BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL pdf

BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

El C ole ste ro l e s la molé c ul a p eq ue ña de la bi ol ogía q ue h a rec ib ido má s co n de co rac io ne s. E nt r e los cie nt í fi co s q ue ha n ded ic ad o lo p ri n c ipal de su s car rera s al C ole ster ol , tre ce han sid o ga l ardo na do s c o n el Pr emio N obe l. Au nq ue había s id o a is lado e n 1 8 7 4 d e l os cál c ul os bilia res , el C ole ster ol ha eje rc id o u na fa s ci na ci ón hi pn óti ca s ob re lo s cie nt í fi co s de la s más di ver sas áreas de la c ie nc ia y de la m edi c ina . El C ole ster ol e s un a m olé c ula c o n e l ros tr o de Ja n o. La a uté nt ica pr opi eda d q u e lo ha ce ú til en las membr ana s cel u lare s, a sab er , s u ab so l uta i n so lu bi lid ad e n agua, es la q ue l o ha ce tambi én le tal .

Mi c hael Br ow n y Jo sep h G ol dste i n N obe l Le ct ure s ( 1 9 8 5) T he N ob el F ou n dati o n ® E l c ole st e r ol e s u n e st e r oi d e q ue m od ula la fl u id e z d e la m e m b r a na d e la s cé l u la s e u ca r iot a s . A s im i sm o, e s e l p r e cu r s or d e ot r a s m olé c ula s b i ol óg i ca s im p or t a nt e s , t a le s co m o p r og e st e r o na , t e st ost e r o na , e st r a d i ol y c or t is ol .

Lo s p r i m e r os t r a b a j os p a r a d il u ci d a r la s ín t e sis d e l c ol e st e r ol p r o c e d e n d e lo s e xp e r im e n t o s lle va d o s a ca b o p or Ko n rad Blo c h e n la d é ca d a d e 19 4 0 . E n e st os e x p e r im e nt os s e si nt e t i z ó a c e t a t o d on d e lo s á t om os d e ca r b o n o e r a n C1 4 ( is ót op o r a d i a c t iv o d e l ca r b o n o) E s t e a ce t a t o se a d m i nis t r ó c om o a lim e nt o a r a t a s . E l c ole st e r ol q u e si n t e t i z a r on e st o s a ni m a le s e r a r a d ia ct iv o, e st o e s, c on t e nía lo s isó t o p o s d e l ca r b on o . De he c ho , lo s ve int is iete átom os de car bo n o del co les ter ol pr oc e den del acet il ~C oA.

E l se g u nd o ha lla z g o i m p o r t a nt e e n la s ín t e sis d e l co le st e r ol fu e a p or t a d o p o r e l d e s c ub r im ie nt o d e q ue e l e s c ua le n o , u n hid r o ca r b ur o C 3 0 , e s u n int e r m e d ia r i o e n la sí nt e si s d e l c ole st e r ol . E l e s c ua le n o e s u n p olí m e r o d e l iso p r e n o.

E l p r ob l e m a e r a e nt on ce s sa b e r có m o se fo r m a e l is op r e n o a p a r t i r d e l a ce t a t o .

H

C

C

O

S

CoA

O

La s ol uc ió n a e st e p r ob l e m a s ur g i ó d e e st ud io s s ob r e m ut a n t e s b a ct e r ia n os . Se h a ll ó q ue e l m e va lo na t o p o d ía su st i t u ir a l a ce t a t o e n ce p a s m u t a n t e s q ue r e q ue r ía n a ce t a t o. Na t ur a lm e nt e , e l m e va l ona t o f ue la p ie d r a a n g ula r e n e l d e s ci f r a m i e n t o d e la sí nt e si s co m p l e t a d e l C ole st e r ol e n l os e u ca r iot a s .

La sí nt e si s d e l C ole st e r ol a p a r t ir d e l a ce t a t o p ue d e e s q ue m a t iz a r se ( e nt r e p a r é nt e si s se in d i ca e l n úm e r o d e á t om os d e ca r b on o d e ca d a m ol é c ula :

1. A ce t il ~ C o A ( C 2 ) _→ M e va l o na t o ( C 6 ) ( ~ q uie r e si g ni fi ca r e nla ce d e a lta e ne r g ía )

2. M e va l on a t o ( C 6) _→ I s op e nt ilp ir o fo s fa t o ( C 5)

3. I s op e nt ilp ir o fo sf a t o ( C 5) _→ E s c ua le n o ( ( C 3 0)

4. E sc ua le no ( C 3 0) _→ C ol e st e r ol ( C 2 7)

1. - A c e t i l ~C oA _→ M e v a lo na t o :

CIT OS

OL

MA TR

IZ

MIT OC

ON DR

IAL

C H

H

OH C

H H

C

OH CH3

C

H H

C

H H

C O

O

La r e d u c ci ón d e l 3 -h id r o xi -3 -m e t il g l ut a r il ~ C o A h a sta m e va lo na t o e s la e t a p a lim i t a nt e e n la sí nt e s is d e C o le s t e r ol . La e n z i m a re d uc t a sa d e l h i d r o xi - 3-m e t il g l ut a r il ~ C o A , a b r e vi a d a 3-m e n t e HM G -C oA -r e d u ct a sa , e s u na i3-m p or t a n t e d ia na fa r m a co ló g i ca p a r a u n t r a s ce nd e nt a l g r u p o d e m e d i ca m e nt os

hi p o c ole st e r ol e m ia nt e s .

R e s um ie n d o :

3- h id r o xi -3 -m e t il g l ut a r il ~C oA + 2 NA DP H + 2 H+

→ m e va l ona t o + 2 N A DP+ ₊ C oA

La e n z im a H M G -C o A - r e d u ct a sa e s u na p r ot e ín a i nt e g r a l d e l r e t í c ul o e nd op la s m á t i c o.

2. - M e va l o na t o _→ I s op e nt ilp ir o fo s fa t o :

M e va l on a t o se co n vie r t e e n 3 -i so p e nt il p i r o f o sfa t o e n t r e s r e a c ci o n e s

co n se c ut i va s q ue p r e c i sa n e ne r g ía m e t a b ó li c a , p r o ve n ie nt e d e la hi d r ó li si s d e l A T P .

La d e s ca r b ox ila ci ó n co nd u ce a i so p e nt i lp i r o f os fa t o, una un id a d d e iso p r e n o a ct i va d a q u e e s u n p r e c ur s or cla ve e n la s ín t e si s d e m u c ha s m olé c ula s im p or t a nt e s .

COO

CH2OH

CH3

OH

COO

CH2O

CH3 OH P O O O COO

CH2O

CH3 OH P OH O O P O O O COO

CH2O

CH3

OPO32

P OH O O P O O

O CH2O

P OH O O P O O O CH3

H2C

C0

+

P

ATP

ADP

ATP

ADP

ATP

ADP

MEVALONATO 5-FOSFO-MEVALONATO 5-PIROFOSFO-MEVALONATO

3. - I s op e n t il p ir o fo s fa t o _→ E sc ua le no :

H3C OPO2OPO33

CH₃

H₂C OPO₂OPO₃3

CH3

PP

H3C

OPO2OPO33

CH₃

CH3

ISOPENTILPIROFOSFATO

DIMETILALILPIROFOSFATO

GERANILPIROFOSFATO

H2C OPO2OPO33

CH₃

PP

ISOPENTILPIROFOSFATO

H3C

OPO2OPO33

CH₃

H3C

CH3

H

C

OPO

OPO

CH

H

C

CH

FARNESILPIROFOSFATO

Farnesilpirofosfato +NADPH

2

PP

+ NADP

+ H

1

2 3

4 5

6

7 8 9

10 11

12

13

14

15

16

17

18

19 20

21 22 23

24

25 26

27

28 29

30

ESCUALENO

R e s um ie n d o :

1. I s op e nt ilp ir o fo sf a t o ( C 5) _→ d i m e t i la l ilp ir o fo s fa t o ( C 5) ( is om e r i z a c i ón ) 2. Di m e t i la l ilp ir o fo s fa t o ( C 5) + is op e nt ilp ir o fo s f a t o ( C 5) _→

Ge r a n il p ir o fo s fa t o ( C 1 0) ( c o nd e n sa ci ón )

3. Ge r a n il p ir o fo s fa t o ( C 1 0) _→ I ón c a r b o ni o d e l g e r a ni lp i r o f os fa t o ( C 1 0) 4. I ó n ca r b o n io d e l g e r a n ilp ir o f os fa t o ( C 1 0) + i so p e ntil p i r o f os fa t o ( C 5 ) _→

5. 2 ( fa r ne s ilp ir o fo s fa t o ) ( C 1 5 ) _→ e sc ua le no ( C 3 0) ( c o nd e n sa c ió n) E st a úl t im a r e a c ci ó n d e c o nd e n sa ci ón d e d os m o lé cu la s ( co la c on c ola ) d e fa r ne si lp i r o f os fa t o t ie n e l ug a r e n e l r e t í c ul o e nd op la s m á t i c o, c a t a l i z a d a p o r la e nz im a “ e s c ua le n o- si n t e t a sa ” .

La e st e q ui om e t r ía d e l p r o ce so e s, p ue s , la si g u ie nte :

2 ( d i m e t i la l ilp ir o fo s fa t o) + 4 ( i so p e nt i lp ir of o sfa to ) + NA D P H _→

→ 2 ( fa r ne s ilp ir o fo s fa t o) + NA DP H + 2 P P_{i →} e s c ua le n o + N A DP+ _{+ H}+

4. - E s c ua le n o _→ C ol e s t e r o l :

E st a úl t im a y e le g a nt e fa s e d e la ci cla ci ó n d e l e s cua le no p a r a l a b io sí nt e si s d e

C ol e st e r o l c om ie n z a co n la f or m a c ió n d e l e p ó xi d o d e l e sc ua le no ( 2 ,3 - óx id oe s c ua l e n o) , p r o ce so q ue c o ns um e O2 y NA DP H.

A c o nt i n ua ci ó n, e l e p ó xi d o d e e s c ua le n o ( e s c ua le n o a ct i va d o ) s e c i cla , g e n e r á nd os e l a no st e ro l ( r e a c ci ón ca t a liz a d a p o r la ó xi do es c uale n o- c ic l asa) . E s t a e n z im a fi ja a l e p ó xid o d e l e s c ua l e no e n u na co n f or m a c ió n t a l q ue s e l og r a la p r ot o na c ió n d e l o xíg e n o ; y e l ca r b oca t i on s e r e o r g a ni z a ha s t a si nt e t iz a r se la no st e r o l.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 (S) O

H

+ NADPH +

O

NADP

+ H

O

ESCUALENO

( S)

O

HO

H₃C CH₃

H₃C

H

H H

CH₃

CH₃

H

CH₃

H₃C CH3

HO

H₃C CH₃

H₃C

H

CH₃

H

CH₃

H₃C CH3

H

H₃C

H

H

2,3-Epóxido de escualeno

Catión protosterol

Lanosterol

iso m e r iz a ci ó n d e ot r o d ob le e n la ce . A sí , la m olé c ula d e C ole st e r ol t ie n e 2 7 á t om os d e c a r b o no .

HO

H

C

CH

H

C

H

CH

H

CH

H

C

CH

H

H

C

HO

H

C

H

CH

H

C

CH

H

H

C

19 etapas:

Eliminación 3 grupos metilo

Eliminación de un doble enlace

Isomerización de un doble enlace

LAOSTEROL

COLESTEROL

R e g u la ci ón d e la b i o sí nt e si s d e l c ole st e r o l. -

E l o r g a ni sm o d e u n a d ult o sa no co n u na i ng e st a d e cole st e r ol b a ja , si nt e t iz a d ia r ia m e nt e a l r e d e d o r d e 8 00 m g d e c ole st e r o l.

La r e g ula c ió n d e la sí n t e si s d e c ole st e r ol d e p e nd e d e la a ct i vi d a d d e la e n z im a a lo st é r i ca q ue ca t a l iz a la sí nt e si s d e m e v a l o na t o, e s t o e s , la “3- hi d r o xi - 5-m e t il - g l ut a r il -C oA -r e d u ct a sa” ( d e m od o a b r e via d o H M G- C o A - r e d u ct a sa) . ¿C óm o se c on t r ola la a ct i v id a d d e e st a e n z im a ?. Fu n d a m e nt a lm e nt e d e c ua t r o m a ne r a s :

1) R e g u la ci ón d e la t r a n s cr ip ci ón d e l g e n q ue c od i f ica la s ín t e s is d e H M G-C oA -r e d uc t a sa: la i nt e ns id a d d e la t r a n s cr i p c ió n d e l g e n q u e co di fi c a la e nz im a H M G- C o A - r e d u ct a sa , d e p e nd e d e u n fa ct or d e t r a ns cr ip ci ó n d e n om i na d o SR EB P (st ero l re g ulat or y ele me n t bi n di ng pr ote ín a) . La t r a n s cr ip ci ón d e l g e n s e a c t i va c ua nd o SR E B P se u ne a u na c or t a

se cu e n ci a d e A D N d e n om i na d a SER (ste ro l r egu lat or y e lem en t) , s i t ua d o e n e l e xt r e m o 5’ d e l g e n d e la r e d u ct a sa . E n s u e sta d o i na ct i v o, S R EBP se ha l la a n cla d o e n l a m e m b r a na d e l r e t í c ul o e n d o p la sm á t i co o d e l n úc le o. C ua nd o d is m i n u ye la co n ce nt r a c ió n d e c ol e ste r o l, e l d om i n i o a m i no -t e r m i na l d e SR E BP se lib e r a d e s u u ni ón a la m e m b r a na m e d ia nt e d o s e sc is io ne s p r ot e olí t ica s e sp e c í fi ca s . E l fa ct or d e t r a ns cr ip ci ó n m ig r a a l nú c le o , se u ne a SE R (st er ol reg ul ato r y e l eme nt) y , c om o r e s ult a d o , se i n cr e m e nt a la t r a ns cr ip ci ón d e l g e n q ue c od i f ica H M G -C oA - r e d u ct a sa . E n ca m b i o, cua n d o la co n ce nt r a c ió n d e c ole s t e r o l a um e n t a SR EB P no se lib e r a y la t r a ns cr ip ci ó n n o s e a ct iva .

2) R e g u la ci ón d e la t r a d u c ci ón d e l A R NM d e la e nz im a: se in h ib e p or

3) R e g u la ci ón d e la p r ot e oli si s d e l e nz i m a: e l e nz im a HM G -C oA -r e d u c t a sa t ie ne u n d om i ni o d e m e m b r a na q ue d e t e ct a l a s se ña le s q ue a ct i va n s u d e g r a d a ci ón ; y un d o m i nio e n e l ci t o so l q ue lle va a ca b o la ca t á li s is. E n r e sp u e st a a l i n cr e m e n t o d e la co n ce nt r a c ió n d e e st e r ol e s , e l d om i ni o in se r t o e n la m e m b r a n a m o d i fi ca s u c o nf or m a ci ó n, e fe ct o q ue se t r a n sm it e a l d o m i ni o c it o só li co , ha ci é n d o lo m á s s us ce p t i b le a la

p r o t e o li si s. La r e g ula ci ón d e la p r ot e ol is is p u e d e m od i fi ca r la ca nt i d a d d e e nz im a d i sp o nib le ha s t a 2 0 0 ve ce s.

4) R e g u la ci ón d e la a ct i vi d a d d e l e nz i m a m e d i a nt e f o sf or ila ci ó n: HM G C oA -r e d u ct a sa , a l ig ua l q u e o c u-r -r e co n la a c e t il - C oA - ca -r b o xil a sa ( q ue

ca t a liz a la sí nt e s is d e á ci d o s g r a so s) se d e s c on e c t a p or una p r ot e í na -q u ina sa A M P - d e p e n d ie nt e , d e t a l s ue r t e -q ue c ua n d o la c o n ce nt r a ci ón d e A T P e s b a ja , la sí nt e si s d e co le s t e r ol ce sa .

Lo s m e ca n is m o s d e s cr i t os d e r e g u la ci ón d e l a sí nt e si s d e c ole st e r o l se m od ul a n p or i nt e r m e d i a ci ó n d e r e c e p t or e s se ns ib l e s a l a p r e s e n c ia d e co le s t e r ol e n sa n g r e .

Zara go za, 13 de feb re ro de 2 0 1 2 Dr . J os é M a n ue l Ló p e z T r i ca s