients werestillalive.Themostfrequent non-hematologicaladverseeventwasagrade3increase intransaminases.Themostfrequent hematologyeventwasgrade2leukopeniaandgrade3 neutropenia
Ofthe18patients, 7ofthem droppedoutofthetreatment(2 duringneoadjuvantand5 duringadjuvant).
Conclusions:TheuseoftheRizzoli2and4protocolsinthispopulationgavelowerresponse, limbsalvage,andoverallsurvivalratesthanthosereportedinotherpublications.
©2013InstitutoNacionaldeCancerología.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Allrights reserved.
Introducción
Elosteosarcomaes,despuésdelmielomamúltiple,la neo-plasiaprimariadelhuesomásfrecuente1.Loshombresson
losmásafectados,enunarelación1,2---1,5:11,2ycon una
tasademortalidadcercanaa0,15/100.000habitantes/a˜no3.
Tieneunpicodepresentaciónenlasegundadécadade lavida(14a20a˜nos),porlocuallamayoríadelosestudios involucranni˜nos,mientrasquelosdatosenpoblaciónadulta sonescasos2,3.
Lososteosarcomassehanclasificadosegúnla profundi-daddelcompromisoinicial(superficialvscentral),segúnel gradoyelsubtipohistológico,delasiguienteforma4:
1) Osteosarcomasdesuperficie:abarcanelosteosarcoma
parostaldebajogrado,elosteosarcomaperiósticoyel osteosarcomadesuperficiedealtogrado.
2) Osteosarcoma central (intramedular): usualmente de
alto grado, es la forma más común de osteosar-comaehistológicamentesesubdivideen:osteoblástico (45%), condroblástico(27%), fibroblástico(9%), anaplá-sico(17%),telangiectásico(1%),decélulapeque˜na(1%), yotrostipos(1%).Lostipososteoblásticos,fibroblásticos y condroblásticos en conjunto, son llamados osteo-sarcomas convencionales. Los casos de osteosarcomas intramedularesdebajogradosonanecdóticos5.
Hay dos sistemas de estadificación aceptados para el osteosarcoma (ver tabla1). El primero esel sistema qui-rúrgicopropuestoporEnnekingyadoptadoposteriormente porla Musculoskeletal TumorSociety (MTS)6,7.El segundo
eseldelaUniónInternacionalContraelCáncer(UICC)yel AmericanJointCancerCommitee(AJCC)deacuerdoal con-ceptoTNM8.Enlaprácticaclínicaseaconsejautilizarambos
sistemas9.
Elmanejoquirúrgicoeslapiedraangulardeltratamiento locorregional, pero usado como modalidad terapéutica exclusivafallaen80a90%deloscasosdebidoafrecuentes micrometástasistempranas1,10.
Inicialmente se brindaba a los pacientes manejo qui-rúrgico radical (amputación), pero posteriormente se desarrollarontécnicasquepermitíanlaresección curativa ypreservarlaextremidad,loquepermitemantenerla fun-cionalidad y unamejor calidad de vida, ypor tal motivo debenintentarsesiemprequeseaposible11---15.
Estudiosque evalúanla radioterapiaadyuvante nohan mostrado impacto en supervivencia 16,17, por lo que esta
modalidadde tratamientodebereservarse parapacientes que no aceptenmanejo quirúrgico o que tengan tumores irresecables ypara aquellosllevados acirugía con bordes macroomicroscópicamentecomprometidosquenopuedan serre-operados18.
Laquimioterapiaesunpilarimportantedeltratamiento delosteosarcomaqueadministradadeformaprey postope-ratoriahalogradotasasdecuraciónde60a70%ytasasde preservacióndeextremidadentre70y95%19.Losagentesde
quimioterapiamásactivosparaestaenfermedadson: antra-ciclinas,platinos,ifosfamida,ciclofosfamida,metotrexate, etopósidoyalcaloidesdelavinca.Estossepueden adminis-trarenvariedaddecombinaciones,sinexistirunestándar aceptado.
Tabla1 Sistemasdeestadificacióndeosteosarcoma
Sistemasdeestadificacióndeosteosarcoma
Enneking
Estadio Grado Sitio Metástasis
IA Bajo(G1) Intracompartimental
(T1)
Nometástasis (M0)
IB Bajo(G1) Extracompartimental
(T2)
Nometástasis (M0)
IIA Alto(G2) Intracompartimental
(T1)
Nometástasis (M0)
IIB Alto(G2) Extracompartimental
(T2)
Nometástasis (M0)
III Cualquiergrado CualquierT Metástasis
regionaloa distancia(M1)
UICC---AJCC
Categoríasde estadificación
TumorPrimario(T) TX:tumorprimarionopuedeser evaluado.
T0:noevidenciadetumor primario.
T1:tumor≤8cmsensu dimensiónmayor. T2:tumor>8cmsensu dimensiónmayor.
T3:tumoresdiscontinuosenel huesodeltumorprimario. Ganglios(N) NX:ganglioslinfáticosregionales
nopuedenserevaluados. N0:nometástasisganglionares regionales.
N1:metástasisaganglios linfáticosregionales.
Metástasis(M) M0:nometástasisadistancia. M1:metástasisadistancia. M1a:pulmón.
M1b:otrossitiosdistantes. Grado(G) GX:gradohistológiconopuede
serevaluado. G1,G2:bajogrado. G3,G4:altogrado. Agrupaciónen
estadios
T N M G
EstadioIA T1 N0 M0 G1,G2,bajogrado,
GX
EstadioIB T2 N0 M0 G1,G2,bajogrado,
GX
T3 N0 M0 G1,G2,bajogrado,
GX
EstadioIIA T1 N0 M0 G3,G4,altogrado
EstadioIIB T2 N0 M0 G3,G4,altogrado
EstadioIII T3 N0 M0 G3,G4
EstadioIVA CualquierT N0 M1a CualquierG
EstadioIVB CualquierT N1 CualquierM CualquierG
obtiene desenlaces de eficacia similares y menor toxici-dadqueunrégimende3medicamentosqueademásdelas anteriores incluyómetotrexate20, porlo que se usó enel
InstitutoNacionaldeCancerologíahastalosprimerosa˜nos deladécadadel2000.
Desde las descripciones tempranas de Huvos et al21,
varios estudios han demostrado que tasas de respuesta patológica buenas (definida como viabilidad tumoral ≤ 10% o necrosis≥ 90% despuésde quimioterapia neoadyu-vante)secorrelacionanconmejorsupervivenciaglobal22---27.
Estudiosposterioresevaluaroncombinacionesdemúltiples agentes de quimioterapia con el objetivo de mejorar las tasasderespuestapatológica,laprobabilidadde preserva-cióndeextremidadylasupervivencia.
Desde2007seimplementaronlosprotocolosde quimiote-rapiautilizadosenelInstitutoOrtopédicoRizzolideBologna enelserviciodeoncologíaclínicadelInstitutoNacionalde CancerologíadeBogotá.Específicamenteseaplicó el pro-tocolo Rizzoli-2 que incluyó pacientes con osteosarcoma intramedular no metastásico sin tratamiento previo y les brindóquimioterapianeoadyuvanteconmetotrexate(MTX), doxorrubicina (DOX) y cisplatino (CDDP) durante 54 días, seguido por cirugíay posteriormente quimioterapia adyu-vantecuya duración dependía de la respuesta histológica (144díasadicionalesenbuenosrespondedoresy207días, con inclusión de etopósido(ETO) e ifosfamida (IFO) a los malosrespondedores).Enesteestudiosereportantasasde supervivenciaglobalylibredeprogresióna2,5y10a˜nos de:93%,75%,70%yde78%,63%y59%,respectivamentey tasasdepreservacióndelaenfermedaddel82%28.
El protocolo Rizzoli-4 para pacientes con enfermedad metastásicao sinella29 con supevivencia de 94%. El
pro-tocolo Rizzoli-4 utiliza MTX, DOX, CDDP e IFO durante 8 semanas en la fase preoperatoria, luego se sigue por cirugíaentrelas semanas10y11, yfinalmente quimiote-rapiapostoperatoriaconlosmismosmedicamentosdurante 30 semanas. En los pacientes con enfermedad localizada selogró cirugía depreservación deextremidad enel 94% depacientes, buena respuesta histológica en77%, super-vivencia global a 5 a˜nos del 71% y supervivencia librede enfermedaddel56%29.
Enlafigura1sepresentanlosregímenesdetratamiento delosprotocolosRizzoli-2yRizzoli-4.
0 1 2 3
Tiempo de seguimiento (años) 0,00
0,25 0,50 0,75 1,00
Figura 1 Regímenes de quimioterapia de los protocolos
Rizzoli-2yRizzoli-4.
Elpresentetrabajo describelas característicasclínicas y epidemiológicas de los pacientes con osteosarcoma de extremidadtratadosconlosprotocolosRizzoli2oRizzoli4 enelInstitutoNacionaldeCancerologíaentre2007y2010.
Metodología
Este fue unestudio de tipo serie de casos, en el que se incluyeron pacientes con osteosarcoma de extremidad de altogradoconfirmadohistológicamente,mayoresoiguala 18a˜nosyquehabíanrecibidoalmenosunadosisde trata-mientodelosprotocolosRizzoli-2oRizzoli-4enelInstituto NacionaldeCancerologíaentre2007y2010.Seexcluyeron casos de: osteosarcoma axial, osteosarcomas secundarios (radioinducidos y lossecundarios a enfermedadde Paget) ypacientesconotrasneoplasiaspreviasoconcurrentes.
Los pacientes fueron identificados en el sistema de basededatosdelInstitutoyluego,deverificadoslos crite-riosdeelegibilidad,seregistraronlasvariablesdelestudio enun instrumentode recolección dedatos que compren-díadosformularios:elprimeroconteníainformaciónsobre característicasdemográficasyclínicasdelospacientes;el segundofueutilizadopararecogerlainformaciónsobrelos eventosadversospresentadosencadaciclode quimiotera-piasegúnlosCriteriosdeTerminologíaComúnParaEventos Adversos(CTCAE)versión3.030.
Paraelanálisisestadísticoseutilizaronherramientas des-criptivas(mediasomedianasjuntoconsuscorrespondientes medidasdedispersiónenelcasodevariablescontinuas,o porcentajesparavariablesdiscretas),yseestimaron funcio-nesdesupervivenciadeKaplan-Meierytasasdemortalidad que incorporaron en el denominador el tiempo de segui-miento aportado por cada paciente, contabilizado como el transcurrido entrela fechade terminación oretiro del protocolo y fecha del último seguimiento. Los análisis se realizaroncon el programaestadístico STATA11. Los esti-madores fueron presentados junto con sus intervalos de confianzadel95%.
Resultados
Dieciochopacientescumplieronloscriteriosdeelegibilidad delestudio.Enlatabla2sepresentanlasprincipales carac-terísticasdemográficasyclínicasdelospacientesincluidos. Se encontró predominancia del género masculino (66.67%) y el promedio de edad de los pacientes fue de 25 a˜nos (desviaciónestándar de 10.2 a˜nos) con un rango de18a56a˜nos.Elsubtipohistológiconofuereportadoen 8 de los18 pacientes yen quienesse clasificó el subtipo predominanteeraelosteoblástico.
Todos los tumores eran de alto grado histológico y el huesomásafectadofueelfémur.Elestadiopredominante según criteriosAJCC fueel IIB,seguido porestadios II-Ay
IV-A. Únicamente dos delos pacientestenían compromiso ganglionarycuatro(22.2%)teníanenfermedadmetastásica distante en pulmóno hueso.La mayoría de lospacientes teníaunadecuadoestadofuncionalalcomienzodel trata-miento,conuníndicedeKarnofskypredominantedel90%.
Tabla2 Característicasdemográficasyclínico-patológicasdelospacientesincluidos
Característica Variable Número Porcentaje
Género Masculino 12 66,67%
Femenino 6 33,33%
Procedencia Cundinamarca 4 22,22%
FueradeCundinamarca 14 77,78%
Seguridadsocial Régimensubsidiado 10 55,56%
Régimencontributivo 7 38,89%
Régimenespecial 1 5,56%
Subtipohistológico Osteoblástico 5 27,78%
Fibroblástico 2 11,11%
Anaplásico 2 11,11%
Condroblástico 1 5,55%
Otros(noclasificado) 8 44,45%
Huesoafectado Fémur 11 61,12%
Tibia 4 22,22%
Húmero 2 11,11%
Otro 1 5,55%
EstadioUICC/AJCC IA 1 5,56%
IIA 5 27,78%
IIB 7 38,89%
III 1 5,56%
IVA 3 16,67%
IVB 1 5,56%
ÍndicedeKarnofsky 100% 1 5,56%
90% 14 77,78%
80% 1 5,56%
70% 1 5,56%
Nodato 1 5,56%
En cuanto al cumplimiento del tratamiento neoadyu-vante, nueve (64.28%) de los pacientes que recibieron Rizzoli-4ylatotalidaddelospacientesdelRizzoli-2 com-pletaronlaquimioterapiapreoperatoriaprogramada.
En el grupo que recibió Rizzoli-4, cinco pacientes no completaron la neoadyuvancia; dos por abandono (unonoregresóalainstituciónysedesconocesucondición; el otro paciente decidió no continuar con la quimiote-rapia preoperatoria por lo que fue llevado a cirugía y posteriormentetuvodemoras enregresaralaconsulta de oncología, considerándose que por el tiempo transcurrido yanose beneficiaba conla quimioterapia adyuvante yse dejóenobservación,encontrándoseenelúltimocontrolde febrerode2012libredeenfermedad).Dospacientes falle-cieronduranteeltratamiento,unodeellosporprogresión de la enfermedad y otro por sepsis severa y neutropenia febril.Otropacientenocompletólaneoadyuvanciaporque presentófracturapatológicaytoxicidadhepáticay hema-tológica,porloquesedecidióllevaracirugíasincompletar laneoadyuvancia.
Quince de los pacientes (83.34%) fueron llevados a cirugía.Delostrespacientesnooperados,unodecidió aban-donareltratamientoyelseguimiento,desconociéndosesu estadoactual.Elsegundopacientefallecióportoxicidady eltercerpacientefallecióporprogresióndelaenfermedad despuésdeculminadalaquimioterapiapreoperatoria.
Delos15pacientesllevadosacirugía,anueve(60%)se lesrealizócirugíaconpreservacióndeextremidad,mientras quelos6restantesrequirieronamputación.
Cinco(33.33%)delospacientesoperadostuvieronbuena respuestahistológicaalaquimioterapiapreoperatoria (via-bilidadtumoral≤10%).
Encatorcedelospacientesoperados(93.33%)losbordes deresecciónfueron negativos,yquedaroncomprometidos enunpaciente.
Luegodelacirugía,11delos15pacientesoperados con-tinuaronrecibiendoadyuvanciadeacuerdoalosprotocolos Rizzoli-2 (N3)y Rizzoli-4 (N8).Uno de lospacientesdel protocoloRizzoli-2 noinicióadyuvancia porprogresiónde laenfermedad,ytresdelospacientesdelRizzoli-4no ini-ciaron adyuvancia, unopor progresión de laenfermedad, unopordecisiónpropiayotroporcambioenelrégimende quimioterapiasegúncriteriodesuoncólogotratante.
Entrelospacientesqueiniciaronquimioterapia postope-ratoria,sólounodelostrespacientesdelRizzoli-2ytresde losocho delRizzoli-4 completarontodoslosciclos progra-mados.
Cuando se analizaron las causas de no cumplimiento dela quimioterapia postoperatoria se encontróque: cua-tropacientesabandonaron el tratamiento luegode haber iniciado la adyuvancia; dos pacientes presentaron toxi-cidad inaceptable que obligó al retiro y un paciente falleció.
Tabla3 Relacióndeciclosrecibidosvs.ciclosprogramados enlaadyuvancia
Ciclosrecibidos/ Programados
Númerode pacientes
Porcentaje
Rizzoli-2
13/13 1 33.33%
12/13 1 33.33%
5/13 1 33.33%
Rizzoli-4
14/14 3 37.5%
12/14 1 12.5%
11/14 1 12.5%
8/14 1 12.5%
5/14 1 12.5%
1/14 1 12.5%
Eneltratamientopostoperatorio,delostrespacientes queiniciaronRizzoli-2adyuvante,unpacientecompletólos 13ciclos programados, unpaciente recibió12 ciclosy un pacienterecibió5ciclos.Enelgrupoqueinicióadyuvancia Rizzoli-4,3pacientes(37.5%)completaronlos14ciclos pro-gramados,entantoque2pacientes(25%)recibieronmenos del50%delaquimioterapiaadyuvante.Vertabla3.
Durante el tiempo de seguimiento, 8 de 14 pacientes (57.14%)seencontrabanvivossinevidenciaderecaída.
Latasademortalidadestimadaenlospacientesincluidos fuede20.05muertespor100pacientes/a˜no(IC95%: 8.34-48.17).
Enlafigura2semuestralafuncióndesupervivencialuego de2a˜nosdeseguimiento.Seobservaqueenestamuestra nosehaalcanzadoaúnlamedianadesupervivencia.
Docedelospacientesfueronconsideradoscuradosdela enfermedadytresdeellos(25%)presentaronrecaída tumo-ralparaelmomentoderealizarelanálisis.Delospacientes con enfermedad metastásica al inicio deltratamiento, el 20% presentó recaída/progresión. Se estimó una tasa de recaída tumoral de 24.65 por 100 pacientes/a˜no (IC 95% 6.09-43.23).
Encuantoalatoxicidadporquimioterapia,seobservaron 113episodiosdeeventosadversos,deloscualesel45.13% sepresentaronduranteeltratamientopreoperatorio.
Cuandoseanalizanloseventosadversospresentadosen neoadyuvancia,seobservóquelamayoríadeestos(80.39%) se presentaron enlostres primeros ciclosde tratamiento programados, mientras que en la adyuvancia los eventos adversos sepresentaron en todoslos ciclosde unaforma másomenossimilarentreellos.
Se presentaron 79 episodios de toxicidad hepática, repartida de forma similar en neoadyuvancia (39 casos, correspondiente al 49.3%) y en la adyuvancia (40 casos, correspondiente al 50.63%); se observó una elevación de transaminasasen73casos,siendoensumayoríatoxicidad grado3, tantoen neoadyuvanciacomo enadyuvancia.En cuanto a las bilirrubinas se observan 19 casos de toxici-dadpredominantementegrado2quesepresentadeforma similarenlaneoadyuvanciaylaadyuvancia.
Latoxicidadhematológicasepresentóenel34.85%delos ciclosyenadyuvanciaenun65.15%,lamayoriadelos even-tosfuerongrado2-3.Latoxicidadinfecciosasepresentóen 9 oportunidades en la neoadyuvancia y 7 veces en la adyuvancia. Esta toxicidad fue predominantemente grado 2 y grado 3. Entre las toxicidades infecciosas se encontró: un cuadro de neumonía (durante adyuvancia); tres infecciones urinarias (todas en neoadyuvancia); tres bacteremias asociadas al catéter para cada periodo de tratamiento;toxicidadgastrointestinalenunaoportunidad
Rizzoli-2
Quimioterapia preoperatoria
MTX MTX
CDDP CDDP
DOX DOX
Cirugía
1 7 8 9 28 34 35 36 54 60 días
Quimioterapia postoperatoria
MTX MTX MTX
DOX CDDP CDDP
CDDP DOX
DOX DOX
CDDP CDDP
DOX
DOX DOX DOX
IFO IFO
IFO +ETOCDDP
MTX MTX+ETO MTX+ETO
1 21 27 48 69 75 96 117 123 144 días
días 1 21 42 48 69 90111 117 138 159 180 186 207 Necrosis ≥ 90%
Necrosis < 90%
MTX CDDP DOX
MTX IFO
CDDP DOX
IFO
Rizzoli-4
Quimioterapia preoperatoria
Quimioterapia postoperatoria
MTX IFO IFO IFO
DOX DOX
DOX
DOX CDDP CDDP CDDP
MTX MTX MTX
Cirugía
1 8
0 4 5 10 11 Semanas
0 3 4 7 9 12 13 16 18 21 22 25 27 30 Semanas
MTX: metotrexate 8gr/m2IV en 6 horas, seguido por rescates de folinato de folinato de calcio. CDDP: cisplatino 120mg/m2 en infusión continua de 72 horas.
DOX: doxorrubicina 60mg/m2 para infusión de 8 horas, iniciando 48 horas después del comienzo del CDDP.
MTX: metotrexate 12gr/m en infusión de 6 horas (dosis máxima absoluta: 24 gr) CDDP/DOX: cisplatino (CDDP) 120mg/m2 en infusión continua de 72 horas +
doxorrubicina (DOX) comenzando 48 horas después del inicio de la infusión de CDDP. IFO/CDDP: ifosfamida (IFO) 3gr/m2 /día en infusión de 1 hora por 2 días consecutivos seguido
por cisplatino (CDDP) 120mg/m2 en infusión continua de 72 horas.
IFO/DOX: ifosfamida (IFO) 3gr/m2 /día en infusión de 1 hora por 2 días consecutivos seguido por doxorrubicina (DOX) 30mg/m2 día en infusión de 4 horas por 2 días consecutivos.
DOX: doxorrubicina 45mg/m2 /día en infusión de 4 horas, por dos días consecutivos. IFO: ifosfamida 2gr/m2/día en infusión de 90 minutos (con MESNA) por 5 días consecutivos. CDDP: cisplatino a las mismas dosis preoperatorias.
ETO: etopósido 120mg/m2/día en infusión de 1 hora, por 3 días consecutivos. MTX: metotrexate a las mismas dosis preoperatorias.
MTX: metotrexate a las mismas dosis preoperatorias.
DOX: doxorrubicina 45mg/m2 /día en infusión de 8 horas, por 2 días consecutivos.
CDDP: cisplatino 150mg/m2 en infusión continua de 72 horas. IFO: ifosfamida 2gr/m2 /día en infusión de 1 hora por 5 días consecutivos.
En pacientes con enfermedad localizada y necrosis completa se omiten los 3 últimos ciclos de quimioterapia.
Tabla4 Toxicidadporquimioterapiaduranteneoadyuvanciayadyuvancia
Toxicidad/tratamiento Neoadyuvancia Adyuvancia
1 2 3 4 1 2 3 4
HEPÁTICA
Transaminasas 11 6 16 2 10 11 17 0
Bilirrubinas 3 6 0 0 5 5 0 0
Fosfatasaalcalina 11 2 4 0 1 1 0 0
HEMATOLÓGICA
Leucocitos 4 3 2 3 8 14 8 3
Neutrófilos 1 3 1 7 1 6 11 7
Hemoglobina 10 3 1 1 8 13 1 0
Plaquetas 8 1 1 2 5 3 1 2
INFECCIOSA 0 3 5 1 0 0 6 1
RENAL 1 1 0 0 0 1 0 0
CARDIACA 0 0 0 0 1 0 0 0
(duranteneoadyuvancia)yenunaoportunidadsepresentó neutropeniafebril,tantoenneoadyuvanciacomoen adyu-vancia.Latoxicidadrenalycardiacafuepocofrecuenteen esteestudioylospocoscasostuvieronunatoxicidadmáxima grado2.Vertabla4.
Discusión
Elosteosarcomaesunadelasneoplasiasprimariasóseasmás frecuentes,ytieneuncomportamientoagresivoyelevada morbilidad,porloquesehanrealizadoenormesesfuerzos terapéuticoscomosoneldesarrollodemúltiplesprotocolos dequimioterapianeoadyuvanteyadyuvanteparamejorarla supervivenciaglobalylaposibilidaddepreservarla extre-midadafectada.
Su pico de incidencia ocurre en la ni˜nez y adolescen-cia, por loque la mayoría deestudios se ha realizadoen estos grupos etáreos. Al ser escasa la evidencia en adul-tos,lostratamientosparaestapoblaciónsehanextrapolado delosestudiospediátricos.
Desde 2007,en elservicio deoncología deadultos del InstitutoNacionaldeCancerologíasehanutilizadolos pro-tocolosdequimioterapia Rizzoli-2 yRizzoli-4 debidoalas altastasasdepreservacióndeextremidadyde superviven-ciareportadas28,29.
Enel presente estudioseexpuso laexperiencia con la implementacióndedichosprotocolosenpacientesadultos conosteosarcomadeextremidaddealtogradotratadosen elInstitutoNacionaldeCancerologíaentre2007y2010.Esta seconstituyócomolaseriemásgrandedepacientesadultos conosteosarscomaenColombia,hastaelmomento.
Comolimitacionesparaelanálisissereconocetanto la naturaleza retrospectiva delestudio y el bajonúmero de casos incluidos. Sin embargo, al ser una patología poco frecuente en adultos, se considera que este número es importante.
Enlaseriedecasosnofueposiblereproducirlos resulta-dosreportadosenlosartículosoriginalesdelosprotocolos Rizzoli-2yRizzoli-4.Seobtuvobuenarespuestahistológica aquimioterapia neoadyuvante en33.33%de lospacientes
operados, lo cual contrasta con el 71% reportado en el reporteoriginaldelRizzoli-2(28)yel77%enelRizzoli-429.
Selogrócirugíadepreservacióndeextremidaden60%de lospacientes,mientrasqueenelRizzoli-2selogró preser-vaciónenel82%28 yenelRizzoli-4enel94%29.
Lasupervivenciaencontradafuemenorquelainformada enlosreportesoriginales,sinembargonopuedehacerseuna comparaciónadecuadaporeltiempocortodeseguimiento. Esimportantereconocerquelamayoríadelospacientes nocompletaroneltratamientoprogramado,conunatasade abandono(38,8%)ydeeventosadversoslimitantesdedosis (27.7%),cifrasmayores quelas reportadasenlosestudios originales28,29.
Lospacientesincluidosenelestudiopresentaban enla mayoríadeciclosdequimioterapiaeventosadversos,siendo notorialahipertransaminasemiaasociadaametotrexate y latoxicidadhematológica.
Lasbajastasasdepreservacióndeextremidadyde res-puestapatológicaalaquimioterapiapodríanexplicarsepor: laaltatasadeabandonodeltratamiento;lainclusióndeun númeroimportantedepacientescontumoresvoluminosos y en estado avanzado (en nuestra serie 22% de pacien-testeníanenfermedadmetastásica),laalta frecuenciade toxicidadhepáticayhematológicalimitantesdedosis,yel fenómenopropiodeunacurvadeaprendizajeal implemen-tarunnuevoprotocolodetratamiento.
Secreequelafrecuenciadeabandonosedebe principal-mentealatoxicidadpresentadayaladuraciónprolongada del tratamiento (de 29 a 38 semanas en el Rizzoli-2 y 43semanasenelRizzoli-4).
Seconsideraqueelnúmerodemuertestóxicasenesta serieesinaceptablementealtoyrazónsuficientepara sus-penderelusodeestosregímenesenelserviciodeoncología clínicadeadultosdelInstitutoNacionaldeCancerología.
Inicialmente se consideró que pacientes adultos no podríantolerarlaintensidaddelosprotocolospediátricos31,
trombocitopenia grados 3 y 4 que los ni˜nos (P < 0,001), sindiferenciaestadísticamentesignificativaenelriesgode muerteportoxicidad(P= 0,11),entanto quelas tasasde buena respuesta histológica a la quimioterapia neoadyu-vantees mejor enni˜nos que enadultos (59,3% vs 44,9%; P < 0,001)32. Un estudio italiano también mostró que la
toxicidadhematológica(neutropenia,trombocitopenia)fue menorenadultos,peroenestossedocumentóuna excre-ción retardada delmetotrexate que podría explicar otras toxicidades,comolahepática33.
Aunque inicialmente se pensó que incluir más agentes dequimioterapia enlaneoadyuvancia podríaincrementar laposibilidaddebuenarespuestahistológica,laevidencia nosdicequeestonoesnecesariamentecierto.
Elusodeifosfamidadesdelaneoadyuvanciaes contro-vertido dado que el ensayo clínico aleatorizado ISG/OS-1 deFerrari etal. demostró que no esnecesario su uso en laneoadyuvanciay quesuuso enla adyuvanciasepuede reservar solo para pacientes que no obtienen buena res-puesta histológica a la quimioterapia preoperatoria34. El
ensayo clínico EURAMOS busca dilucidar el beneficio de laadición dela ifosfamida ydel interferón a unrégimen con metotrexate, doxorrubicina y cisplatino, aunque ya completólaaleatorización,susresultadosdefinitivosestán pendientes35---37.
Encuantoalasdosisaltasdemetotrexate,suutilidady seguridadtambiénestácontrovertidaenadultos.Una revi-sión sistemática que incluyó estudios aleatorizados y no aleatorizadosmostró que unrégimen de 3 medicamentos de quimioterapia (usualmente el tercer medicamento es metotrexate) se asocia a mejor supervivencia global que unrégimen de2 medicamentos (HR0,792, IC95%0,677 ---0,926),entanto que unrégimen de4 o más medicamen-tosnoesmejorqueunrégimende338.Sinembargo,debe
recordarse que el Primer Estudio del Intergrupo Europeo de Osteosarcoma, siendo un ensayo clínico aleatorizado, mostróqueunrégimende3medicamentos(doxorrubicina, cisplatinoymetotrexateenaltasdosis)comparadoconun régimendedos medicamentos(doxorrubicinaycisplatino) tuvomenorsupervivencialibredeenfermedada5a˜nos(41% vs57%, P=0,02),con supervivencia global similar(50%vs 64%,P=0,10)20.
Elestadodelarteenosteosarcomasugierequeun régi-mendetresmedicamentos(DOX,CDDP,MTXadosisaltas) eselrégimenestándar39,aunqueenadultosunrégimende
dosmedicamentos(DOX,CDDP)esunaalternativaválida20.
Encasodeutilizardosisaltasdemetotrexateen pobla-ción adulta colombiana, se sugiere una dosis inicial de 8gr/m2, que se podría escalar según tolerancia, a los 12gr/m2quereportanlamayoríadeestudios.
Responsabilidades
éticas
Proteccióndepersonasyanimales.Los autoresdeclaran
queparaestainvestigaciónnosehanrealizado experimen-tosensereshumanosnienanimales.
Proteccióndepersonasyanimales.Los autoresdeclaran
queparaestainvestigaciónnosehanrealizado experimen-tosensereshumanosnienanimales.
Derechoalaprivacidadyconsentimientoinformado.Los
autoresdeclaranqueenesteartículonoaparecendatosde pacientes.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclaranquenoexisteningúnconflictode inte-rés.
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