Síntesis de compuestos zwitterionicos piperidínicos

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(1)BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA. FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CENTRO DE QUÍMICA-INSTITUTO DE CIENCIAS. POSGRADO EN CIENCIAS QUÍMICAS. TÍTULO: “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ZWITTERIONICOS PIPERIDÍNICOS”. TESIS PRESENTADA PARA OBTENER EL GRADO DE: MAESTRO EN CIENCIAS QUIMICAS. PRESENTA: Q.F.B. RICARDO LÓPEZ GONZÁLEZ. DIRECTOR DE TESIS: DR. JOEL LUIS TERÁN VÁZQUEZ. ASESOR: DR. DAVID MIGUEL APARICIO SOLANO. OCTUBRE DE 2016.

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(3) AGRADECIMIENTOS Agradezco por todo el apoyo, los conocimientos, el tiempo, los comentarios, la orientación así como la confianza vertida en mi persona por parte de mi director de tesis el Dr. Joel Luis Terán Vázquez, así como la importante colaboración y asesoría del Dr. David Miguel Aparicio Solano.. Asimismo, agradezco a la comisión revisora por sus valiosos comentarios y sugerencias: . Dra. Socorro Meza Reyes.. . Dra. Gabriela Huelgas Saavedra.. . Dr. Jorge R. Juárez Posadas.. . Dr. Fernando Sartillo Piscil.. Por otra parte, agradezco a los doctores: Joel Luis Terán Vázquez, Dino H. Gnecco Medina, Laura Orea Flores, David Miguel Aparicio Solano, y Jorge R. Juárez Posadas, por compartir su amistad, conocimientos y orientación durante mi estancia en su grupo de investigación.. A mis compañeros y amigos del laboratorio: Araceli (adorable), Fermin, Anna, Ivan, Susana, Miriam, Hisami, Arturo, Fernando, David, Hugo, Tomasa, Andrés, Manuel, Enrique, Ulises, Saúl, Paloma, Carlos Cristina.. A mis amigos: Ara, Rodrigo, Mario, Miguel Alfonso, Nancy, Diana, Claudia, Jonás, José, Vianey, Mayra..

(4) “La ciencia no es sino una perversión de sí misma a menos que tenga como objetivo final el mejoramiento de la humanidad” ― Nikola Tesla.

(5) Este trabajo fue realizado en el laboratorio de Química Orgánica Básica del Centro de Química del Instituto de Ciencias de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla bajo la dirección del Dr. Joel Luis Terán Vázquez y la asesoría del Dr. David Miguel Aparicio Solano, ambos profesores investigadores del Centro de Química de la BUAP.. La realización de esta tesis se desarrolló con el apoyo económico recibido de la beca CONACyT con No. de apoyo: 383470..

(6) ÍNDICE. Índice de compuestos. i. Lista de abreviaturas. iv. 1. Introducción. 1. 2. Antecedentes 2.1. Síntesis regioselectiva de 4-amino-3-hidroxipiperidinas y 3-amino-4hidroxipiperidina 2.2. Compuestos zwitteriónicos 2.3. Síntesis de compuestos zwitteriónicos. 6 6 12 14. 3. Objetivos 3.1. Objetivo general 3.2. Objetivos particulares. 20 20 20. 4. Resultados y discusión 4.1. Obtención de aminoésteres 10 a,b 4.2. Preparación de bromoacilamidas 11 a,b 4.3. Preparación de la sal de piridonio 15a 4.4. Síntesis del compuesto zwitteriónico 19a 4.4.1. Importancia de los compuestos atropisoméricos 4.4.2. Relación estructura-actividad del vesamicol y análogos 4.5. Síntesis total del trozamicol 4.5.1. Hidrogenación del fragmento piridonio 4.5.2. Reducción de la función enol 4.5.3. Reducción de la función amida 4.5.4. Reacción de N-desbencilación para la obtención de los trozamicoles enantiopuros. 21 22 24 26 29 36 37 39 40 42 45. 5. Conclusión. 50. 6. Parte experimental. 51. 48.

(7) Índice de compuestos.

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(10) Listado de abreviaturas. [α]D. Rotación específica. °C. Grados Celsius. AcOEt. Acetato de etilo. Anh.. Anhidro. Ar. Arilo. Cat. Catalizador. CCF. Cromatografía en capa fina. CDCl3. Cloroformo deuterado. MeOD. Metanol deuterado. CH3CN. Acetonitrilo. DMSO. Dimetilsulfóxido. ee. Exceso enantiomérico. equiv.. Equivalentes. FT. Transformada de Fourier. G. Gramos. H. Horas. Hz. Hertz. IR. Infrarrojo. J. Constante de acoplamiento. L. Litro. LA. Ácido de Lewis. LiAlH4. Hidruro de litio y aluminio.

(11) mg. Miligramos. min. Minutos. mL. Mililitro. mmol. Milimol. NEt3. Trietilamina. nm. Nanómetros. p.f.. Punto de fusión. Pd/C. Paladio soportado sobre carbono. Ph. Fenilo. dr. Relación diastereomérica. ppm. Partes por millón. R. Sustituyente. Rdto.. Rendimiento. RMN-13C. Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13. RMN-1H. Resonancia Magnética Nuclear de Hidrógeno. U.S.. Ultrasonido. SiO2. Gel de sílice. T. Temperatura. T.a.. Temperatura ambiente. THF. Tetrahidrofurano. TMS. Tetrametilsilano. Exp.. No. te experimento. PET. Tomografía por emisión de positrones.

(12) TFAA. Anhídrido trifluoroacético. LAH. Hidruro de litio y aluminio. MsCl. Cloruro de mesilo. NCS. N-clorosuccinimida. TFA. Ácido trifluoroacético. LiClO4. Perclorato de litio. PtO2. Óxido de platino. Nu. Nucleófilo.

(13) 1. INTRODUCCIÓN. La piperidina,1 un heterociclo de seis miembros unido a través de un átomo de nitrógeno, es una unidad estructural que se encuentra en muchos productos naturales que han demostrado poseer un amplio rango de actividades biológicas2 y propiedades medicinales.3 Durante el periodo de julio de 1988 a diciembre de 1998 más de 12,000 compuestos piperidínicos habían sido mencionados en estudios clínicos o preclínicos. Como consecuencia, se han descrito diferentes metodologías sintéticas de derivados de piperidinas que han permitido preparar interesantes agentes. terapéuticos;4. en. particular,. aquellos. compuestos. piperidínicos. disustituidos poseen actividad biológica remarcable (Figura 1).. Figura 1. Compuestos representativos con actividad farmacéutica que contienen un anillo piperidínico disustituido reportados solo en la literatura de patentes. 5. 1. a) Bailey, P. D.;Millwood, P. A.; Smith, P. D. Chem. Commun. 1998, 663. b) Rubiralta M.; Girant, E.; Diez, A. Piperidine. Structure, Preparation, Reactivity and Syntethic Applications of Piperidine and its Derivates; Elsevier, Amsterdam, 1991. c) Bailey, P. D.; Smith, P. D.; Morgan, K. M.; Rosair, G. M. Tetrahedron Lett. 2002, 43,1071. 2 Watson, P. S.; Jiang, B.; Scott, B. Org. Lett. 2000, 2, 3679. 3 Huang, X. G.; Zhang, A. Q.; Chen, D. L.; Jia, Z. H.; Li, X. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 2059. 4 Lillelund, V. H.; Jensen, H. H.; Liang, X. F.;Bols, M. Chem. Rev., 2002, 102, 515. 5 Källström, S.; Leino, R. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 601..

(14) Específicamente, las piperidinas sustituidas en las posiciones C-3 y C-4 están relacionadas con una gran cantidad de investigaciones farmacéuticas. Es importante destacar que la configuración absoluta en las posiciones C-3 y C-4 es crítica para la actividad biológica de estos compuestos, por ejemplo, las 4arilpiperidinas son un elemento estructural recurrente en compuestos con actividad biológica, posiblemente se deba a la similitud con un farmacóforo arilalquilamina común en neurotransmisores como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina. Sin embargo, los métodos que proporcionan sustituciones en C-3 y C-4 del anillo de la piperidina son bastante limitados en comparación con el número de estrategias centradas en la sustitución en las posiciones C-2, C-6.6 Tales compuestos pueden ser ejemplificados por la paroxetina, femoxetina, Roché-1, haloperidol y meperidina (Figura 2).7. Figura 2. Ejemplos de 4-arilpiperdinas.. 6. De Risi, C.; Fanton, G.; Pollini G. P.; Trapella, C.; Valente, F.; Zanirato, V. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 131. 7 Horton, D. A.; Bourne, G. T.; Smythe, M. L. Chem. Rev. 2003, 103, 893..

(15) En concreto, las piperidinas sustituidas en las posiciones 3 y 4 por grupos amino e hidroxilo son unidades esenciales para la actividad de un gran número de moléculas con actividad farmacológica. A continuación, se describen algunos ejemplos significativos que contienen en su estructura a uno de los dos posibles regioisómeros. La trans-4-amino-3-hidroxipiperidina, forma parte de la estructura del BMS690514, compuesto bajo estudio como agente anticancerígeno (Esquema 1).8. Esquema 1. Análisis retrosintético para la obtención del compuesto BMS-690514.. Por otra parte, el fragmento de la trans-3-amino-4-hidroxipiperdina está presente en el compuesto 3, que es un inhibidor de la tiroxina quinasa, de gran interés para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (Figura 3).9. Figura 3. Inhibidor de la tirosina quinasa.. 8. Fink, B. E.; Gavai, A. V.; Vite, G. D.; Chen, P.; Mastalerz, H.; Norris, D. J.; Tokarski, J. S.; Zhao, Y.W.; Han, C. WO2005066176 A1 2005, CAN160:278922. 9 Hopkins, T. B.; Cai, X.; Chan, T. R.; Conlon, P.; Humora, M.; Jenkins, T. J.; McPhee, M . J.; Shi, X.; Miller, R. A.; Thompson, A. WO2013185082 A2 2013, CAN160:69958..

(16) Otro ejemplo destacable de trans-3-amino-4-hidroxipiperidinas, son los derivados radio marcados del trozamicol puesto que son inhibidores de los transportadores vesiculares acetilcolina y pueden ser radiotrazadores en tomografía por emisión de positrones (PET) (Figura 4).10. Figura 4. Estructura del trozamicol.. Los isómeros de configuración trans suelen ser los precursores sintéticos de las cis-3-amino-4-hidroxipiperidinas, las cuales se obtienen mediante la inversión del grupo hidroxilo. Dichos compuestos también tienen importantes propiedades farmacológicas como es el caso de los inhibidores de PAD4 4, y pueden ser utilizados en el tratamiento de varios tipos de enfermedades como la artritis reumatoide, vasculitis, colitis ulcerativa, cáncer, asma o psoriasis, entre otras (Figura 5).11. Figura 5. Piperidinas de interés.. 10. a) Efange, S. M. N.; Khare, A.; Parsons, S. M.; Bau, R.; Metzenthin, T. J. Med. Chem. 1993, 63, 985; b) Khare, B.; Langason, R. B.; Parsons, S. M.; Mach, R. H.; Khare, A.; Efange, S. M. N. Nucl. Med. Biol. 1999, 26, 609; c) Efange, S. M. N.; Mach, R. H.; Khare, A.; Michelson, R. H.; Nowak, P. A.; Evora, P. H. App. Radiat. Isot. 1994, 45, 465. 11 Atkinson, S. J.; Barker, M. D.; Campbell, Diallo, H.; Dovault, C.; Garten, N. S.; Liddle, J.; Sheppard, R. J.; Walker, A. L.; Wellaway, C.; Wilson, D. M. WO 2014015905A1 2014, CAN160:278922..

(17) Merece la pena mencionar la importancia de las cis-3,4-diaminopiperidinas12 (Figura 5) de las cuales también son precursores los trans-3,4-aminoalcoholes, puesto que están presentes en los inhibidores del factor Xa 5, una serin-proteasa que juega un papel importante en la prevención de trombos y anginas. Estos ejemplos muestran como la presencia de la unidad estructural piperidínica sustituida por grupos amino en las posiciones 3 y 4 del anillo y de su configuración tanto absoluta como relativa, es esencial para la actividad de varias moléculas con importantes propiedades farmacológicas.13 Como las propiedades biológicas de estos compuestos piperidínicos son altamente dependientes del tipo y localización de los sustituyentes en el anillo, se les consideran precursores para el diseño de fármacos; y en consecuencia, la búsqueda de nuevas metodologías para la construcción funcionalizada de este anillo en forma estereocontrolada se incrementa día con día.14 Las tres estrategias más exitosas para alcanzar este objetivo incluyen el uso de la fuente natural de quiralidad, el empleo de agentes quirales y finalmente el uso de auxiliares quirales.. 2. ANTECEDENTES. 2.1 Síntesis regioselectiva de 4-amino-3-hidroxipiperidinas y 3amino-4-hidroxipiperidina.. 12. Mochizuki, A.; Nakamoto, Y.; Naito, H.; Uoto, K.; Ohta, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 782. 13 Tesis de Doctorado, Ángela Villar Barro, Universidad de Oviedo, Biocatálisis en la aplicada a la preparación de enantioselectiva de heterociclos funcionalizados y compuestos con estereocentros estereogénicos cuaternarios. 14 a) Laschat, S.; Dickner, T. Synthesis 2000, 1781. b) Weintraub, P. M.; Sabol, J. S.; Kane, J. M.; Borcherding, D. R. Tetrahedron 2003, 59, 2953. c) Buffat, M. G. P. Tetrahedron 2004, 60, 1701..

(18) A lo largo de los últimos años se han descrito diversos métodos para la síntesis regioselectiva de las piperidinas disustituidas en las posiciones 3 y 4 del anillo. En particular las estrategias sintéticas han sido más orientadas hacia la obtención regioselectiva de 4-amino-3-hidroxipiperidinas, algunos de los métodos más efectivos se muestran a continuación (Esquema 2).15. Esquema 2. Métodos sintéticos para la síntesis de 4-amino-3-hidroxi piperidinas.. 15. a) Langlois, N.; Clavez, O. Synth. Commun. 1998, 28, 4471. b) Thottahil, J. K.; Minoit, J. L.; Mueller, R. H.; Wong, M. K. Y.; Kissick, T. P. J. Org. Chem. 1986, 51, 3140. c) Ortiz, A.; Young, I. S.; Sawyer, J. R.; Xiao, Y.; Singh, A.; Sugiyama, M.; Corbett, R. M.; Chau, M.; Shi, Z.; Conlon, D. A. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 5253. d) Wang, D.; Nugent, W. A. J. Org. Chem. 2007, 72, 7307. e) Greenberg, S.; Moffatt, J. G. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4016..

(19) Young y colaboradores16 realizaron un estudio comparativo sobre los diferentes. métodos. de. síntesis. regioselectiva. de. las. trans-4-amino-3-. hidroxipiperidinas, con el objetivo de preparar (-)-(3R,4R)-1-bencilamino-3hidroxipiperidina 1 precursora del BMS-690514. De los métodos analizados, se concluyó que el más adecuado para ser llevado a gran escala era la apertura regioselectiva del epóxido de la piperidina y la posterior resolución del aminoalcohol racémico resultante. Además, estos investigadores realizaron posteriormente un estudio de éste método comprobando su aplicabilidad a mayor escala (Esquema 3).17. Esquema 3. Síntesis de (-)-(3R,4R)-1-bencilamino-3-hidroxipiperidina desarrollado por Young y colaboradores... Ganina y colaboradores,18 reportaron la síntesis de una serie de trans-4amino-3-hidroxi piperidinas a través de la apertura regio- y estereoselectiva de 1bencil-3,4-epoxipiperidina con aminas secundarias en acetonitrilo en presencia de. 16. Young, I. S.; Ortiz, A.; Sawyer, J. R.; Conlon, D. A.; Buono, f. G.; Leung, S. W.; Burt, J. L.; Sortone, E. W.; Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 1558. 17 Ortiz, A.; Young, I. S.; Sawyer, J. R.; Hsiao, Y.; Singh, A.; Sugiyama, M.; Corbett, R. M.; Chau, M.; Shi, M.; Conlon, D. A. Org. Biomol. Chem, 2012, 10, 5253. 18 Ganina, O. G.; Vaselov, I. S.; Grishina, G. V.; Fedorov, A. Yu.; Beletskaya, I. P. Russ. Chem. Bull. 2006, 55, 1642..

(20) 1 equivalente de LiClO4 anhidro a temperatura ambiente. La presencia del ácido de Lewis favorece el ataque a la amina en la posición C-4 del anillo (Esquema 4).. Esquema 4. Apertura regio- y estereoselectiva de 3,4-epoxipiperidina.. Sorpresivamente pocos son los reportes orientados hacia la síntesis de piperidinas 3-amino-4-hidroxiladas, por ejemplo, el grupo de Tokuda19 y el grupo de Sheunemann por separado,20 llevaron a cabo el estudio de la apertura de 3,4epoxipiperidina mediante el ataque regioselectivo con diferentes aminas hacia la posición C-3 o C-4 del anillo usando diferentes condiciones. Ellos reportaron que, partiendo del epóxido 6 y tratándolo con BnNH2 y LiCl en CH3CN se obtiene preferentemente. la. trans-4-aminobencil-3-hidroxipiperidina. 1. con. elevado. rendimiento químico y elevada regioselectividad, mientras que en ausencia del ácido de Lewis se obtiene preferentemente el regioisómero contrario 7 con una proporción que varía dependiendo del nucleófilo y del disolvente empleado. (Esquema 5).30. Esquema 5. Apertura regioselectiva de epóxidos.. 19 20. Tokuda, O.; Aikawa, T.; Ikemoto, T.; Kurimoto, I. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2832. Sheunemann, M.; Henning, L.; Funke, U.; Steinbach, J. Tetrahedron, 2011, 67, 3448..

(21) Tokuda y colaboradores explican la regioselectividad observada en presencia del ácido de Lewis por la coordinación bidentada del catión litio con los átomos de oxígeno y nitrógeno, dando lugar a un confórmero rígido I. El ataque axial del nucleófilo en C-4 ocurre selectivamente según la regla de Fürst Plattner,21 dando lugar a la trans-4-amino-3-hidroxipiperidina, mientras en ausencia del ácido de Lewis, el equilibrio conformacional se ve favorecido hacia el confórmero II más que el confórmero III, debido a la repulsión electrostática entre el átomo de nitrógeno del anillo de la piperidina y el átomo de oxígeno en el epóxido, permitiendo el ataque axial del nucleófilo al C-3 en el confórmero II, también de acuerdo con la regla de Fürst-Plattner (Esquema 6).. Esquema 6. Explicación de la regioseletividad para la apertura nucleofílica del epóxido.. Para la coordinación del ácido de Lewis es fundamental, por tanto, la disponibilidad del par electrónico del nitrógeno piperidínico es clave. Esto se muestra al sustituir el grupo bencilo por el grupo etoxicarbonilo al llevar a cabo la. 21. Fürst, A.; Plattner, A. Helv. Chim, Act. 1949, 32, 275..

(22) apertura del epóxido 8. En este caso, el nitrógeno del carbamato es menos básico, por lo tanto, no es posible que se lleve a cabo la coordinación con el catión litio. Como consecuencia de ello, se obtiene una mezcla de los dos regioisómeros, prácticamente en la misma proporción en presencia o ausencia del ácido de Lewis, observándose en ambos casos una menor reactividad (Esquema 7).. Esquema 7. Efecto del grupo protector en la apertura del epóxido.. Una gran parte de la investigación actual en química heterocíclica está dirigida a descubrir nuevos métodos de síntesis, que generen nuevas moléculas heterocíclicas como posibles agentes quimioterapéuticos. En este sentido, nuevas moléculas que contienen los anillos de la piperidina se consideran como modelos muy atractivos en la búsqueda, y el desarrollo de los posibles candidatos a fármacos. La combinación de diferentes anillos heterocíclicos farmacóforos es siempre útil para la síntesis dirigida de sustancias bioactivas. Los anillos de quinolina, piridina y sus formas reducidas (dihidroquinolinas, tetrahidroquinolinas y piperidinas) constituyen la base estructural de muchas medicinas que forman parte del arsenal de medios curativos contra múltiples enfermedades, desde infecciones micóticas y parasitarias hasta trastornos psíquicos y neuromusculares, entre otras.. Esta tesis está enfocada a la síntesis de piperidinas 3-amino-4-hidroxi sustituidas, utilizando como intermediarios compuestos zwitteriónicos quirales tipo piperidínicos, es por ello que a continuación se presentan algunos de los antecedentes más representativos sobre la síntesis, reactividad y utilidad de compuestos zwitteriónicos..

(23) 2.2 Compuestos zwitteriónicos Un zwitterión es un compuesto eléctricamente neutro ya que posee una carga eléctrica formal positiva y una carga negativa sobre átomos no adyacentes dentro de la misma molécula.22 A veces se hace referencia a ellos como sales internas o iones dipolares. El ejemplo más común de un zwitterion son los aminoácidos. Estos compuestos contienen un grupo amino (básico) y un ácido carboxílico (ácido), presentan propiedades de compuestos iónicos, llamados también anfolitos. El grupo amino es una base suficientemente fuerte como para extraer el hidrógeno del grupo ácido en una reacción del tipo ácido-base dando lugar al correspondiente zwitterión (Figura 6).. Figura 6. Propiedades ácido-base de los aminoácidos.. Otros ejemplos de zwitteriones son los alcaloides que contienen un grupo carboxílico como: ácido lisérgico, psilocibina y también las betaínas, detergentes como el CHAPSO, así como los fármacos fexofenadina y cefepime (Figura 7).. Figura 7. Estructuras de compuestos zwitteriónicos representativos.. 22. IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2a ed. "Gold Book" pág 1375..

(24) También se encuentran los zwitteriones quinonoides, que son un tipo especial de zwitterión cuya unidad estructural es la quinona. El 1,3-dihidroxi-4,6diaminobenceno es fácilmente oxidado por el aire en agua o metanol hacia el sistema quinonoide. Este compuesto es más estable y existe como un zwitterión después de la transferencia de un hidrógeno (Esquema 8). 23. Esquema 8. Síntesis de zwitteriones quinonoides.. Como se mencionó anteriormente, debido a que estos compuestos poseen una carga positiva y una negativa, pueden actuar como bases o como ácidos, por ello han sido utilizados como organocatalizadores en diversos tipos de reacciones. Además, como los sistemas biológicos normalmente interaccionan con compuestos polares, a través de puentes de hidrógeno, etc., también han sido sujeto de estudios en cuanto a su actividad biológica (Figura 8).. Compuestos zwitteriónicos. Actividad biológica. Figura 8. Utilidad de los compuestos zwitteriónicos.. A continuación, se presentan las estrategias sintéticas reportadas para la obtención de compuestos zwitteriónicos.. 23. Qing-Zheng Yang; Olivier Siri and Pierre Braunstein Chem. Commun. 2005, 21, 2660..

(25) 2.3 SÍNTESIS DE COMPUESTOS ZWITTERIÓNICOS. Kappe y colaboradores en 1983 reportaron la síntesis de un compuesto zwitteriónico derivado de la quinolin-2-ona, cuando trataron la 4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona con DMSO y Ac2O como disolvente, obteniendo una mezcla del correspondiente compuesto zwitteriónico más el compuesto O-acetilado en un rendimiento del 40% (Esquema 9).24. Esquema 9. Síntesis del zwitterion derivado de la 4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.. En 2001, Balagopal y colaboradores reportaron que mediante una reacción que involucra la formación de especies zwitteriónicas generadas por la adición de dimetoxi-carbeno a dimetil acetilendicarboxilato (DMAD); frente a diversos aldehídos, se obtienen derivados dihidrofuranos en buenos rendimientos (Esquema 10).25. Esquema 10. Síntesis de zwitteriones mediante el uso de carbenos.. Alvarez-Builla y colaboradores reportaron en el año de 2001 la síntesis del zwitterión Z-alcoxicarbonilazoilo N-amiduro, al hacer reaccionar el 1-amino-2etoxicarbonil-3-metil-3H-imidazol-1-io con diversos isocianatos formando el. 24 25. Kappe, T.; Korduly, G.; Pongratz, E. Monatshefte für Chemie. 1983, 114, 303. Nair V.; Bindu S. y Balagopal L. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2043..

(26) correspondiente. compuesto. zwitteriónico. a. través. de. una. reacción. de. ciclocondensación [4+2] (Esquema 11).26. Esquema 11. Síntesis de zwitteriones mediante reacción de ciclocondensación [4+2].. En el año 2002 Siri y colaboradores reportaron la obtención de un compuesto zwitteriónico quinonoide, es la primera molécula zwitteriónica cuya estructura contiene 12 electrones π. La formación de este compuesto se llevó a cabo al hacer reaccionar el 3,6-diimino-ciclohexa-1,4-dieno-1,4-diamina con el cloruro de 2,2dimetilpropionilo en una mezcla de acetonitrilo:agua, formando el correspondiente amido éster, el cual posteriormente fue tratado con hidruro de litio y aluminio permitiendo la formación del intermediario reducido, el cual pudo ser rápidamente oxidado por el aire para dar el compuesto zwitteriónico en un rendimiento del 70%.(Esquema 12).27. Esquema 12. Síntesis de compuestos zwitteriónicos del tipo quinonoide.. 26 27. Valenciano J.; Alvarez-Builla J.; Sanchez Pavon E.; J. Org. Chem. 2001, 66, 8528. Olivier Siri and Pierre Braunstein. Chem. Commun. 2002, 3, 208..

(27) Zhang y colaboradores, a principio del año 2008, reportaron la formación de derivados zwitteriónicos a partir de la 4-hidroxi-2(1H)-quinolinona, p-benzoquinona y piridina las cuales fueron disueltas en una mezcla de acetona:agua 1:1, generando el correspondiente compuesto zwitteriónico en un rendimiento del 43% (Esquema 13).28. Esquema 13. Síntesis de compuestos zwitteriónicos derivados de la p-benzoquinona.. En 2009 Zhang y colaboradores reportaron, como una extensión de su trabajo, la síntesis de nuevos compuestos zwitteriónicos cuando hicieron reaccionar la 4-hidroxicoumarina, p-benzoquinona y 3-metilpiridina. Obtuvieron la mezcla zwitteriónica en una relación cis:trans 1.3:1 (Esquema 14).29. Esquema 14. Síntesis de compuestos zwitteriónicos derivados de la p-benzoquinona.. 28 29. Zhang, S. L.; Huang, Z. H.; Li, Y. M.; Chan, A. S. C.; Gu, L. Q.; Tetrahedron. 2008, 64, 4403. Zhang, S. L.; Huang, Z. S.; Gu, L. Q. Molecules. 2009, 14, 1546..

(28) En el año 2009, Lash y colaboradores publicaron la síntesis de un complejo zwitteriónico de paladio (II), cuando trataron la diazuliforfirina aromática con Pd(OAc)2 en CH3CN y HBr como catalizador, obteniendo un complejo zwitteriónico paladio (II) en un rendimiento del 57%. Esta especie existe como una sustancia mesoiónica con el catión paladio (II) (Esquema 15).30. Esquema 15. Complejo mesoiónico de paladio.. En 2010 Kühl reportó la síntesis de compuestos zwitteriónicos quirales del tipo imidazolio a partir de L-aminoácidos como la fenilalanina, alanina y glicina, cuando condensó dos equivalentes del correspondiente aminoácido con glioxal y p-. 30. Lash D. T.; Ferrence G. M.; Zhang Z. Org. Lett. 2009, 11, 101..

(29) formaldehído en agua a 90 °C obtuvo el correspondiente zwitterión en rendimientos que van del 45% al 73% (Esquema 16).31. Esquema 16. Síntesis de zwitteriones quirales del tipo imidazolio.. En el año 2010 Wang y colaboradores reportaron la obtención de un compuesto zwitteriónico (ácido Meldrum-piridonio, ácido N,N-dimetilbarbitúrico), obtenido a través de una reacción que involucra a cuatro componentes: piridina, aldehído aromático, ácido de Meldrum y bromuro de p-nitrobencilo en acetonitrilo (Esquema 17).32. Esquema 17. Síntesis de zwitteriones.. Es importante mencionar que nuestro grupo de investigación también reportó la síntesis de compuestos zwitteriónicos, específicamente zwitterions cíclicos del tipo piperidin-2-ona quirales vía una reacción de ciclación intramolecular de un iluro de azufre estabilizado. También se demostró que a partir de estos compuestos es 31 32. Kühl, O.; Palm, G. Tetrahedron: Asymm. 2010, 21, 393. Wang A.; Hui Li; Hou H.; Chao-Guo Yan.; J. Comb. Chem. 2010, 12, 260..

(30) posible acceder a piperidin-2,4-dionas y piperidin-2-onas dependiendo de las condiciones de reacción. (Esquema 18).33. Esquema 18. Síntesis de zwitteriones cíclicos del tipo piperidin-2-ona.. Tomando en cuenta la experiencia adquirida en la síntesis de compuestos zwitteriónicos quirales tipo piperidínicos, y que, como se mencionó anteriormente, existen escasos reportes sobre la obtención regioespecífica de 3-hidroxi-4piperidinil piperidinas, fue que se decidió extender esta estrategia sintética planteando los siguientes objetivos.. 33. Palillero, A.; Terán, J. L.; Gnecco, D.; Juárez, J. R.; Orea, M. L.; Castro, A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4208..

(31) 3. OBJETIVOS. 3.1 OBJETIVO GENERAL Sintetizar compuestos zwitteriónicos piperidínicos de seis miembros, que tengan incorporados en su estructura al anillo de la piridina, a partir de la (S)-(-)-1feniletilamina y (R)-(-)-2-fenilglicinol, y emplearlos como intermediarios sintéticos para acceder a 3-piperidinil-4-hidroxipiperidinas enantipopuras.. 3.2 OBJETIVOS PARTICULARES. . Llevar a cabo la reacción de adición aza-Michael de la (S)-(-)-1-feniletilamina y el (R)-(-)-2-fenilglicinol a compuestos carbonílicos α, β-insaturados.. . Llevar a cabo la condensación de cada uno de los productos de adición derivados de las aminas quirales con bromuro de bromoacetilo.. . Las bromo N-acilamidas, tratarlas con diversas piridinas sustituidas para obtener las sales de piridonio correspondientes.. . Determinar las condiciones de reacción que permitan la obtención de los compuestos zwitteriónicos piperidínicos enantiopuros a partir de las sales de piridonio.. . Para demostrar la utilidad de estos intemediarios, llevar a cabo la síntesis de trozamicol y análogos de este..

(32) 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN En este capítulo se presentan y discuten los resultados obtenidos de cada una de las etapas de la síntesis de los compuestos zwitteriónicos de seis miembros a partir de las correspondientes aminas quirales así como sus posteriores transformaciones para acceder a 3-amino-4-hidroxipiperidinas enantiopuras. Para obtener 3-piperidinil-4-hidroxipiperidinas se planteó el siguiente análisis retrosintético, tomando como modelo la síntesis del trozamicol. La reducción del anillo de piridonio, reducción de la función enólica, así como del carbonilo de amida y posterior desbencilación del correspondiente compuesto zwitteriónico, nos permitiría acceder al trozamicol. El Compuesto zwitteriónico, puede ser obtenido a través de una reacción de ciclación intramolecular de una sal de piridonio que a su vez podría ser obtenida por la reacción entre una bromoacilamida y una piridina. La amida se prepararía mediante la condensación del aminoéster con bromuro de bromoacetilo. El aminoéster se podría obtener mediante una reacción de adición aza-Michael de la amina primaria quiral adecuada con acrilato de metilo (Esquema 19).. Esquema 19. Obtención de 3-piperidinil-4-hidroxipiperidinas partir de aminas quirales, esquema retrosintético..

(33) 4.1 Obtención de los aminoésteres 10 a,b. De acuerdo al análisis retrosintético, la primera etapa consistió en la reacción de adición 1,4-aza Michael entre la correspondiente amina primaria quiral con acrilato de metilo. Normalmente este tipo de reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente utilizando metanol como disolvente obteniéndose así los correspondientes aminoésteres con excelentes rendimientos químicos (Esquema 20).. Esquema 20. Preparación de aminoésteres.. Para tal fin, se preparó una mezcla metanólica de la amina primaria 12a con 1.2 equiv. de acrilato de metilo, se agitó a temperatura ambiente hasta consumo de la materia prima. Se obtuvo el aminoéster 13a en un rendimiento químico del 90%, con la finalidad de aumentar los rendimientos químicos y de reducir el tiempo de reacción, se optó por probar otras condiciones de reacción descritas en la literatura, en la siguiente tabla se resumen los resultados más sobresalientes para la obtención de los aminoésteres 13 a,b (Tabla 1).. 34. Amina. Condiciones de Rx.. Tiempo (h). Rdto. (%). Compuesto. 9a. Metanol, t.a.. 8. 90. 10a. 9a. Metanol, t.a.. 8. 92. 10a. 9a. Agua, H3PO4 5%34. 1. 85. 10a. Bandyopadhyay, D.; Maldonado, S.; Banik, B. K. Heterociclyc Letters, 2011, 1, 13..

(34) 9a. Metanol, reflujo35. 3. ~100. 10a. 9b. Metanol, reflujo. 3. ~100. 10b. Tabla 1. Condiciones de reacción para la síntesis de los aminoésteres 13 a,b.. A continuación, se describen las características espectroscópicas más sobresalientes del compuesto 10a. Los datos espectroscópicos de cada uno de los compuestos se describen a detalle en la parte experimental. En el espectro de IR se observa una banda en 1737 cm -1 que es característica de la banda de estiramiento del grupo carbonilo de la función éster. En el espectro de RMN-1H destacan en 1.34 ppm una señal doble (J = 6.6 Hz) que integra para tres hidrógenos asignada a los hidrógenos H-2’, en 1.83 ppm se observa una señal ancha que integra para un hidrógeno asignada al hidrógeno del grupo amino, en 2.47 ppm se localiza una señal triple de dobles (J = 1.1, 6.4 Hz) que integra para dos hidrógenos asignada a los hidrógenos metilénicos H-2, en 2.71 ppm se observa una señal múltiple que integra para dos hidrógenos asignada a los hidrógenos metilénicos H-3, en 3.66 ppm se observa una señal simple que integra para tres hidrógenos asignada a los hidrógenos H-4 y en 3.76 ppm se observa una señal cuádruple (J = 6.6 Hz) que integra para un hidrógeno asignada al hidrógeno H-1’. En aproximadamente 7.28 ppm se observa una señal múltiple que integra para cinco hidrógenos asignados a los hidrógenos aromáticos (Espectro 1).. 35. Gutiérrez, V. M.; López, H.; Reyes, G.; Juaristi, E. Tetrahedron, 2001, 57, 6487..

(35) Espectro 1. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) del compuesto 10a.. 4.2 Preparación de bromoacil amidas 11 a,b. La siguiente etapa consistió en hacer reaccionar los compuestos 10 a,b con bromuro de bromoacetilo y de esta forma acceder a las bromoacilamidas 11 a,b (Esquema 21).. Esquema 21. Reactivos y condiciones: bromuro de bromoacetilo (1.2 equiv.), para 11a: K2CO3 (2 equiv.), DCM/H2O 1:1, 0 °C, 1 h, 95% de rendimiento; para 11b: NEt3 (1 equiv.), DCM, 0 °C, 1 min, 99% de rendimiento..

(36) Se siguieron las condiciones ya establecidas en el laboratorio.36 Se disolvió el compuesto 11a en un sistema bifásico DCM:H2O 1:1 y la solución se enfrió a 0 °C, posteriormente se adicionaron 2 equiv. de K2CO3 y a continuación se adicionaron 1.2 equiv. de bromuro de bromoacetilo lentamente manteniendo la mezcla de reacción en agitación constante hasta consumo de la materia prima. En el caso del compuesto 11b no fue factible efectuar esta reacción bajo las condiciones de reacción anteriores porque se obtiene el compuesto O-acetilado. Debido a este resultado, se decidió realizar una pequeña modificación del método antes descrito. El compuesto 11b se disolvió en una mayor cantidad de DCM y se enfrió a 0 °C. Posteriormente, se adicionaron simultáneamente una solución de 1 equiv. de NEt3 en DCM y una solución de 1.2 equiv. de bromuro de bromoacetilo en DCM. Con este procedimiento se generó exclusivamente el producto N-acetilado 12b instantáneamente en un rendimiento cuantitativo. A continuación, se describen las características espectroscópicas más relevantes para el compuesto 11a. Los datos espectroscópicos de cada uno de los compuestos se describen a detalle en la parte experimental. Es importante mencionar que para las bromoacil amidas derivadas de la (S)feniletilamina y el (R)-2-fenilglicinol, se observan en todos los casos por resonancia magnética nuclear, la presencia de un par de rotámeros, que se han definido como E y Z de acuerdo con la literatura.37 Estos rotámeros se presentan en diferentes proporciones dependiendo del compuesto. Sólo se describen las señales y desplazamientos del rotámero mayoritario. (Esquema 22).. 36. Tesis de maestría David Miguel Aparicio Solano. BUAP 2007. Fuentes, L.; Quintero, L.; Cordero-Vargas, A.; Eustaquio, C.; Terán, J. L.; Sartillo-Piscil, F. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 3630. 37.

(37) Esquema 22. Equilibrio rotamérico existente en bromoacil amidas quirales.. En el espectro de IR se observa una banda característica del grupo carbonilo de la función amida en 1641 cm-1 y una en 1734 cm-1 correspondiente al carbonilo de la función éster. Las señales que confirman la estructura del compuesto 11a en el espectro de RMN-1H son las siguientes: en 2.35 ppm y 2.52 ppm se observan dos señales múltiples que integran cada una para un hidrógeno que fueron asignadas a los hidrógenos H-2, en 3.34ppm y 3.51 ppm se observan dos señales múltiples que integran cada una para un hidrógeno que fueron asignadas a los hidrógenos H-3, en 3.94 y 4.01 ppm se observa una señal AB, cada una integra para un hidrógeno asignadas a los hidrógenos H-2’’ y en 5.16 ppm se observa una señal cuádruple (J = 6.8 Hz) que integra para un hidrógeno que fue asignado al hidrógeno H-1’. El resto de las señales concuerda con la estructura propuesta. (Espectro 2)..

(38) Rotámero E, 60% Rotámero Z, 40%. Espectro 2. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) del compuesto 11a.. 4.3 Preparación de la sal de piridonio 15a. Una vez generadas las bromoacilamidas y continuando con los objetivos planteados, la siguiente etapa consistió en llevar a cabo la reacción de sustitución nucleofílica sobre el enlace C-Br de la bromoacilamida 11a. (Esquema 23).. Esquema 23. Obtención de sales de piridonio.. La primera aproximación consistió en colocar 1 equiv. de la bromoacilamida 11a disuelta en la mínima cantidad de DCM. A la solución resultante se adicionó 1.1 equiv. de piridina y se mantuvo en agitación constante a temperatura ambiente, la reacción finalizó una vez comprobado el consumo de la materia prima (12 horas de.

(39) reacción aproximadamente). Se obtuvo la sal de piridinio 12a en un rendimiento cuantitativo. Con el fin de disminuir el tiempo de reacción, decidimos llevar a cabo dos modificaciones. La primera de ellas consistió en sintetizar las sales de piridinio usando ultrasonido como fuente de activación,38 para ello se disolvió la bromoacilamida 11a en la mínima cantidad de DCM y a continuación se adicionó 1.1 equiv. de piridina, al cabo de 3 h de reacción se observó mediante CCF el consumo total de las materias primas. La segunda prueba consistió en llevar a cabo la reacción en ausencia de disolvente39 y utilizando ultrasonido como fuente de activación; observándose en éste caso que el tiempo de reacción se redujo a 1 h y obteniéndose la sal de piridonio 12a en un rendimiento cuantitativo. Estos datos se resumen en la siguiente tabla (Tabla 2). Sustrato. 11a. Disolvente Condiciones. Tiempo. Rendimiento. CH2Cl2. t.a.. 12 h. Cuantitativo. CH2Cl2. U.S.. 3. Cuantitativo. ---. U.S.. 1. Cuantitativo. Producto. 12a. Tabla 2. Optimización de las condiciones de reacción para la obtención de las sales de piridonio.. Una vez optimizadas las condiciones de reacción para la obtención de la sal de piridonio 12a, y con el fin de estudiar los alcances de esta estrategia sintética, se procedió a condensar diversas piridinas monosustituidas con grupos alifáticos, aromáticos y grupos desactivadores, con las bromoacilamidas 11 a,b obteniéndose las sales deseadas como una mezcla dinámica de rotámeros en rendimientos. 38. Rezki, N.; Al-Sodies, S.A.; Aouad, M.R.; Bardaweel, S.; Messali, M.; El Ashry, E.S.H. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 766. 39 Moosavi-Zare, A.R.; Zolfigol, M.A.; Salehi-Moratab, R., Noroozizadeh,; E. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2016, 415, 144..

(40) cuantitativos, lo que deja en evidencia que la presencia de sustituyentes en el anillo de la piridina, no afecta el curso de esta reacción (Figura 9).. Figura 9. Sales de piridonio derivadas de piridinas monosustituidas.. Cabe mencionar que no fue necesario purificar las sales de piridinio obtenidas, y se emplearon como crudo para en la siguiente reacción. 4.4 Síntesis del compuesto zwitteriónico 19a..

(41) Continuando con los objetivos, la siguiente etapa consistió en llevar a cabo la reacción de ciclación intramolecular de la sal de piridonio 12a con diferentes bases para generar el compuesto zwitteriónico 19a. La primera aproximación consistió en tratar una solución de la sal de piridonio 12a en MeCN con 2 equivalentes de KOH a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación constante hasta la comprobación del consumo total de la materia prima. El compuesto cíclico se obtuvo como un aceite viscoso color naranja, en un rendimiento del 80% (Esquema 24).. Esquema 24. Construcción del compuesto zwitteriónico 19a.. Con el fin de optimizar las condiciones de reacción, se llevaron a cabo diversas pruebas en las que se modificó el disolvente, la base y el número de equivalentes de esta, los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla (Tabla 3).. Exp.. Base/No. equiv.. Rdto Disolvente. Tiempo %. 1. KOH, 2. MeCN. 16 h. 80. 2. NaOMe, 2. MeOH. 1h. 50. 3. KOH, 2. MeOH. 1h. 97. 4. KOH, 6. MeOH. 10 min. 98.

(42) Tabla 3. Optimización de las condiciones de reacción para la reacción de ciclación intramolecular para la obtenciónndel compuesto 19a.. De la tabla 3 se puede discernir que el aumento en el rendimiento de la reacción, cuando utilizamos MeOH se debe a que al ser un disolvente polar prótico mejora la disolución de la base; por otra parte, dado que el KOH es una base relativamente menos fuerte que el NaOMe, no genera otros subproductos de reacción. Finalmente, pudimos disminuir dramáticamente el tiempo de reacción aumentando el número de equivalentes de KOH. A continuación, se describen las características espectroscópicas más relevantes para el compuesto 19a. Los datos espectroscópicos de cada uno de los compuestos se describen a detalle en la parte experimental..

(43) Las señales que confirman la estructura del compuesto 19a en el espectro de RMN-1H son las siguientes: en 2.45 ppm se localiza una señal múltiple que integra para dos hidrógenos asignados a los hidrógenos H-5, en 2.99 ppm se observa una señal doble de doble de dobles (J = 5.6, 6.7, 12.3 Hz) y en 3.28 ppm una señal doble de doble de dobles (J = 5.6, 9.2, 12.3 Hz) que integra cada una para un hidrógeno los cuales fueron asignados a los hidrógenos H-6, en 5.96 ppm se encuentra una señal cuádruple que integra para un hidrógeno (J = 7,1 Hz) el cual es asignado al hidrógeno bencílico del inductor quiral. El resto de las señales concuerda con la estructura propuesta (Espectro 3).. Espectro 3. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) del compuesto 19a..

(44) En el espectro de RMN-13C aparece una señal en 34.6 ppm que se asignó a C-5, en 38.2 ppm se localiza una señal que se asignó a C-6, en 49.7 ppm una señal asignada a C-1’, en 110.5 ppm se localiza una señal asignada a C-3, en 164.7 ppm una señal asignada al carbono C-2, en 176.5 ppm una señal asignada a C-4. El resto de las señales corresponde a la estructura propuesta (Espectro 4).. Espectro 4. RMN-13H (125 MHz, CDCl3) del compuesto 19a.. Una vez optimizadas las condiciones de reacción, se prosiguió a preparar la serie de compuestos zwitteriónicos derivados de (S)-(-)-feniletilamina. El compuesto zwitteriónico derivado de la 2-fenilpiridina se obtuvo como una mezcla diastereomérica 20a + 20a’ (60:40). A pesar de que durante este proceso de ciclación no se forma un nuevo centro estereogénico, se generó un eje quiral, como resultado de la rotación restringida de la unidad estructural de piridonio,.

(45) debido a la presencia del grupo fenilo en la posición 2 de este anillo, que fue determinado a partir del análisis del espectro de RMN-1H (Espectro 5).. Espectro 5. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) mezcla diastereomérica 20a + 20a'.. A pesar de diversos intentos por separar los diastereosiómeros por métodos cromatográficos, no fue posible obtenerlos en sus formas enantiopuras. Tampoco fue posible determinar la configuración de cada diastereoisómero. El compuesto zwitterionico derivado de 3-etil piridina 21a, fue obtenido en un rendimiento cuantitativo. Es interesante mencionar que para este compuesto no observamos el efecto de la rotación restringida (atropisomería) y fue obtenido como un único producto en un rendimiento cuantitativo. Sin embargo, el zwitterion derivado de 3-piridin carboxaldehído mostró el efecto atropisomérico y la mezcla de los diastereoisómeros fue obtenida en una relación 83:17, calculada del crudo de reacción y la mezcla no se pudo separar por métodos cromatográficos. El.

(46) compuesto zwitteriónico derivado de 3-bromo piridina (23a + 23a') fue obtenido como una mezcla diastereomérica en una relación diastereomérica 85:15 y pudieron ser separados por cromatografía en columna, pero no pudimos determinar la configuración de cada uno de ellos. El compuesto zwitteriónico 24a, derivado de 3hidroximetil piridina tampoco presento el efecto atropisomérico al igual que 28a, derivado de 4-fenil piridina (Figura 10).. Figura 10. Compuestos zwitteriónicos derivados de (S)-(-)-feniletilamina..

(47) Después nos enfocamos en la obtención de los compuestos zwitteriónicos derivados de (R)-(-)-2-fenilglicinol. El compuesto zwitteriónico derivado de piridina 19b fue obtenido en excelente rendimiento químico, mientras que el compuesto derivado de 2-fenil piridina 20b solo pudo ser detectado por RMN-1H como trazas, en este caso el producto mayoritario fue un heterociclo de tipo oxazepanona 20c, que se formó como resultado de una reacción de trans esterificación. El zwitterión derivado de 3-etil piridina (21b + 21b’), fue obtenido como una mezcla diastereomérica 73:27, a diferencia del zwitterión derivado de feniletilamina, que no presentó este efecto. Posiblemente esta rotación restringida se deba a la presencia de la función alcohol del auxiliar quiral. El compuesto 22b, derivado de 3piridincarbaldehído se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros en un rendimiento del 57%, mientras el zwitterion derivado de 3-bromopiridina (23b +23b’) se obtuvo como una mezcla diastereomérica 85:15. Finalmente, los compuestos zwitteriónicos derivados de 3-hidroximetil piridina 24b y 4-fenilpiridina 25b, se obtuvieron con excelente rendimiento químico (Figura 11).. Figura 11. Zwitteriones sintetizados a partir de sales de piridinio..

(48) 4.4.1 Importancia de compuestos atropisoméricos. La mayor parte de los químicos orgánicos asume que una mezcla de rotámeros puede tratarse como un único compuesto, ya que no serán separables a temperatura ambiente. Sin embargo, algunos rotámeros guardan entre sí una relación diastereomérica y su reactividad debe ser, en principio, diferente.40 El término “atroposelectividad” fue introducido por Curran en 1994, quién demostró que las maleimidas que comparten grupos arilo o-sustituidos podían reaccionar diastereoselectivamente, favoreciendo uno de los atropisómeros del producto.41 De esta forma, la maleimida racémica 26 sufrió reacciones radicalarias y de cicloadición por la cara menos impedida por el grupo terc-butilo (Esquema 20).. Esquema 25. Atroposelectividad del compuesto 26. i) tBuHgX, NaBH4; ii) ciclopentadieno.. Otros compuestos acíclicos también reaccionan de manera atroposelectiva. Un ejemplo es la formación diastereoselectiva de isoxazolinas a partir de amidas y óxidos de nitrilo (Esquema 26).. Esquema 26. Atroposelectividad del compuesto 27. Reactivo: PhCNO.. 40. Para una discusión sobre la reactividad de los isómeros rotacionales véase: ref. 43, págs. 15-18 y 98-165 y las referencias allí citadas. 41 a) Curran, D. P.; Qi, H.; Geib, S. J.; DeMello, N. C. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3131. b) Ver también: Curran, D. P.; Geib, S.; DeMello, N. C. Tetrahedron 1999,55, 5681..

(49) Otro ejemplo lo encontramos en la formación de un sólo diastereoisómero en la alquilación de la amida cíclica impedida 28 o en su reacción aldólica (Esquema 27).42 Estos resultados demuestran que las amidas atropisómeras constituyen una nueva familia de auxiliares quirales, siempre que dicho auxiliar pueda ser eliminado de forma efectiva con retención de su configuración axial.. Esquema 27. Atroposelectividad del compuesto 36. Reactivos: i: LDA, ii: BrBn, iii: PhCHO.. 4.4.2 Relación estructura-actividad del vesamicol y análogos. Debido a que la estructura de los zwitteriones obtenidos es similar a la del fármaco trozamicol, es importante mencionar su importancia puesto que los compuestos obtenidos pueden actuar como intermediarios en la síntesis total del trozamicol y diversos análogos. Diversos investigadores han encontrado que el receptor σ1 participa en diferentes funciones asociadas con el sistema nervioso, endócrino, motor, y sistema inmune. 43,44 Se cree que el receptor σ1 juega un papel importante en enfermedades. 42. Hughes, A. D.; Price, D. A.; Shishkin, O.; Simpkins, N. S. Tetrahedron 1996, 37, 7607. Bourrie, B.; Bribes, E.; Derocq, J. M.; Vidal, H.; Casellas, P. Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5, 1158. 44 Bowen, W. D. Pharm. Acta Helv. 2000, 74, 211. 43.

(50) neurosiquiátricas y neuropdegenerativas45,46 (p. ej.. esquizofrenia,47 depresión. mayor,55 depresión, enfermedad de Alzheimer,48 y sustancias de abuso49). En la búsqueda de ligandos altamente selectivos del receptor σ1 y clínicamente adecuados, diversas investigaciones han revelado que los ligandos de alta afinidad del receptor σ1 deben contener una amina básica y dos grupos Hidrofóbicos.50,51 El análisis de la relación estructura-actividad de ligandos del vesamicol (Figura 12) los cuales se unen al transportador vesicular de acetilcolina (VAChT) en las terminaciones nerviosas colinérgicas mostró que muchos ligandos vesamicol contienen un farmacóforo que también tiene alta afinidad por lo receptores σ1.52 De hecho, algunos de los ligandos VAChT muestran afinidades de unión para el receptor σ1 de moderadas a altas (Figura 12).El (-)-vesamicol (31) tiene una moderada afinidad de unión al receptor σ1 de 73.8 nM,53 y su derivado metil sustituido (-)-p-metillvesamicol (32) tiene una alta afinidad de unión del receptor σ1 de 8.10 nM; los análogos del trozamicol m-iodobencilvesamicol (33) y (+)-4-fluorobencilvesamicol (34) tienen afinidades de unión del receptor σ1 de 92 y 21.6 nM, respectivamente.54. 45. Entrena, J. M.; Cobos, E. J.; Nieto, F. R.; Cend_an, C. M.; Gris, G.; Del Pozo, E.; Zamanillo, D.; Baeyens, J. M.. Pain 2009, 143, 252. 46 Fishback, J. A.; Robson, M. J.; Xu, Y. T.; Matsumoto, R. R. Pharmacol. Ther. 2010, 127, 271. 47 Maestrup, E. G.; Wiese, C.; Schepmann, D.; Hiller, A.; Fischer S.; Scheunemann, M.; Brust, P.; Weunsch, B. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3630. 48 Blennow, K.; de Leon, M. J.; Zetterberg, H. Lancet 2006, 368, 387 49 Matsumoto, R. R. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2009, 2, 351 50 Abate, C.; Mosier, P. D.; Berardi, F.; Glennon, R. A. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2009, 9, 246 51 Costantino, L.; Gandolfi, F.; Sorbi, C.; Franchini, S.; Prezzavento, O.; Vittorio, F.; Ronsisvalle, G.; Leonardi, A.; Poggesi, E.; Brasili, L. J. Med. Chem. 2005, 48, 266 52 Efange, S. M. N.; Mach, R. H.; Smith, C. R.; Khare, A. B.; Foulon, C.; Akella, S. K.; Childers, S. R.; Parsons, S. M. Biochem. Pharmacol. 1995, 49, 791 53 Ishiwata, K.; Kawamura, K.; Yajima, K.; Tu, Q.; Mori, H.; Shiba, K. Nucl. Med. Biol. 2006, 33, 543 54 Mach, R. H.; Voytko, M. L.; Ehrenkaufer, R. L.; Nader, M. A.; Tobin, J. R.; Efange, S. M. N.; Parsons, S. M.; Gage, H. D.; Smith, C. R.; Morton, T. E. Synapse 1997, 25, 368.

(51) Figura 12. Estructuras representativas que son potentes para receptores σ1.. La estructura del vesamicol (31) se puede dividir en tres grandes fragmentos: ciclohexilo (fragmento A), piperidilo (fragmento B), y el fenilo (fragmento C) (Figura 12). En su investigación inicial, Rogers et al. (1989) llevaron a cabo una amplia modificación de los tres fragmentos con resultados variables. En general, se encontró que las modificaciones en un solo sitio en el fragmento B o C para producir análogos de una potencia relativa comparable o inferior. Por otro lado, aquellos análogos que presentaban modificaciones estructurales drásticas de los fragmentos piperidilo y fenilo (Fragmentos B y C) se encontró que eran inactivos. Estos resultados sugieren que la modificación estructural drástica de los fragmentos B y C no sería fructífera, siendo entonces el fragmento A el que es susceptible a modificaciones interesantes. Aunque la molécula del trozamicol es un pobre ligando para el receptor vesamicol, la N-bencilación del trozamicol da lugar a ligantes potentes como MIBT, por lo tanto, se sugiere que al obtener análogos N-bencilados quirales y con una amplia variedad de sustitución en el fragmento C, pueda dar lugar a potenciales ligandos del receptor VAChT..

(52) 4.5 Síntesis total de trozamicol Una vez obtenida la serie de compuestos zwitteriónicos y dada su similitud estructural de compuestos 25a y 25b con el fármaco trozamicol, se optó por trabajar con el par zwitteriónico por separado para obtener de forma quimioespecífica dicho fármaco (Esquema 28).. Esquema 28. Síntesis de Trozamicol a partir de 25a o 25b.. 4.5.1 Hidrogenación del fragmento piridonio. De acuerdo con la estrategia sintética antes planteada, la siguiente etapa fue llevar a cabo la hidrogenación catalítica del compuesto 25a, por lo tanto, la primera prueba consistió en adicionar Pd/C 20% a una mezcla etanólica, posteriormente se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó constantemente a temperatura ambiente, después de 48 h de reacción no se observó consumo de materia prima. Debido a que en la primera aproximación no fue posible llevar a cabo la hidrogenación catalítica se prosiguió a realizar otras pruebas las cuales consistieron en cambiar el catalizador, así como la cantidad de este (Esquema 29). Los resultados más sobresalientes se resumen en la siguiente tabla (Tabla 4).. Esquema 29. Hidrogenación catalítica del compuesto 25a..

(53) Tiempo Rendimiento Exp.. Cat. % h. %. 1. Pd/C, 20. 48. MP. 2. PtO2, 10. 4. 80. 3. PtO2, 20. 2. 90. 4. Ni-Raney, 10. 24. 93. 5. Ni-Raney, 20. 16. 98. Tabla 4. Optimización de las condiciones de reacción para la reacción de hidrogenación del compuesto 25a.. El mejor resultado se obtuvo cuando se empleó como catalizador niquel (Raney®-Nickel) (exp. 4 y 5, tabla 4), el cual posee una gran área superficial, lo que confiere una gran actividad catalítica y que a su vez se trata de un catalizador de un costo relativamente bajo. En los experimentos 2 y 3 se observa que, si bien el catalizador PtO2 hidrogena en un menor tiempo a la materia prima, se obtiene un menor rendimiento químico y su costo es aún elevado. En todos los casos la remoción del catalizador se realiza de forma simple y no es preciso llevar a cabo un proceso de purificación por lo que el compuesto hidrogenado. resultante. puede. emplearse. directamente. para. su. próxima. transformación. A continuación, se describen las características espectroscópicas más relevantes para el compuesto 35a. Los datos espectroscópicos se describen a detalle en la parte experimental. Las señales que confirman la estructura del compuesto 35a en el espectro de RMN-1H son las siguientes: la presencia de señales múltiples en la región de.

(54) 1.52 ppm a 4.38 ppm características del anillo piperidínico, así como la desaparición de los hidrógenos aromáticos del anillo piridonio (Espectro 5).. Espectro 5. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) del compuesto 35a.. 4.5.2 Reducción de la función enol. La siguiente etapa, que consistió en la reducción de la función enol, fue clave ya que en esta reacción se forman dos nuevos centros estereogénicos. Entonces en la primera aproximación, una solución metanólica de 35a se enfrió a 0 °C y posteriormente se adicionaron 5 equiv. de NaBH 4 en un lapso de media hora. La mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y después de aproximadamente 16 h se comprobó el consumo total de la materia prima. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, obteniéndose un par de diastereoisómeros 36a y 36a’ en un rendimiento químico del 65% y una relación diastereomérica 65:35 determinada por RMN-1H directamente del crudo de.

(55) reacción.. Afortunadamente. el. diastereoisómero. mayoritario. cristalizó,. determinándose la configuración absoluta de los dos estereocentros formados como (3S,4S) y estableciendo que se había obtenido el par de diastereoisómeros cis (Esquema 30).. Esquema 30. Reducción de la función enol con NaBH4.. Figura 13. ORTEP del diastereoisómero 36a.. Se probaron otros agentes reductores como LiBH4, LiAlH4, entre otros y a pesar que en algunos casos pudimos detectar por RMN-1H del crudo de reacción la presencia de los compuestos 36a y 36a', fueron obtenidos en un rendimiento combinado del 23%, en el mejor de los casos, luego de ser purificados por cromatografía en columna. Es importante mencionar que hasta la redacción de ésta tesis no existía algún reporte de la obtención de los isómeros cis para la molécula del trozamicol, por lo.

(56) que esta metodología desarrollada es regioespecífica y diastereoselectiva para la obtención de cis-3-amino-4-hidroxipiperidinas. A continuación, se describen las características espectroscópicas más relevantes para los diastereoisómeros 36a y 36a’. Los datos espectroscópicos se describen a detalle en la parte experimental. El espectro de RMN-1H de ambos diastereoisómeros muestra la aparición de dos hidrógenos para los C-3 y C4 respectivamente; una señal doble en 3.53 ppm, con J = 7.5 Hz para 36a y una señal doble en 3.49 ppm con J = 7.1 Hz para 36a’ que integra cada una para un hidrógeno asignadas a los hidrógenos en C-3 de cada diastereoisómero y cuya magnitud de constante de acoplamiento comprueba la relación cis que guardan los hidrógenos H-3 y H-4. En 3.89 ppm una señal múltiple para 36a y para 36a’ respectivamente, el resto de las señales concuerda con la estructura propuesta (Espectro 6)..

(57) Espectro 6. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) del compuesto 36a (arriba) y 36a’ (abajo).. El posible mecanismo que pudiera explicar la diastereoselectividad hacia la formación de los diastereoisomeros cis es el siguiente. Primero se lleva a cabo una reacción ácido-base generando el correspondiente alcolato, cuyo par electrónico rápidamente se deslocaliza a lo largo del sistema conjugado con el grupo carbonilo de la función amídica, permitiendo la formación del complejo organoboronato I. Luego, la función cetona, que contiene I, rápidamente se reduce generando el organoboronato II, que a su vez reacciona con el metanol generando el intermediario III. Finalmente, la desprotección de organoboronatos es promovida por el metanol, en donde una molécula de MeOH desprotege el organoboronato que genera el alcohol, mientras en la cara opuesta se lleva a cabo la desprotección del organoboronato que genera la amida (Esquema 31).

(58) Esquema 31. Posible mecanismo de reacción para la formación del diastereoisómero cis mayoritario.. 4.5.3 Reducción de la función amida. La siguiente etapa consistió en efectuar la reducción del carbonilo de amida. Para la primera aproximación se disolvió el diastereoisómero mayoritario 36a en THF anhidro, se enfrió a 0 °C y después se adicionaron lentamente 5 equiv. de BDMS, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se dejó en agitación por espacio de 12 h. En CCF se observó la aparición de un producto con diferente Rf al de la materia prima por lo que se finalizó la reacción al adicionar MeOH, se llevó el crudo de reacción a RMN en donde no se observó la desaparición del carbonilo de amida (Esquema 32).. Esquema 32. Reducción de la función amida del compuesto 44a..

(59) Debido al resultado anterior, se optó por cambiar de agente reductor, esta vez usando LiAlH4, se hicieron dos pruebas y los resultados se recogen en la Tabla 5. Exp.. Sustrato. Reductor. 1. 36a. BDMS. 2. 36a. 3 4. No.. Temp,. Tiempo. Rdto.. Producto. 5. 0 °C-t.a.. 24 h. MP. -. LiAlH4. 3. 0 °C-t.a.. 16 h. trazas. 37a. 36a. LiAlH455. 4.5. Reflujo. 22 h. 80. 37a. 36a’. LiAlH4. 4.5. Reflujo. 22 h. 60. 37a’. Equiv.. Tabla 5. Optimización para la reducción de la función amida.. El mejor resultado se obtuvo cuando se trató el compuesto 36a bajo las condiciones del experimento 3, obteniéndose el compuesto 37a como un sólido cristalino en un buen rendimiento químico por lo que se decidió probar estas mismas condiciones de reacción para el diastereoisómero 36a’ obteniéndose el compuesto 37a’ como un sólido blanco cristalino en un moderado rendimiento químico. A continuación, se describen los datos espectroscópicos más sobresalientes para los compuestos reducidos. En el espectro de RMN-1H se observa el desplazamiento del hidrógeno bencílico de la feniletilamina en 3.58 ppm (J= 6.8 Hz), cuyo desplazamiento confirma la reducción de la función amídica (Espectro 7).. 55. Efange, S. M. N.; Khare, A.; Parsons, S. M.; Bau, R.; Metzenthin, T. J. Med. Chem. 1993, 36, 985..

(60) Espectro 7. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) del compuesto 37a.. En el espectro de RMN-13C no aparece la señal que correspondía al carbono de la función amídica así como la aparición de una señal en 48.2 ppm asignada al C-2 (Espectro 9)..

(61) Espectro 8. RMN-13C (125 MHz, CDCl3) del compuesto 37a.. Para. el. compuesto. 37a’,. se. observaron. los. mismos. hallazgos. espectroscópicos.. 4.5.4 Reacción de N-desbencilación para la obtención de los trozamicoles enantiopuros. Por último, se efectuó la reacción de N-desbencilación del compuesto 37a, para ello 37a se disolvió en EtOH absoluto, se adicionó HCl 6N y Pd/C 20%, se colocó una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente. En aproximadamente 4 h se consumió por completo la materia prima. Se obtuvo el enantiómero (R,S)trozamicol en un 90% de rendimiento (Esquema 33).. Esquema 33. Hidrogenólisis del compuesto 37a..

(62) Se repitieron las mismas condiciones de reacción para el compuesto 37a’ y se obtuvo el enantiómero S,R del trozamicol en un 85% de rendimiento químico así como una rotación óptica de +5.4 (c 1.0, DCM). A continuación se presentan los datos espectroscópicos más sobresalientes para el enantiómero R,S-trozamicol. En el espectro de RMN-1H se observa la desaparición de los hidrógenos correspondientes al auxiliar quiral, quedando únicamente el resto de las señales de la estructura propuesta, lo que confirma la obtención de la molécula enantiomérica del trozamicol (Espectro 9).. Espectro 10. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) del compuesto 46a..

(63) 5. Conclusiones. . Se desarrolló una conveniente metodología para la obtención de compuestos zwitteriónicos piperidínicos quirales en excelentes rendimientos químicos.. . Algunos. de. los. compuestos. zwitteriónicos. obtenidos. exhibieron. atropisomería, por lo tanto, queda abierta la posibilidad de llevar a cabo un estudio profundo que nos permita determinar su configuración, así como su posible uso en síntesis asimétrica (organocatalizador). . Los. zwitteriones. piperidínicos. quirales. obtenidos,. son. excelentes. intermediarios en la síntesis de derivados del trozamicol en forma regioespecífica. . Se obtuvieron de forma enantiopura el par enantiomérico del (R,S)- y (S,R)trozamicol, y en este sentido, queda abierta la posibilidad de efectuar un análisis de su actividad biológica para determinar su importancia como agente ligante del receptor VAChT..

(64) 6. PARTE EXPERIMENTAL. En este capítulo se describe a detalle la metodología empleada en cada una de las etapas de reacción de la estrategia sintética desarrollada, así como las propiedades espectroscópicas físicas de los productos obtenidos. Los espectros de IR se hicieron en KBr en un espectrofotómetro marca NICOLET modelo Magna FT-IR 750. Los espectros de RMN de 1H y 13C, se obtuvieron en el espectrómetro Bruker (500 MHz), usando TMS como referencia interna. Las asignaciones de RMN-1H se confirmaron por técnicas de correlación 1H-1H y 1H-13C. Los desplazamientos químicos (δ) se expresan en ppm, las constantes de acoplamiento (J) en Hz y las abreviaturas que se utilizaron son las siguientes. Abreviatura. Tipo de señal. sa. Señal ancha. s. Señal simple. d. Señal doble. dd. Señal doble de doble. ddd. Señal doble de doble de doble. td. Señal triple de dobles. t. Señal triple. m. Señal múltiple. AB. Sistema AB. q. Señal cuádruple. Tabla 6. Abreviaturas de multiplicidades usadas en la descripción de los espectros de RMN..

(65) Las rotaciones específicas [α]D se determinaron en un polarímetro PerkinElmer modelo 341 utilizando la línea D de sodio (589 nm). Las mediciones se realizaron a temperatura ambiente y la concentración de la muestra fue reportada en g/100 mL. Los puntos de fusión se determinaron con capilares abiertos y no se corrigieron. Las cromatografías en capa fina (CCF) fueron llevadas a cabo en cromatofolios Merck de Gel de Sílice 60 con indicador fluorescente 254 nm, con un espesor de 0.2 mm, fueron revelados en una cámara de yodo, una solución de permanganato de potasio, o una solución Draguendorff. Los productos se detectaron con radiación ultravioleta a 254 y 365 nm. Para las cromatografías en columna se utilizó Gel de Sílice 60 (0.063-0.200 mm) Merck. Los estudios de difracción de rayos-X se llevaron a cabo en un difractómetro Bruker P4, a temperatura ambiente, con la radiación Mo-Kα (λ = 0.71073 Å), en condiciones de medición estándares y las estructuras se resolvieron por métodos directos. La configuración absoluta del centro estereogénico se determinó con base en la configuración del auxiliar quiral en la molécula. Los reactivos que se utilizaron fueron de calidad grado analítico y se utilizaron directamente sin purificar. Los disolventes empleados se purificaron y se secaron de acuerdo a los métodos reportados en la literatura.56. 56. Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.; Perrin D. R. Purification of Laboratory Chemicals 6ta. Edición. Elservier, 2009..

(66)

(67) DESCRIPCIÓN DE LA METODOLOGÍA EN LAS SÍNTESIS REALIZADAS.. Obtención de los productos de adición aza-Michael 4(a-d).. A una solución metanólica de la amina 9a (11.55 mmol, 1 equiv.) en 30 mL de MeOH, se le adicionó acrilato de metilo (13.86 mmol, 1.2 equiv.), la mezcla de reacción se mantuvo en agitación constante a reflujo por espacio de 3 h. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío. El crudo de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, Bencina:EtOAc), obteniéndose el compuesto 10a en un rendimiento cuasicuantitastivo. Se siguió la misma metodología para la obtención del aminoéster 10b.. (1’S)-(-)-3-(1’-Feniletilamino)-propionato de metilo 10a. Se obtuvieron 2.39 g de un aceite viscoso incoloro (~99%) [α]D25= -28.80° (c 1.0, DCM); RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 1.34(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.76 (sa, 1H), 2.46 (t, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 5H). RMN-13C (125 MHz, CDCl3) δ 24.4, 34.5, 42.7, 51.4, 58.0, 126.3-145.3, 173.2..

(68) (1’R)-(-)-3-(2’-Hidroxi-1’-feniletilamino)-propionato. de. metilo 10b. Se obtuvieron 1.94 g de un aceite viscoso incoloro (~99%) [α]D25= -16.0° (c 1.0, DCM); RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 2.50 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.05 (sa, 2H), 3.51 (AB, J = 8.8, 10.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.76 (AB, J = 4.3, 10.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H). RMN-13C (125 MHz, CDCl3) δ 24.2, 34.5, 42.7, 51.4, 58.0, 126.3-145.3, 173.1.. Obtención de las bromoacilamidas 11 a,b.. Se disolvió el aminoéster 10a (11.53 mmol, 1 equiv.) en 200 mL de un sistema bifásico CH2Cl2:H2O en una proporción 1:1. Posteriormente se adicionó K 2CO3 (23.06 mmol, 2 equiv.) seguido de la adición de bromuro de bromoacetilo (13.83 mmol, 1.2 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación constante hasta la comprobación del consumo de la materia prima (aproximadamente 60 minutos). Finalmente, la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo la bromoacilamida 11a como un aceite viscoso amarillo paja en un rendimiento cuantitativo..

(69) Por otra parte, el compuesto 11b se obtiene utilizando 1 equiv. de NEt3 como base en vez de K2CO3, y adicionándose a la par que el bromuro de bromoacetilo diluido en DCM.. (1’S)-3-[(2’’-Bromoacetil)-(1’-feniletil)amino]-propionato de metilo 11a. Se obtuvieron 3.78 g de un aceite viscoso amarillo paja (~99%) [α]D25= -77.6° (c 1.2, DCM); RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.16 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.27-7.46 (m, 5H); RMN-13C (125 MHz, CDCl3) δ 17.9, 26.4, 32.5, 39.1, 51.6, 56.4, 126.8-138.8, 166.8, 171.9.. (1’R)-(-)-3-[(2’’-Bromoacetil)-(2’-hidroxi-1’-feniletil)amino]-propionato de metilo 11b. Se obtuvieron 2.99 g de un aceite viscoso amarillo paja (~99%) [α]D25= -51.18° (c 1.1, DCM); RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 2.10 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.04 (sa, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 6.6Hz, 1H), 7.35-7.47 (m, 5H). RMN-13C (125 MHz, CDCl3) δ 27.1, 32.0, 38.8, 51.5, 60.8, 62.2, 127.2-136.3, 168.5, 172.3.. Procedimiento general para la síntesis de sales de piridinio..