CRITERIA FOR CLINICAL DIAGNOSIS OF THE METABOLIC SYNDROME

SINDROME METABOLICO

CRITERIA FOR CLINICAL DIAGNOSIS OF THE METABOLIC SYNDROME Measure Categorical Cut Points

Elevated waist circumference Population- and country-specific definitions

Elevated triglycerides (drug treatment ≥ 150 mg/dL for elevated triglycerides is an

alternate indicator)

Reduced HDL-C (drug treatment for <40 mg/dL in males; <50 mg/dL in females reduced HDL-C is an alternate

indicator)

Elevated blood pressure Systolic≥ 130 and/or diastolic ≥ 85 mm Hg (antihypertensive drug treatment in a

patient with a history of hypertension is an alternate indicator)

Elevated fasting glucose (drug ≥ 100 mg/dL treatment of elevated glucose is an

alternate indicator)

Harmonizing the Metabolic Syndrome

Circulation. 2009;120:1640-1645

COMPONENTES DEL SINDROME METABOLICO

Susceptibilidad Genética _Estado

Proinflamatorio

Estado Protrombótico Insulino-resistencia

Hipertension Dislipidemia

Aterogénica

Obesidad

Distribución del Tejido Adiposo

Desbalance nutricional

Inactividad Fisica

COMPONENTES DEL SINDROME METABOLICO

Susceptibilidad Genética _Estado

Proinflamatorio

Estado Protrombótico Insulino-resistencia

Hipertension Dislipidemia

Aterogénica

Obesidad

Distribución del Tejido Adiposo

Desbalance nutricional

Inactividad Fisica

Dislipemia del

Síndrome Metabólico HDL

Remanentes postprandiales

LDL

pequeña y

densa

TG

Síndrome Metabólico-Perfil lipídico-lipoproteico

• TG aumentados: Frecuente pero no siempre

• HDL disminuida : Frecuente pero no siempre

• LDL nivel normal

• FFA aumentados, basales y postprandial

• Predominio de subclase LDL pequeña y densa

• TG postprandiales elevados (más de 8 hs)

• VLDL atípicas

FACTORES DE RIESGO ATEROGENICO Y SINDROME METABOLICO EN EMPLEADOS PUBLICOS HOSPITALARIOS

FRECUENCIA DE SINDROME METABOLICO (N: 448)

Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana,2005, 39(4):445-452

FACTORES DE RIESGO ATEROGENICO Y SINDROME

METABOLICO EN EMPLEADOS PUBLICOS HOSPITALARIOS FRECUENCIA DE SINDROME METABOLICO (N: 448)

Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana,2005, 39(4):445-452

38 32

N =

Sídrome Metabólico

síndrome metabólico control normal

insulinemia

70 60 50 40 30 20 10 0

33 42 69 38

35 25

N =

Síndrome Metabólico

síndrome metabólico control normal

Fibinogeno

500

400

300

200

100

40

Insulinemia, fibrinógeno, apolipoproteína B y colesterol no-HDL en el síndrome metabólico

REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA,VOL 71, Nº 1, 2007

38 32

N =

Síndrome Metabólico

síndrome metabólico control normal

colesterol no HDL

300

200

100

0

36 29

N =

Síndrome Metabólico

sí ndrome met abólico control normal

Apolipoproteina B

160 140 120 100 80 60 40 20

26 18

Insulinemia, fibrinógeno, apolipoproteína B y colesterol no-HDL en el síndrome metabólico

REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA,VOL 71, Nº 1, 2007

Síndrome metabólico y factores de riesgo asociados con el estilo de vida de adolescentes

de una ciudad de Argentina, 2005

Peso normal 452 0,7 0,0–1,4

Sobrepeso 62 21,0 17,5–24,5 39,71 10,93–144 < 0,001 Obeso 18 44,4 40,2–48,6 119,73 27,6–519 < 0,001 Categoría N SM (%) IC 95% OR IC95% p

Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 24(3), 2008

La prevalencia de SM fue de 4,5%;

significativamente mayor en varones que en mujeres (7,5% frente a 2,5%; P = 0,006) y en el grupo de 15 a 20 años que en el de 11 a 14 años (6,3% frente a 2,5%; P = 0,037).

DIABETES

Diabetes tipo 1

FFA Cuerpos cetónicos

LHS

DIABETES tipo 1

INSULINA AUSENTE o

DISMINUIDA

ACTIVIDAD DE

LPL y LH DISMINUIDA

CATABOLISMO DE

QUILOMICRONES, VLDL e IDL

Q + Q rem Q + VLDL IDL

HDL N o

Modificaciones lipoproteicas en la Diabetes tipo 1

Quilomicrones + Remanentes de Qm + VLDL

Mecanismo: Falla en el catabolismo de Lipoproteínas ricas en TG

Metabolismo de VLDL en Diabetes tipo 1

Fenotipos de hiperlipemia mas frecuentes en

Diabetes tipo 1

TG-VLDL

DIABETES Tipo 2

INSULINA

LPL

LHS

Tej adiposo

FFA

VLDL

LDL IDL

Lipasa hepática

VLDL

VLDL + LDL IDL

Q rem HDL N o

visceral

Metabolismo de VLDL en Diabetes tipo 2

Los remanentes de TG producen vasodilatación desmejorada, citoquinas pro inflamatorias, activación de monocitos, promueven la generación de trombina. La concentración elevada de TG se relaciona con

niveles aumentados de fibrinógeno, factores VII y XII y fibrinólisis desmejorada ligada a la expresión génica y concentración del PAI1.

Assembly and secretion of apoB100- containing lipoproteins. ApoB is synthesized and translocated into the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) (1). The growing apoB molecule is cotranslationally lipidated by MTP to form the primordial VLDL particle (pre-VLDL) (2).

Alternatively, apoB fails to be lipidated and is incorrectly folded (3) and sorted to proteasomal degradation (4). Late in the ER compartment, the pre-VLDL particle is converted to a triglyceride-poor VLDL particle (5). Triglyceride-poor VLDL exits the ER by Sar1/CopII vesicles that bud off (6) from specific sites on the ER membrane.16 The vesicles fuse to form the ER Golgi intermediate compartment (ERGIC) (7), which then fuses with the cis-Golgi (8). The triglyceridepoor particles are either transported through the secretory pathway and then secreted (9), or further lipidated (10) to form triglyceride-rich VLDL (VLDL1) particles, which are then secreted (11). The formation of triglyceride-rich VLDL is highly dependent on the accumulation of triglycerides in cytosolic lipid droplets. These lipid droplets are formed as small primordial droplets from microsomal membranes (12) and increase in size by fusion (13). The triglycerides within the droplets undergo lipolysis and are re-esterified (14) before they lipidate the triglyceride-poor VLDL to form triglyceride

Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2008

Figure 4. Sources of fatty acids for liver and VLDL-triglycerides

Overproduction of Very Low–Density Lipoproteins Is the Hallmark of the Dyslipidemia in the Metabolic Syndrome. Martin Adiels, Sven-Olof Olofsson, Marja-Riitta Taskinen, Jan Bore´nArterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:1225-1236

TRL remnants can contribute either directly to plaque formation following penetration of the arterial wall at sites of enhanced endothelial permeability, or potentially indirectly following liberation of lipolytic products (such as FFA and lysolecithin) which may activate pro-inflammatory signalling pathways in endothelial cells.

Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of

cardiovascular disease: evidence and guidance for management European Heart Journal Advance Access published April 29, 2011

Efecto del Colesterol no HDL sobre la enfermedad

cardiovascular y la enfermedad isquémica cardiaca

• Col no HDL= Col Total – Col HDL

• Ventajas:

• 1-Incluye todas la lipoproteínas que contienen Apo B : VLDL, IDL, LDL, remanentes de LP-Tg y Lp(a)

• 2-Capacidad de ser usado cuando los Triglicéridos son > a 400 mg / dl.

• ATP III recomienda utilizar Col no HDL para evaluar riesgo CV en Diabéticos, siendo el goal terapéutico 30 mg más que el Col LDL

COLESTEROL no HDL

CNHDL

Lp (a)

colestrol no HDL

300 200

100 0

Apolipoproteina B

160

140

120

100

80

60

40

20 R ² = 0.7772

Revista Bioquímica y Patología Clínica, 71, Nº 1, 2007 : 15-22(GEIFRAM)

CNHDL como equivalente de la Apo B

Revista Bioquímica y Patología Clínica, 71, Nº 1, 2007 : 15-22(GEIFRAM)

Colesterol total Control 57 205 34 0,488 Diabético 70 214 49

Triglicéridos Control 57 128 65 < 0,001 Diabético 70 194 119

Colesterol – HDL Control 57 50 13 0,001 Diabético 70 43 11

Colesterol - LDL Control 57 132 32 0,934 Diabético 69 135 43

Colesterol – IDL Control 57 7,2 3,5 < 0,001 Diabético 70 13,8 8,7

CT / CHDL Control 57 4,40 1,33 0,001 Diabético 70 5,26 1,54

TG / CHDL Control 57 2,97 2,24 < 0,001 Diabético 70 5,01 3,95

Colesterol no-HDL Control 57 155 35 0,07 Diabético 70 172 48

Caso y control n Media DS p

Bonneau G. A. (1-3); Castillo Rascón M. S. (1-3 ); Sánchez R. A. (2-3); Pedrozo W. R. (1-3) y Castro Olivera C. (1)

Colesterol IDL y parámetros lipidicos en Diabeticos tipo 2. Rev Argent Endocrinol Metab 44:215-222, 2007

Figura 1. Comparación de valores de colesterol IDL entre individuos diabéticos tipo 2 y grupo control.

Bonneau G. A. (1-3); Castillo Rascón M. S. (1-3 ); Sánchez R. A. (2-3); Pedrozo W. R. (1-3) y Castro Olivera C. (1). Colesterol IDL y parámetros lipidicos en Diabeticos tipo 2. Rev Argent Endocrinol Metab 44:215-222, 2007

Bonneau G. A. (1-3); Castillo Rascón M. S. (1-3 ); Sánchez R. A. (2-3); Pedrozo W. R. (1-3) y Castro Olivera C. (1). Colesterol IDL y parámetros lipidicos en Diabeticos tipo 2. Rev Argent Endocrinol Metab 44:215-222, 2007

Figura 2. Comparación de valores de colesterol IDL entre diabéticos tipo 2 y grupo control, normolipémicos y según fenotipo de hiperlipemia

Fig 1: Hypothetical scheme for the relation of altered metabolism of triglyceride-rich lipoproteins to the development of an atherogenic lipoprotein phenotype. CETP, cholesterol ester transfer protein; Chol, cholesterol; HL, hepatic lipase; LDLR, LDL receptor; LPL, lipoprotein lipase; TG, triglyceride.

KRAUSS RONALD M., Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2 Diabetes Diabetes Care 27:1496–1504, 2004

riñon

LDL

1 1.019–1.023 272–285 Reduced 2a 1.023–1.028 265–272 Reduced 2b 1.028–1.034 256–265 Reduced 3a 1.034–1.041 247–256 Increased 3b 1.041–1.044 242–247 Increased 4a 1.044–1.051 233–242 Variable 4b 1.051–1.063 220–233 Variable HDL

2b 1.063–1.100 98–129 Reduced 2a 1.100–1.125 88–98 Variable 3a 1.125–1.147 82–88 Variable 3b 1.147–1.167 77–82 Increased 3c 1.167–1.200 72–77 Increased

Table 1—Principal LDL and HDL subclasses as distinguished by density and particle diameter

KRAUSS RONALD M., Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2 Diabetes Diabetes Care 27:1496–1504, 2004

MODIFICACIONES DE LDL EN LA DIABETES tipo 2

LDL PEQUEÑA Y DENSA

LDL RICA EN TRIGLICERIDOS

LDL GLICADA

LDL OXIDADA

0 2 4 6 8 10 12

TBARS -LDL 0 4 8 12 16 20

Fructosamina (nmol/mg Prot)

LDL glicada

0 10 20 30 40

% LDL pyd

LDL pequeña y densa

Diabeticos tipo 2 Controles

LDLox

Metabolismo de LDL glicosilada

Insulino resistencia y perfil de subclases de LDL por RMN

Diabetes Care 23 : 1679-1685 , 2000

Distribución de Tg/HDL colesterol

Medición del eflujo de Colesterol en células de hepatoma de rata en cultivo en diabetes tipo 2

• Las HDL promueven el eflujo de colesterol celular, a nivel endotelial inhiben la apoptosis, inhiben la activación de monocitos y reducen la expresión de moléculas de adhesión y citoquinas.

También aumentan la actividad de la proteína S, mejoran la función de la proteína C e inhiben el enlace inducido por trombina del fibrinógeno a las plaquetas.

0 5 10 15 20 25 30

Ayuno Postprandial

Eflujo de Colesterol (%)

Controles Diabeticos HDL Disminuida o Normal

Se relaciona con hipertrigliceridemia asociada a catabolismo incrementado

Insulino resistencia y perfil de subclases de lipoproteínas por RMN

Correlación entre IMT y distintas variables en pacientes DBT 2

Después de ajustar por edad y sexo, solo apoB/apoA permaneció significativamente asociada al IMT (OR 4.3, IC 1.7-10.8, p<0.002)

Dahlén E, Diab Med 2009,26

Habilidad de distintos indicadores lipídicos en predecir RCV en pacientes DBT2

En el estudio FIELD, los indicadores lipídicos tradicionales fueron tan

eficientes como el índice apoB/apoA en predecir el riesgo CV.

Taskinen MR, Diabetología 2010,26

Dislipidemia/ manejo del perfil lipídico

ADA Standards of Care; Diabetes Care, January 2011

Pacientes tratados con estatinas con objetivo de

•Col-LDL< 70 mg/dl (no-HDL <100 mg/dl)



apoB < 80 mg/dl

•Col-LDL < 100 mg/dl (no-HDL <130 mg/dl)



apoB < 90 mg/dl

“Objetivos Alternativos...”

ADA Standards of Care; Diabetes Care, January 2011-2014

Días de ausentismo por enfermedad y valores de Hazard Ratio (HR) según la presencia de factores de riesgo cardiovascular en un grupo

de empleados públicos hospitalarios

Factores de Riesgo Cardiovascular

Días de ausentismo/año

Mediana (P25 – P75)

Hazard Ratio (IC 95%)

p- valor

Diabetes Si 14,90 3,4-28,5 3,013

(1,539-5,901) 0,001

No 1,90 0,0-8,25

Hipertensión

Arterial Si 4,60 1,63-13,75 1,876

(1,004-3,504) 0,049

No 1,90 0,0-8,7

Hipercolesterolemia

Si 3,20 0,0-15,8 1,176

(0,616-2,245) 0,623

No 1,90 0,0-9,4

Tabaquismo

Si 3,20 0,0-16,2 1,427

(0,862-2,363) 0,167

No 1,95 0,0-7,6

Obesidad

Si 2,90 0,0-14,68 1,274

(0,727-2,234) 0,398

No 2,00 0,0-8,38

Algo hicimos mal ..

¡Comencemos de nuevo!

Integración

• 1-Cuales son las alteraciones lipídicas características del SM?

• 2-En los pacientes con DM1 cuales son los fenotipos de de DLP más probables?

• 3-En los pacientes con DM 2 cuales son los fenotipos de DLP más probables?

• 4-Los 2 tipos de DM cursan generalmente con HTG, pero los mecanismos son diferentes, cuales son?

• 5-Por que es importante medir el Col-no HDL en DM?

• 6-Cuales son las modificaciones cualitativas que se observan

en las LDL de los pacientes con DM?