Infectio
Asociación
Colombiana
de
Infectología
www.elsevier.es/infectio
REVISIÓN
Manifestaciones
neurológicas
durante
la
infección
por
el
virus
del
dengue
Jaime
Castellanos,
Jorge
Bello
y
Myriam
Velandia-Romero
∗GrupodeVirología,DivisióndeInvestigaciones,UniversidadElBosque,Bogotá,Colombia Recibidoel14dediciembrede2013;aceptadoel13defebrerode2014
DisponibleenInternetel13deabrilde2014
PALABRASCLAVE VirusdelDengue; DengueGrave; Encefalitis; Neuropatogenia; Neuroinfección
Resumen Eldengueeslaenfermedadviraltransmitidapormosquitosmásimportanteenel mundo.Alrededordel10%delospacientescondengue,puedenpresentaralteraciones neu-rológicasduranteodespuésdelainfección,asociadasalareplicaciónviraleneltejido,ala respuestainmunológicalocal,aladisfunciónendotelialyasignoshemorrágicoseneltejido.En muchosdeestoscasossehadetectadovirusoanticuerposeneltejido,sugiriendolainvasión delvirusal encéfalo,sinembargo, nosiempre esposiblehacerestarelación,dandoorigen aunagranpregunta:¿sonlosda˜nosdeltejidonervioso productodeunaencefalopatía aso-ciadaadisfunciónextraneuralosondebidosalainfecciónmismadeltejido?Comosiguesiendo controversial lainterpretacióndelossignosneurológicosduranteeldengue,acontinuación presentamosalgunasgeneralidadesdelvirus,susformaclínicasyalgunasevidenciasclínicasy experimentalesqueintentanexplicaryasociarlaneuroinfecciónylaneuropatogeniaporDENV. ©2013ACIN.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.Todoslosderechosreservados.
KEYWORDS DengueVirus; SevereDengue; Encephalitis; Neuropathogenesis; Neuroinfection
Neurologicalmanifestationsduringdenguevirusinfection
Abstract Dengueisthemostimportantviralinfectiontransmittedbyarthropodsintheworld. Some studiesreportthatabout10%ofdengueorseveredenguepatients present neurologi-calsymptomsandthesesignscouldberelatedwithnervoussystemviralreplication,immune responseandendothelialormetabolicdysfunctioninneuralorextraneuraltissues.These ner-voussystemsignsaremorefrequentinendemiczonesandinsomepatients,virusesorspecific antibodiescanbedetectedinthebrain,suggestingadirectneuralinvasion.However,inother caseswecannotestablishadirectrelationship,beggingthequestion:aretheneurologicalsigns andnervoustissuedamagesecondarytoextraneuralorgandysfunctionorarethesechanges relatedtoviralreplicationinthebrain?Giventhecontroversy,thisreviewisintendedtopresent
∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:[email protected](M.Velandia-Romero).
0123-9392/$–seefrontmatter©2013ACIN.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.Todoslosderechosreservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2014.02.006
somegeneralinformationonthedenguevirus,theclinicalcharacteristicsofthediseaseand currentevidenceontheneurologicalmanifestations.Inaddition,wewillpresentexperimental evidencetoexplainthedenguevirusneuroinfectionandneuropathogenesis.
©2013ACIN.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Allrightsreserved.
Introducción
La palabra espa˜nola ‘‘dengue’’, sinónimo de afección, melindreó remilgo;proviene delvocabloSwahilikadinga pepo, que significa espasmo muscular producido por los malosespíritus1.En1839seacogiólapalabradenguepara referirlaenfermedadquehoyconocemosyen1906se evi-dencióqueéstaeraproducidaporunarbovirus(arthropod
borne virus) y transmitida por la picadura del mosquito
Aedes2,3.
LaOMShaestimadoqueocurrenentre50a100millones decasosdedengueenelmundocadaa˜no,siendola princi-palarbovirosishumanaenlaactualidad.Mundialmente,las zonasmásafectadasporelvirusdedengue(DENV,acrónimo oficial)sonelsurorienteasiático,eloccidentedelPacífico ylas Américas,por lo cual másde 3000 millones de per-sonasenelmundoseencuentranenriesgodecontraerla infección4.
Colombia,esunodelospaísesdeLatinoaméricaconmás altastasas anuales dedengue,debido a que enla mayor partedelterritorionacional circulantanto elvectorcomo loscuatroserotiposdelvirus(DENV1al4),siendolosmás frecuenteselDENV1y2.Elcambioclimático,elaumento enlaresistenciaalosinsecticidasolarvicidasdemayoruso (Temefos)5ylafaltadeacueductoyalcantarilladoenvarias delaspoblacionesendémicas,hafavorecidoelaumentode casospordengueenelpaís,haciendodeestaenfermedad unserio problemade salud pública.Encifras, enel 2005 se notificaron 43.257 casos y 48 defunciones en el país6, mientrasque en el 2010 se reportaron 157.202 casos,de loscuales9.776fuerondedenguegravecon217fallecidos, loquemuestraelalarmanteincrementodelaenfermedad ensolo 5 a˜nos7. Para julio de 2013, se habían notificado 47.866casosdedengue,deloscuales1.127correspondieron adenguegraveconun5,8%deletalidad,siendolapoblación másvulnerablelosreciénnacidosylosmenoresde15a˜nos, esto demuestra la críticasituación de endemicidad en el país8.
Seestimaquealrededordel10%delospacientescon den-gue,puedenpresentaralteracionesneurológicasduranteo despuésdelainfección,loquesugiere queelviruspuede inducirdisfunciónneurológica,yaseadirectamenteal inva-direinfectareltejidonerviosooindirectamentealafectar otrosórganos querepercutenenla funciónnerviosa.Esto ultimoreafirmalanecesidaddeincluiralas manifestacio-nesneurológicas,comouncriteriodeseveridadasociadoa la infección, tal como lo sugiere la WHO desde el 20094. Porlotanto,acontinuaciónsepresentaenestarevisiónde tema,lasgeneralidadesdelainfecciónporDENV,lasformas clínicasylasalteracionesneurológicas reportadasen dife-rentespartesdelmundo,ademássepresentanalgunosdelos
modelosexperimentalesqueintentanexplicarla neuropa-togeniaasociadaalainfección.
Generalidades
El DENV, hace parte del genero Flavivirus, al cual perte-necen el virus del Nilo Occidental (WNV), el virus de la Fiebre Amarilla (YFV), el virus de la Encefalitis Japonesa (JEV),elvirusdelaEncefalitisdeMurrayValley(MVEV),el virus de la Encefalitis transmitida por garrapatas(TBEV), el Virus de la Encefalitis rusa de primavera y verano, el VirusdePoswassanyel virusde laEncefalitisdeSanLuis (SLEV), todos ellos implicados eninfecciones y alteracio-nesneurológicas9.ElDENV,esunvirusicosaédricode50nm de diámetro,con envoltura lipídica yuna única hebra de RNAgenómicodecadenasencillaysentidopositivode apro-ximadamente 11.000 basescon unextremo 5 tipo I yun extremo3 carentedepoli-adeninas10.Lareplicaciónviral escitoplasmática,aunquealgunoseventos(poco esclareci-dos)sucedenenelnúcleo11.Porsuparte,latraduccióndel RNAviralsucedeenelretículoendoplásmicorugosoy pro-duceunapoliproteína que,porclivajeco-traduccional,da origena3proteínasestructurales,cápside(core,C),la pro-teínaprecursoraasociadaalamembrana(prM)ylaproteína delaenvoltura(E)ya7proteínasnoestructurales(NS,non structural)denominadasNS1,NS2A,NS2B,NS3,NS4A,NS4B yNS512.
Lapropagacióndelvirus,esposiblegraciasaunciclode transmisión humano-mosquito-humano.El principalvector delviruseslahembradelgeneroAedesaegyptiqueluegode consumirsangreinfectada,permitelareplicacióndelvirus ensuintestinoyglándulassalivarespor8-12días,para trans-mitirlodenuevoalalimentarse.Luegodelainoculaciónen unnuevohospedero,sepresentaunperiododeincubación quevade2a7díasantesdeliniciodelossíntomas12.
Formas
clínicas
LainfecciónporcualquierserotipoDENV,induceunamplio espectrodemanifestacionesquevandesdelaausenciade síntomashastalamuerte.Aunqueungranporcentajedelos casossonasintomáticos,enloscasossintomáticos,la seve-ridaddelcuadroclínicopodríadependerdefactorescomo elserotipoviral,lavirulenciadelacepa,delestado nutri-cional,losfactoresgenéticosdelhospederoylahistoriade infecciones previas con otros serotipos de DENV. Después de la picadura del mosquito en un individuo susceptible, transcurreunperiododeincubaciónde2a7díasdurante el cual el virus se localiza y se replica en los ganglios linfáticos,el bazoyel hígado,luegopasa hastala sangre
(fase de viremia) para infectar leucocitos y otros tejidos linfáticos.Enestemomentoaparecenlossignosysíntomas característicos, que pueden identificarse clínicamente como:Fasefebril,FasecríticayFasederecuperación13. - Fasefebril:Despuésdelperiododeincubaciónque
coin-cideconelperiododeviremia,eldenguecomienzacon fiebre alta de inicio súbito, escalofrío, cefalea y dolor retro-ocular.Las mialgias, artralgias ydolor lumbar son característicos de esta etapa temprana de la enferme-dad.Puedehaberedemapalpebral,enrojecimientofacial ycongestión conjuntival,anorexia y astenia, exantema macular omorbiliformeymanifestaciones hemorrágicas espontáneas menores como sangrado nasal, gingival y petequias14. Engeneral,estossignos soninespecíficos y hacedifícileldiagnósticopreciso,sinosehacela inves-tigacióndelcasoenellaboratorio.
- Fase Crítica: Hacia el día 4 o 5 de enfermedad, la fiebredisminuye(defervescencia)yseinicialafasecritica quepuededurarhasta3días.Enestemomento,elsigno clavepara identificar el riesgo de complicaciones es la fugaplasmática.Unaproporciónaltadepacientes presen-tancambiosenlapermeabilidadcapilarconsignosclínicos ydelaboratoriocomoelaumentodelhematocrito,edema ylinfopenia. Estosúltimos hacenposible identificar los ‘‘signos dealarma’’, que pueden predecirel inicio de uncuadrodedenguegrave,acompa˜nadodesignoscomo dolorabdominalintensoypersistente,másdetres episo-diosde vomito diarios, hipotermiasúbita, decaimiento, irritabilidad, somnolencia y plaquetopenia. Además del sangradoen mucosas (gingivorragia, epistaxis, sangrado gástrico), es frecuente la metrorragia que se confunde consangradomenstrual. Enel examenclínicose puede sospecharlaexistenciadederramepleuraloascitis,pero debenserevaluadosconimágenesdiagnósticas15.
Muchospacientescondenguegravenopresentansignos dealarma,peropuedenpresentaralteracionesfuncionales enalgúnórganovital.Porotraparte,unporcentajebajode pacientescon denguecon osin signosdealarma, pueden evolucionarhacialaformagravedelaenfermedad.Enesta fase crítica,es cuando sepuede hacer el diagnóstico del denguegrave,propuestoenlanuevaclasificacióndelaOMS yque propone lainstauraciónde medidasdecontrol mas acordesconlaevolucióndelpaciente.
A continuación, hacemos una descripción del dengue graveysuscomplicaciones:
- Denguegrave:Sepresentadebidofundamentalmente a laextravasacióndeplasmahaciaelintersticio,ala des-regulaciónenlacoagulaciónyalda˜notisular(puedeser hepático,miocárdicoonervioso).Deacuerdoalosnuevos criteriosparaeldiagnósticodeldengue,seconsideraun pacientecon denguegravecuando,presentaunao más delassiguientescomplicacionesdespuésdelafasefebril (conosinsignosdealarma):
a. Hipotensión o Choque: Que se puede presentar con taquicardiayvasoconstricciónperiférica,retrasoenel llenadocapilaryextremidadesfrías.Ocurreuna dismi-nuciónenladiferenciaentrepresiónarterialsistólica ydiastólica(quepuedesermenora20mmHg).
b. Sangradomayor:Debidoaladisfunciónenelsistema coagulatorio,sepresentansangradosmayores, princi-palmentehematemesis,quepuedeevolucionarhacia unafallaorgánicamúltipleycoagulaciónintravascular diseminada.
c. Lesiones severas de órgano: Las afecciones de otros órganos, se consideraban anteriormente como ‘‘manifestacionesinusuales’’deldengue,quepueden resultardelda˜nodirecto porelvirus o indirectopor larespuestainmunológicaanormal.Laalteración fun-cionaldeunsoloórganoafectado,asínosepresenten otrasmanifestaciones,permiteclasificarelcasocomo ‘‘denguegrave’’ylossignosqueprincipalmente apa-recen,sonhepatopatía,miocardiopatía,encefalopatía o encefalitis,que frecuentemente estánasociados a fatalidad16.
Laintervenciónmédicatempranaasociadaaunproceso derehidrataciónparenteral,reducelastasasdefatalidad, sinembargounodelosinconvenientesmáscríticosenel tratamiento,esladificultaddeidentificarenlasetapas tempranasdelaenfermedadaquelloscasosquese com-plicaránhaciaformasgravesydesarrollaráncondiciones mórbidasmásseveras.Finalmente,lamayorpartedelos casosdedengueodedenguegravepasanalafasellamada derecuperación.
- Fasederecuperación:Despuésquehapasadolafase crí-ticadelaenfermedad(queduramáximo3díasdesdeel iniciodeladefervescencia),elpacientemejorasuestado general ydesaparecen losdoloresy laastenia. Los sín-tomas gastrointestinales desaparecen y se estabiliza la presión arterial.Enalgunos casosaparece unexantema generalizado con manchas blancas, que es caracterís-ticodeestafase.Los valoresdeplaquetas,hematocrito y leucocitos se normalizan y el paciente se recupera completamente17.
Manifestaciones
inusuales
Variosautoreshanreportadoqueaproximadamenteel20% deloscasosdedenguegrave(anteriormentefiebre hemorrá-gicapordengue),sepresentanconalteracionesenórganos vitales18.
Lasdemayorfrecuencia,correspondena manifestacio-neshepáticasseveras19,evidenciadasporunaelevaciónen laconcentración delas enzimashepáticas(ALT/AST>1000 UI/L), acompa˜nada de un aumento en el tiempo de pro-trombina y otros signos como encefalopatía metabólica, ictericiaycolecistitisalitiasica.Lasalteracionescardiacas sepresentanconbradicardiaotaquicardiasupraventricular, inversióndelaondaTydisfunciónventricular(disminución dela fracciónde eyección delventrículo izquierdo)20. En unbajoporcentajede pacientescon denguegrave (apro-ximadamente el 3%), se ha reportado falla renal aguda asociada a altas tasas de mortalidad, principalmente en aquellospacientesenchoquepordengue,que hantenido undiagnóstico previodeinsuficiencia renalohemorragias gastrointestinales21.
Respectoalasmanifestacionesnerviosas,existeunagran controversiaacercadesilossignosneurológicosasociadosa lainfecciónporDENV,sondebidosalainfeccióndirectaen eltejidonervioso,osiestossonelresultadodeladisfunción
nerviosaasociadaada˜nosófallasenórganosextraneurales (p.ej.encefalopatíahepática),óalapresenciaycirculación constantedemediadoresinflamatoriossistémicoso metabo-litosaumentadosporlainfección,quemodulanlafunción neurológica22.Eldiagnósticocorrectodeestas presentacio-nes,requieredeanálisisclínicosyparaclínicoscompletosy delusodeimagenologíacompleja,sinembargoéstoscasi nuncasehacen.
En el curso de las investigaciones sobre la etiopato-genia de las manifestaciones neurológicas del dengue,se pensóinicialmentequelosanticuerposanti-dengue,serían losdirectosresponsablesdelcompromisoneurológicoenlos individuos afectadosy que la encefalopatíaera resultado delafuga plasmáticahacia espaciosserosos, hemorragia, shocky desórdenesmetabólicosenel tejidonervioso23,24. Sinembargo, una vez se constató la presencia de RNA o antígenosviralesenelLCR25,setratódeidentificarel meca-nismomedianteelcual,elvirusalcanzabaeltejidonervioso y generaba encefalitis, lo cual indefectiblemente podría sugerirque algunasveces elDENV tuvierapropiedadesde neurovirulencia.
Lossignosdealteracionesneurológicasquemás frecuen-tementesereportansonletargía,comayconvulsiones,sin embargo,algunospacientesreportanotrotipode complica-cionescomoencefalitis,quesedefinecomolainflamación delparénquimacerebral,asociadaaunainfecciónpor pató-genos neurotrópicos induciendo fiebre, disminución de la conciencia,cefaleas,convulsionesysignosfocales.Mientras quelaencefalopatía,correspondeauncuadroclínicoque induceladisminucióndelaconcienciaasociadaa infeccio-nesoalteracionesextraneurales,adesordenesmetabólicos ointoxicacionesporalcoholomedicamentos26.Lasregiones delsistemanervioso (SN) quepueden verse directamente comprometidasporlainfección condengueson varias.Al respecto Yeo et al., reportaron un caso en un paciente de25 a˜nos deedad con encefalitis hipocampal caracteri-zadaporamnesiaretrógrada,sincompromisodelabarrera hematoencefálica(BHE),segúnlosresultadosderesonancia magnéticanuclear27.Estopermitiópostularquela encefali-tisocurriócomoconsecuenciadeinvasióndirectadelDENV alcerebro,algosimilarsereportóenuncasofatal,donde sedetectóantígenoviralenel núcleoolivarinferiordela médulayenlacapagranulardelcerebelo28.
En la médula espinal, las neuronas del asta anterior parecen ser más susceptibles que las del asta lateral y posterior29.Adicionalmenteen2008sedescribióunprimer casodeneuropatíadelfrénicoasociadaaDENV,con paráli-sisdiafragmática,definidaporladisminuciónenlaamplitud delavelocidaddeneuroconducción30.
Acontinuación, sepresentan algunasdelas evidencias clínicassobrelasmanifestaciones neurológicasdeldengue ysuimpactoeneldiagnósticoypronósticoenlaactualidad.
Presentación
de
casos
con
alteraciones
neurológicas
asociadas
a
la
infeccion
por
dengue
Seestimaquealrededordel10%(cifraquepuedeestar sub-estimada)de los pacientes con dengue pueden presentar manifestacionesneurológicas31.Eneltranscursodela infec-ción,lacefaleayel vómito(ésteúltimoespecialmenteen
ni˜nos)sonlasmanifestacionesneurológicasmásfrecuentes, aúnenausenciadeotras.Lacefalea,depredominio fron-tal,sepresentaenel98%delospacientesyesconsiderada comouncriteriodediagnósticoparadengueysepresenta con mayor intensidad enpacientes con denguecon o sin signos de alarma, que en aquellos con dengue grave o hemorrágico32. Adicionalmente,el SN puedeverse involu-cradodemanerasubclínica(noporellomenosimportante) posterior a la infección. Esto fue reportado por Cabrera etal.,enunestudioenCubadondesedemostróqueel44% delospacientesconfiebrehemorrágicapordengue presen-taronanormalidadeselectroencefalográficasenausenciade manifestacionesneurológicasclínicas33.
Algunos casos de dengue grave presentan alteracio-nes neurológicas como desórdenes del comportamiento (trastornos del ánimo con características maniacas y depresión)34. En otros pacientes, se presentan encefali-tis, encefalopatias35, convulsiones, mielitis transversa36, polineuropatías, parálisis flácida37, síndrome de Guillain-Barré38, pérdida de memoria a corto plazo, herniación de amígdalas cerebelosas, parálisis de pares craneales, meningitis, síndrome de Reyé38, hemorragia subaracnoi-dea,síndromedeMillar-Fisher,leucoencefalitisperivenosa, entre otras39,40. Esto demuestra claramente, que la sin-tomatología y signología de las alteraciones neurológicas sonvariadasyenalgunoscasos,estossignospueden pasar inadvertidos en el diagnóstico yllegar a ser fatales. Adi-cionalmente, la fisiopatología de estas complicaciones, puede ser debidaa fenómenos aisladoso asociados como encefalopatíaportosistémica,anoxiacerebral, hemorragia microcapilar,liberacióndeproductostóxicos28,edema, con-gestiónvasculareinfiltraciónlinfocíticaperivascular25.
Hoyendía sereconocequelas manifestaciones neuro-lógicasdurantelasinfeccionesporDENV,puedenocurriren cualquier caso ycomoresultado dela infeccióncon cual-quier serotipo41. A pesar de que se sabe poco acerca de losmecanismos quefavorecen lainfección delSN central porparte delDENV, seproponeque laedad delos indivi-duos, los antecedentes genéticos, las infecciones previas porserotiposo genotiposdeDENVdiferentes,yel estado inmunológico, podríanexplicar lahabilidad delvirus para invadir el SN42. Adicionalmente, las manifestaciones neu-rológicas causadasporlosflavivirus,pueden dependerdel sitioafectado enelSN: las meninges(causanmeningitis), el parénquima cerebral (encefalitis) o la médula espinal (mielitis)43.
Laasociaciónentreeldiagnostico dealteraciones neu-rológicas(consideradasatípicasanteriormenteporlaOMS) ylainfecciónporDENV,sugiereenprimerainstancia cam-biosenelperfildelaenfermedaddebidosprobablemente a variaciones en el tropismo del virus, que promueven su interacción con diferentes tipos de moléculas y célu-las receptoras. Esto resalta la necesidad de conocer más sobreelvirusylosposiblesmecanismosqueestáutilizando parainfectardiferentestiposcelularesytejidos42---44.Varios reportesentodoelmundo,handocumentadoelaislamiento deDENVapartirdeLCRodetejidonerviosoyladetección deanticuerposanti-dengue,queapoyanlatesis deque el virusescapazdeinvadir,enalgunasocasioneselSN.La fre-cuenciadelainfecciónporDENVasociadaamanifestaciones multisistémicas, entre ellas las neurológicas, aún no está biendefinida45,sinembargovariosequiposdeinvestigación
enelmundosehandedicadoaestudiaryreportar,loshechos relevantesdedichasintomatologíacausadaporDENVenlos paísesendémicos.
Elprimerreporteoficialenelmundosobrefiebre rom-pehuesosconhemorragia, fuepublicadoporRushen1789 ydacuentadelaapariciónenvariosdelospacientes,de depresiónprofundapostinfección46.En1924sereportaron 13casosdeparálisisenunbroteenelPacificoCentralyen Greciaen1928, sediagnosticaronsignosde encefalitisen casosfatalesdedengue.AdicionalmentedurantelaIIGuerra Mundial,sereportaronvarioscasosconparálisis,perdidade sensaciones,delirios,psicosis,depresiónydemencia47.
Por otra parte, Kho et al., confirmaron por técnicas devirologíaclásicala presenciadevirus yreportaronpor primera vezel desarrollode manifestacionesneurológicas (encefalopatía aguda) en 41 casos48. Posteriormente, se reportó en21de 30casosfatales dedengue hemorrágico confirmadosporlaboratorio,alteracionescomo somnolen-cia,encefalitisyconvulsiones49.
Entre 1987 y1998 Pancharoen y Thisyakornestudiaron 1493pacientespediátricosconserologíapositivapara den-gue yreportaronmanifestaciones neurológicas en5.4% de los ni˜nos, demostrando una vez más, que las alteracio-nes del SN se pueden presentar durante la infección por DENV50.En1990,unestudiode5casospostmortemreveló entodos loscerebros estudiados:edema, congestión vas-cular y focos de hemorragia, sin embargo, solo un caso presentóinfiltradolinfocíticoperivascular,compatiblescon unaleucoencefalítisperivenosa.Deacuerdoaesto,los auto-ressugierenquelasmanifestacionesneurológicasasociadas a DENV, pueden ser debidas a la respuesta inmunológica producida por la infección, favoreciendo el depósito de inmunocomplejos en el tejido y la subsecuente inflama-ciónperivascularynoalainvasióndirectadelvirus enel cerebro51.Tiempodespués,enmuestrasobtenidaspost
mor-tem,seidentificóenelparénquimacerebralantígenoviral porinmunohistoquímica52 yNogueiraetal.,lograronaislar virusapartirdecerebro53.
OtroscasosquedemuestranlaneuroinfecciónporDENV, fueron reportados por Lum et al. (1996) en unaserie de 6 casospediátricos que presentaron encefalitisy cambios electroencefalográficosquefueronconfirmadosparaDENV por aislamiento viral, IgM y PCR en suero y LCR54. En otroestudio,Solomonetal.,encontraronenVietnam,que 16pacientes(4,2%)de378queconsultaronporenfermedad neurológica,fueron positivos paradengueporaislamiento viral,PCR, einmunoglobulinasenelsueroyLCRyse con-cluyó que la presencia del virus se debía probablemente a nuevas propiedades neurotrópicas yneurovirulentas del DENV55.Finalmente,enalgunoscasosfatalesseencontraron macrófagos CD68+ infectados alojados en encéfalo, sugi-riendoquelamigracióndemacrófagosinfectadoshaciael tejidonervioso puedeserunadelas víasutilizadasporel virus para alcanzare infectar el SN52. Adicionalmente, la respuestainmunepro-inflamatoriaacompa˜nadade vasculi-tis,puedefacilitarelaccesodelvirusindependientemente decélulastransportadoras,porlosda˜nosqueocurrenenla permeabilidaddelaBHE27,talcomolosugiereChaturvedi etal.,enunmodelodeinfecciónenratones56.
En Colombia, el equipo de Pediatría del Hospital Uni-versitario de Santander en Bucaramanga, después de estudiarretrospectivamentemásde900 ni˜noscondengue
hemorrágicoentrelosa˜nos1992y2004,reportaronque168 delosni˜nospresentaronmanifestacionesatípicasdel den-gue.De estos,el 25%presentaron signos neurológicos(46 pacientes con encefalopatía y 3 con encefalitis) y mayo-restasasdemortalidad41,57.Enesemomento,losresultados permitieronproponerquelapresenciademanifestaciones neurológicas,deberíaserunodeloscriteriosdeseveridad deldengue,talcomoocurrióenlasredefiniciones posterio-res.
EnBrasil,enel2008sereportóunestudioenelqueel 21,4%de101 pacientescon dengueadmitidos para hospi-talizaciónpresentaronprincipalmenteconfusiónmental,en otroscasosdescoordinación,disimetríasyhemiparesias.En esteestudio,loshallazgosneurológicosnofueronatribuidos a anormalidades hematológicas ó hipotensión, disfunción renal o coagulopatías, por lo tanto se sugirió que dichos síntomas podían deberse a la infección per se del tejido nervioso58.
En varios de los reportes revisados, el Síndrome de Guillain-Barré (SGB) aparece frecuentemente como una manifestaciónasociadaalDENV.Porejemplo,Santosetal., presentaronun caso deuna mujeradulta con diagnóstico confirmadodedengue,quesietedíasdespuésdeliniciodela enfermedad,presentósintomatologíasugestivade polineu-ropatíadesmielinizante(tetraparesia,diplejíafacialy arre-flexiageneralizada).Loshallazgos electromiográficos yde neuroconducciónfueronconsistentesconeldiagnósticode SGB38.
EnelestudiodeBrito-Ferreiraetal.,sereportóqueen 41casos confirmadosdedengue, sepresentaron manifes-taciones neurológicas como encefalitis, mielitis, parálisis facial, poliradiculoneuropatias periféricas, eventos cere-brovasculares hemorrágicos y encefalomielitis diseminada yse detectaronanticuerpos yvirus enelLCR,todosellos dentro de dos momentos de la epidemia de dengue del 200523.
En un análisis retrospectivo de 13 pacientes positivos paraIgMdedengueycon signosneurológicos,10deellos presentaronpleocitosis,hiperproteinorraquiayanticuerpos anti-DENV en el LCR58. Posteriormente, en el Estado de Ceará(Brasil),seevaluaronretrospectivamente150 pacien-tes fallecidos y que tuvieron diagnóstico de alteraciones nerviosas,descartandoinfeccionesporbacteriasuhongos. Enestos,sedefiniócomo uncaso positivoparadengue,si lahistoriaclínicadelpacientereportabaalgúnsignoo sín-tomacompatiblesconlaenfermedadyquealgunapruebade laboratorio(aislamientoviralenelsuero,RT-PCRpositiva, deteccióndeIgMespecíficaodeteccióndeantígenoNS1), fuerapositivaparaelvirusensuero,LCRotejidos.Se anali-zaron150muestrasdeLCRy109muestrasdesangre/suero yseevaluólapresenciadeantígenoviralencortes histo-lógicosde 120 bloques detejidos.En el 56%de loscasos (84pacientes)sedemostró lapresenciadeviruspor cual-quieradelastécnicasy41deestos,fuerondiagnosticados comoencefalitisomeningoencefalitisporDENV,yaquese detectóvirus o anticuerpos en el LCR o el cerebro. Este estudio,unodelosmáscompletosparaevaluaralteraciones neurológicaspordengue,advierteconrazón,sobrela neu-rovirulenciaquepodríatenerelDENVyse˜nalanademás,la dificultadclínicadesudiagnóstico, dadoque en19de84 pacientes(12,7%)confirmadosparaelvirus,notenían nin-gúnsignosugestivodedengueantesdesufallecimiento59.
J.
Castellanos
et
al
Tabla1 ReportedecasosconalteracionesneurológicasasociadasaDENV
A˜noyCuidad SignodeAlteraciónneurológica Genero Confirmación/Serotipo Desenlace Ref.
1 1975-1978.Yakarta, Indonesia. Encefalitis;Tetraparesia Coma/Semicoma 18H 12M
HistoriaClínica;ELISAIgM. DENV-1(3);DENV-2(5);DENV-3 (21);DENV-4(1)
Fatales(30) 49
2 1995.Sinaloa,México. Coma;Encefalitis 1H HistoriaClínica;inmunoquímica,
RT-PCR. DENV-4 Fatales 28 3 1995.HoChiMinh, Vietnam. Perdidadeconciencia; Convulsiones;Encefalitis 14H 7M
HistoriaClínica;Aislamientoviral;
RT-PCR;ELISAIgM;ELISAIgG
DENV-1(1);DENV-2(3);DENV-3(6)
Recuperados(20) Recuperaciónlenta/Secuelas(1) 55 4 1987-1998.Bangkok, Tailandia. Encefalitis(42);Convulsiones(35); Misceláneos(3) 42H 38M
HistoriaClínica;ELISAparaIgM;
RT-PCR Recuperados(75);Recuperación lenta(1);Fatales(4) 45 5 2001-2002.Riode Janeiro,Brasil. SíndromedeGuillain-Barré Encefalomielorradiculoneuritis 1H 1M
HistoriaClínica;ELISAparaIgM, Recuperaciónlenta(2) 39
6 2003.Suecia Encefalitis 1H HistoriaClínica;ELISAparaIgM, Recuperado 60
7 1997.Salvador,Brasil SíndromedeGuillain-Barré 1M HistoriaClínica;ELISAIgM Recuperación. 80
8 1997(MarzoaJulio);
2002(FebreroaMayo).
Recife,Brasil
Encefalitis;Alteraciones
medulares;Alteracionesnervios
periféricos
41* HistoriaClínica;Signosclínicos
compatiblesparadengue.Ningún
serotiporeportado.
Noreportado. 23
9 2004.Singapur AlteracionHipocampal 1H HistoriaClínica;RT-PCR;ELISAIgM Recuperación 27
10 2003-2005.India Encefalopatías;Debilidad
muscular;Meningoencefalítis
12H
5M
HistoriaClínica;ELISAparaIgM, Recuperados(11);Recuperación
lenta/Secuelas(3);Fatales(3) 82 11 1992a2004. Bucaramanga,Colombia. Encefalitis;Encefalopatías 23H 26M
HistoriaClínica;ELISAparaIgM;
inhibicióndelahemaglutinación
Recuperados(40);Recuperación
lenta/Secuelas(3);Fatales(6)
57
12 2008.Singapur Neuropatíafrénica;Parálisis
diafragmática
1H HistoriaClínica Recuperado. 30
13 2004---2006.Karachi,
Pakistán.
Encefalitis;Mielitis 1H
5M
HistoriaClínica;ELISAIgM Recuperados(4);Fatales(2) 24
14 2003.PuertoRico Encefalitis;Meningitisaséptica 5H
6M
HistoriaClínica;Aislamientoviral,
ELISAparaIgM.DENV-2(1);
DENV-3(1) Recuperados(7);Recuperación lenta/Secuelas(2),Fatales(2) 84 15 2002enero-abril. 2007-2008.Riode Janeiro,Brasil.
Mielitis(3);Neuromielitisóptica
(1)Encefalitis(1);Síndromede
Guillain-Barré(5)
4H
6M
HistoriaClínica;ELISAIgM;ELISA
IgG. Recuperados(4);Recuperación lenta/Secuelas(4);Desconocido(2) 83 16 2005al2008.Ceará, Brasil Encefalitis(46,8%); Meningoencefalitis(34,1%); Meningitis(19,5%) 17H 24M
Aislamientoviral,RT-PCR,IHQ,
ElisaparaNS1,ELISAparaIgM
DENV-2(3);DENV-3(4)
Fatales 34
17 2013.KualaLumpur,
Malasia.
Parkinsonismo 1H HistoriaClínica;ElisaNS1;ELISA
IgG,ELISAIgM
Recuperaciónlenta/Secuelas 81
Estudiodecasosoretrospectivosreportadosendiferentesa˜nosyciudadesdelmundo. (H)hombres,(M)mujeres,*Noreportado.
Este mismo grupo de autores,en unestudio posterior, reportóque8pacientesde209condiagnósticode meningi-tisomeningoencefalitisfueronpositivosparadengue(3,8%). Aunqueestacifraessimilaralareportadapreviamente,es claroquelainfecciónyeldesarrollodelaenfermedadfueun factorderiesgoparadesarrollarunaencefalitisfatal,pues el14,8%delosfallecidosfuerondenguepositivos,mientras queel2,2%fuerondenguenegativos(OR=6,7)34.Porlotanto losautoressugieren,quemientraslospacientesnomuestren signosdedenguegravequepermitieranpredecirla fatali-dad,esnecesariohacerunavigilanciamásacuciosadelos casosdeencefalitisquesepresentanenregionesendémicas paradengue,incluyendo turistasquehayanvisitadozonas endémicas, como se reportó en un viajero escandinavo60 (Tabla1).
Evidencia
experimental
in
vitro
e
in
vivo
Espocoloqueseconoceacercadelneurotropismoy neu-roinfecciónporDENV,estosedebeenparte,porlaausencia de un modelo animal que reproduzca completamente los signos ysíntomas característicos dela enfermedad yque permitan conocer los posibles mecanismos asociados a la neuropatología61.Los modelosdeinfecciónenratonesson losmás estudiadosypara reproducir algunossignos de la enfermedad,serequieredelamodificacióndefactores vira-les, del hospedero o ambos62. De acuerdo a esto, se ha sugeridoque lasneuronassonelprincipalsitiode replica-ciónviraldentrodelSN63,sinembargo,otros autoreshan reportadolareplicacióndelvirusen‘‘ciertas células glia-les’’de ratones infectados,sinunadistinción clara entre astrocitosymicroglía64.Estos resultados sugieren entre otros aspectos, que el virusposeeunagrancapacidaddeadaptacióneinteractúa condiferentesmoléculasparainfectarlasdiferentes pobla-cionescelularesdeltejidonervioso.Alrespecto,en1997, sesugirióque unaproteínade 65kDapresente encélulas de neuroblastoma humano (SK-N-SH), podría actuarcomo unposiblereceptorviral65.Posteriormente,sereportóque lasproteínasHSP90yHSP70podríanactuarcomoreceptores ocorreceptoresvirales encélulasSH-SY5Y,yaquela incu-baciónpreviaalainfección,conanticuerposcontraambas proteínas,redujoconsiderablementelainfeccióny produc-cióndevirus66.
In vivo, la inoculación intracerebral (i.c) de DENV en ratonesadultoso neonatos,indujo unaumentoenla pro-duccióndeantígenosviralesatravésdeltiempo,sugiriendo la replicación activa del virus en el tejido67. Posterior-mente, Chaturvedi et al., en 1991 demostraron que el DENV traspasa la BHE, lo cual podría favorecer el paso de células infectadas y mediadores inflamatorios aumen-tando la infección56 y por consiguiente los da˜nos en el tejido,especialmenteencortezacerebral,enganglios basa-lesehipocampo68,69.Enel2012,nuestrogrupo,reportóun modelo de neuroinfección y neuropatogenia por DENV en ratonesdediferentesedadespost-natales,inoculadosporla víaintraperitoneal,conunacepadeDENV-4neuroadaptada denominadaD4MB-6.Estevirus,evidencióqueseuníaalos proteoglicanosde lamembranacelular,infectódiferentes poblacionescelularescomoneuronas,microgliay oligoden-drocitos,sereplicóexitosamente enel tejido,eindujo la
alteracióndelaarquitecturacortical,hipocampalydeltallo cerebral70.
Laencefalitis observadaenestos ratones,serelacionó conaltostítulos virales, con cambiosenlapermeabilidad vascular y de la BHE y con la activación de la respuesta inmunelocal,queindujolaactivaciónglial,la infiltración leucocitaria(linfocitosymacrófagos),ladilatacióncapilar y hemorragias parenquimatosas en ratones de 2 y 7 días postnatales(dpn), pero noen ratonesde 14o 21 dpn, lo cualsugierequelainmadurezdeltejidonerviosoaumenta la susceptibilidad a la infección y favorece la alteración neuronaldurantelamisma70.Estoúltimofuereportado pre-viamenteporOgataetal.,quienesdemostraronquelaedad esunfactor determinantedurantelainfecciónconelJEV, sugiriendoquelaneurosusceptibilidadfuemenorenlos aní-malesadultos44.
Enunestudiosimilar,Castorenaetal.,revelaronquelas neuronashumanasdiferenciadassufrenmenosda˜no citopá-ticodurantelainfecciónconelVirusdelaEncefalitisEquina Occidental(WEEV)quelascélulasinmaduras71.Porlotanto, esposiblesuponerqueelgradodemadurezfisiológicay neu-ronal,seaunodelosfactoresqueaumentalasusceptibilidad alaneuroinfecciónporDENVenni˜nosmenoresde15a˜nos.
Mecanismos
asociados
a
la
neuropatogenia
Losaspectosmolecularesinducidosporlainfecciónconel DENVyasociados alosda˜nossobreel tejido nerviososon pococonocidos. An et al., determinaron que la principal respuesta patológica a la infección en SN fue la necro-sisneuronal,evaluadaporloscambiosmorfológicosenlas células29.En1996Desprèsetal.,demostraronquela infec-cióncondoscepasdeDENV-1,indujoapoptosisdecélulasde neuroblastomamurino(Neuro2a)asociadaalaacumulación deproteínasviralesenelRER68.Posteriormente,seconfirmóinvivolafragmentaciónde DNA y la muerte de las neuronas infectadas en ratones albinos inoculadospor vía intracerebral, con el DENV-169, sugiriendoque la muerte celular esel principal da˜nodel tejido asociado a la neuroinfección por DENV-1, la cual podríaserdebidaaalgunasmutacionespuntualesenla pro-teínaEyNS372.PosteriormenteCatteauetal.,demostraron que9aminoácidosdelextremocarboxi-terminaldela pro-teínaM, tiene propiedades pro-apoptóticas enlas células Neuro2a.Este péptido (denominado ApoptoM) fue identi-ficadoen los4 serotiposdelvirus e indujo cambios enel potencialdemembranamitocondrialyactivólacaspasa3, sinlaparticipacióndelacaspasa973,74,sugiriendoel poten-cialapoptogénicodelasproteínasvirales,sinembargohasta elmomentoesteeselúnicoreportequesugiereesteefecto. Adicionalalamuertecelular,larespuestainmunelocal ysistémicapodríainducirladisfunciónneuronaldurantela infección porDENV. La exacerbada respuesta inmune que sepresentadurantelainfecciónporDENVesunsigno clá-sicode la enfermedad,sinembargo losfactores virales y delhospederoquela inducen,nosondel todoconocidos. EnelsuerodepacientesinfectadosconDENV,sehan detec-tadoalgunosmediadoressolublescomoelFactordeNecrosis Tumoralalfa(TNF-alfa)yalgunasinterleucinascomoIL-1, 2,4,6,7, 8,10,13, 18,quimocinas comoMCP-1 e inter-ferones tipo I y II75. Estos mediadores,también han sido
detectadosdurantelaneuroinfecciónporviruscomoDENV, WNV,JEVyTBEV75,76,einducenlaactivacióndelos astroci-tosydelascélulasdelamicroglía,locualseevidenciapor cambiosmorfológicos y por la expresión demoléculas de adhesión,quimiocinasycitocinaspro-yanti-inflamatorias queintentancontrarrestarlainfecciónyrepararlosda˜nos enel tejido77.Estarespuestajunto alarespuestainmune extraneural,favorecenlainfiltracióndelascélulasinmunes al parénquima cerebral, aumentando la inflamación y los da˜noseneltejido78.Esposiblequeestosfenómenostambién seesténpresentandodurantela neuroinfecciónporDENV, puesconcadavezmayorfrecuenciasereportancasoscon uncomponenteysobretodo,seinvestiganaprofundidad79.
Conclusión
La evidencia clínica aquí referenciada, demuestra que durantelainfecciónpordengue,sepuedenpresentar algu-nossignosneurológicosasociadosaesta.Porlafrecuencia eimportanciadeestossignos,laOMSenel2009losincluyó dentro de los criterios de diagnóstico y manejo de la enfermedad, con miras hacer un mejor tratamiento de laenfermedadsevera.Sinembargo,hastaelmomentonose conocencompletamentelosmecanismoscelularesy mole-culares que promueven la aparición de estos signos. En algunos casos, se han detectado anticuerpos específicos contrael virusenel LCR,enotros, seha detectado antí-genooRNAviral,loquesugierelainvasióndirectadelvirus dentrodeltejidonervioso.Estoúltimo,podríafavorecerla disfunciónendotelialylasubsecuenteaparicióndeedema, hemorragiasoanoxia,queenconjuntopermitiríanelingreso devirus,lainfecciónylaaparicióndealgunosdelossignos descritos anteriormente, sin descartar el transporte axo-nalretrogradooelingresodecélulasinmunesinfectadasal tejidonervioso,comootrosposiblesmecanismosdeingreso delvirusaltejido.
Aunquelasmanifestacionesneurológicas,sepueden pre-sentarduranteeldesarrollodeldengueleveograve,enla mayoríadelosreporteseldiagnosticodealteraciones neu-rológicas se relacionan con altas tasas de mortalidady/o secuelasdemayor duración,incluso, enalgunoscasos las manifestacionesneuropatológicas,puedenserelúnicosigno dedenguesevero.Estacomplejidad,sumadaalas dificul-tadesqueexistenenColombiaparaelcorrectodiagnóstico delaenfermedad,hacenecesaria lasensibilizacióndelos profesionalesdelasaludparaqueconozcanelcarácter mul-tifactorialdelaenfermedadeincluyanduranteelexamen médicoenlaszonasendémicas,laevaluacióndelossignosy síntomasquesugieranalteracionesneurológicaspordengue. Estas consideraciones resaltanla necesidadde implemen-taren el algoritmo de diagnóstico la búsqueda activade anticuerpos,antígenooARNviralenelLCR,locualpodría ayudaraorientarel manejo,disminuyendo la cargadela enfermedad y favoreciendo una atención más adecuada, quereduzcalafrecuenciadepacientesconsecuelasenla funciónsensorialomotoraasociadaalainfecciónporDENV.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la División deInvestigaciones de laUniversidad El Bosque,por lafinanciación delproyecto
PCI-2011-219yaCOLCIENCIASporlafinanciación,Programa 5015-537-30843,Contrato360-2011.
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